170 | La Lettre du Neurologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2016
DOSSIER
Tumeurs cérébrales
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ICMJE
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Société éditrice : EDIMARK SAS CPPAP : 0519 T 91341 – ISSN : 2259-6674 Trimestriel Prix du numéro : 48 €
Vol. V - n° 1 Janvier-février-mars 2016
w w w . e d i m a r k . f r Périodique de formation
Tumeurs cérébrales
Coordonnatrice : Pr D. Figarella-Branger (Marseille) DOSSIER Échos des congrès
Des nouvelles de l’EBCC Pr F. Penault-Llorca (Clermont-Ferrand)
Éditorial Nuits blanches à Seattle Pr F. Penault-Llorca (Clermont-Ferrand)
Tumeurs épendymaires
Ependymomas
Audrey Rousseau*, Catherine Godfraind**
* Département de pathologie cellu- laire et tissulaire et UMR U1066- MINT, CHU d'Angers.
** Service d’anatomo-pathologie, CHU Gabriel-Montpied et EA4677 ERTICa, Clermont-Ferrand.
L
es épendymomes se développent à tous les âges de la vie et à tous les niveaux de l’axe cranio- spinal, avec cependant une prédilection intra- crânienne chez les enfants, et médullaire chez les adultes. En dehors du système nerveux, on en décrit dans la région sacrococcygienne, le médiastin et l’ovaire. Si histologiquement ces tumeurs présentent des caractéristiques similaires quelle que soit leur localisation anatomique, (épi)génétiquement elles sont distinctes. Ces tumeurs sont incurables chez 45 % des patients. La chirurgie reste l’arme thérapeutique de choix. La radiothérapie vient en complément.Aujourd’hui, il n’y a pas de thérapie ciblée efficace.
Caractéristiques histologiques
Les tumeurs épendymaires sont dérivées de cellules souches localisées en bordure du système ventri- culaire (1). Ces dernières peuvent se différencier en plusieurs types cellulaires qui constituent le système nerveux, notamment en cellules épen- dymaires. À l’état physiologique, ces cellules pos- sèdent des cils (figures 1A et 1B) dont le témoin est la positivité intracytoplasmique en dot de l’EMA (Epithelial Membrane Antigen) [figure 1C]. Ce mar- quage constitue une des caractéristiques micros- copiques des tumeurs épendymaires. Une autre est la présence de pseudorosettes périvasculaires (figure 1D) qui sont des régions uniquement consti- tuées de prolongements cellulaires disposés de façon radiaire autour des sections vasculaires. Ces zones anucléées alternent de façon caractéristique avec des régions nucléées (figure 1E). Plus rare- ment, les épendymomes présentent d’authentiques rosettes épendymaires (creusées d’une lumière centrale) [figure 1F] et des tubes épendymaires.
Ces critères morphologiques ne sont cependant pas limités aux tumeurs épendymaires. En effet, on observe des pseudorosettes périvasculaires dans les tumeurs papillaires de la région pinéale (TPRP) et les gliomes angiocentriques, et des dots intra- cytoplasmiques d’EMA dans ces dernières ainsi que dans des astrocytomes diffus. L’immunoréactivité
contre la vimentine et la GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein), autre caractéristique des tumeurs épen- dymaires, s’observe aussi dans les astrocytomes et les TPRP. Contrairement aux astrocytomes, les tumeurs épendymaires n’expriment pas, en général, le facteur de transcription Olig2 et, à la différence des TPRP et des tumeurs plexuelles, elles n’expri- ment pas les cytokératines.
Entités tumorales
Subépendymomes
Les subépendymomes sont des tumeurs de grade I selon la classification de l’Organisation mondiale de la santé (OMS) [figure 1G] localisées dans les régions périventriculaires. Peu symptomatiques, ces tumeurs sont en général de découverte fortuite.
Elles sont macro- et microscopiquement lobulées.
Elles sont pauci cellulaires avec des régions nucléées alternant avec de larges zones anucléées fibrillaires, parfois microkystiques. Leurs vaisseaux ont très souvent des parois hyalinisées, sujettes à dissection et, ainsi, à l’origine d'hémorragies et d'ischémies intratumorales.
Épendymomes myxopapillaires
Ces tumeurs, de grade I selon la classification de l’OMS, sont localisées au niveau de la queue de cheval (figure 1H) et encapsulées. Leur exérèse chirurgicale sera donc complète, sauf si la croissance tumorale s’accompagne d’une rupture capsulaire entraînant la perte du caractère indolent de la lésion.
Histologiquement, elles ont un aspect en cocarde ; un vaisseau central est entouré par une couche de matériel mucoïde, elle-même recouverte d’une cou- ronne de cellules gliales généralement effilées. Les parois vasculaires peuvent aussi être hyalinisées et ainsi provoquer d’importantes hémorragies venant même, histologiquement, à dissimuler la tumeur initiale.
© Correspondances en Onco-Théra- nostic 2016;5(1):26-30.
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Notch
Hox A
CIMP ±
B C
D E F
I G
H J K
Figure. Les épendymomes sont des tumeurs dérivées des cellules qui bordent le système ventriculaire (B) et, plus particulièrement, des cellules souches ayant un phénotype de cellules gliales radiaires (J) . Histologiquement, ces tumeurs présentent un aspect lobulé, très marqué dans les subépendymomes (G) . Les pseudo-rosettes périvasculaires (D et E) , les rosettes épendymaires (F) et un marquage cytoplasmique pour l’EMA (C) , subrogé de l’existence de cils (A) , les caractérisent. Leur profil génétique varie en fonction de l’âge du patient et de la localisation tumorale. Les épendymomes supratentoriels sont porteurs de translocation entre C11orf95 et, le plus souvent, RELA entraînant une activation de la voie NF-κB détectable en immunohistochimie (I) . L’amplification de 1q25 est pronostique (K) .
Résumé
Les épendymomes sont des tumeurs dérivées de cellules souches périventriculaires. Bien que histologi- quement semblables, ils constituent des entités (épi)génétiques distinctes selon leur localisation et l’âge du patient. Ainsi, la fusion C11orf95-RELA est retrouvée dans 70 % des épendymomes supratentoriels pédiatriques, et un profil hyperméthylé dans certains épendymomes de la fosse postérieure. Les enfants sont le plus souvent atteints de lésions intracrâniennes aux profils génomiques équilibrés, alors que les adultes sont atteints d’épendymomes médullaires présentant de nombreux déséquilibres chromosomiques.
Le gain du chromosome 1q est le seul facteur pronostique péjoratif reconnu. La qualité de l’exérèse chirur- gicale reste l’élément pronostique décisif. Il n’y a pas actuellement de thérapie ciblée efficace reconnue.
Mots-clés
Épendymome Fusion RELA Gain 1q Déséquilibres génomiques Hyperméthylation
Summary
Ependymomas are rare glial tumors originating from cancer stem cells located in the vicinity of the ependymal lining. While morphologically alike, epen- dymomas demonstrate (epi) genetic anomalies varying according to the patient’s age and the tumor’s location.
Supratentorial ependymomas harbor C11orf95-RELA fusion.
A number of posterior fossa ependymomas display a hyper- methylated phenotype. Most paediatric ependymomas show balanced genomes whereas adult ependymomas exhibit numerous chromosomal imbalances. Gain of 1q is the only recognized poor prog- nostic factor. At the opposite, complete surgical resection is associated with better prog- nosis. Targeted therapies have yet to be developed.
Keywords
Ependymoma RELA fusion 1q gain
Chromosomal imbalances CIMP
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Tumeurs épendymaires
DOSSIER
Tumeurs cérébrales
Épendymomes
Les épendymomes sont de grade II selon la classification de l'OMS. Cliniquement, ils induisent des symptômes d’hypertension intracrânienne. Histologiquement, ils sont caractérisés par des pseudo rosettes périvasculaires.
Leur densité cellulaire est modérée, les mitoses peu nombreuses, les vaisseaux non proliférants et la nécrose absente. Si la classification 2007 de l’OMS reconnaissait 4 variants aux épendymomes, celle de 2016 fait dispa- raître l’épendymome cellulaire. L’OMS a maintenu un variant très rare : l’épendymome papillaire qui pose un problème de diagnostic différentiel avec les tumeurs papillaires que l’on rencontre dans le système nerveux : métastase, tumeur plexuelle, TPRP ou encore tumeur du sac endolymphatique (2). Ces tumeurs sont positives pour diverses cytokératines contrairement aux épendy- momes. Est également resté le variant à cellules claires qui, lui, pose un problème de diagnostic différentiel avec un oligodendrogliome porteur d’une codélétion des bras chromosomiques 1p et 19q, et, éventuellement, avec une métastase de carcinome à cellules claires. Enfin, le dernier variant décrit est l’épendymome tanicytique, très rare, qui doit se distinguer du schwannome.
Épendymomes anaplasiques
Les épendymomes anaplasiques sont de grade III selon la classification de l’OMS. Ils se différencient de ceux de grade II par une densité cellulaire majorée, une activité mitotique importante, la présence d’une prolifération endothéliocapillaire et, enfin, celle de nécrose. Les cri- tères ainsi définis par l’OMS manquent de reproductibi- lité interobservateur et de valeur histopronostique (3).
Cela se comprend du fait de leur manque de précision, mais aussi parce que le grading de l'OMS est fondé sur une logique de croissance tumorale : l’augmen- tation de la cellularité sera suivie par l’apparition de mitoses, puis d’une prolifération endothéliocapillaire, enfin de nécrose. Or, cette évolution n’est pas une règle constante pour les épendymomes (4). Enfin, les épendy momes présentent des anomalies génétiques qui varient en fonction de l’âge du patient et de la localisation tumorale, alors que le grading OMS est identique pour tous les épendymomes.
Épendymome RELA
La classification OMS de 2016 introduit une nouvelle entité, l’épendymome RELA-fusion (figure 1I, p. 171) [5, 6] décrit dans la partie “Génétique” ci-dessous.
Caractéristiques génétiques
Génétique familiale
Les altérations moléculaires qui prédisposent au dévelop pement des tumeurs ont souvent été éclai- rées par la génétique familiale des cancers. Ce n’est pas le cas pour les épendymomes. En effet, il n’a pas été démontré de rôle de NF2, TP53 ou d’APC (Anaphase Promoting Complex) dans les épendy- momes sporadiques, alors que de rares cas familiaux ont été associés à des neurofibromatoses de type 2, des syndromes de Li-Fraumeni ou encore de Turcot.
ADN
Les épendymomes ont des anomalies chromo- somiques qui diffèrent en fonction de leur locali- sation le long du névraxe. Ainsi, la perte du 22q et les mutations de NF2 sont plus fréquentes dans les lésions spinales (7). Les aberrations chromo- somiques sont plus nombreuses au niveau du cône terminal, région quasi synonyme d’épendymome myxo papillaire (8).
L’âge est également important. Seuls 10 % des épendy- momes de l’adulte ont un caryotype équilibré, contre 40 % chez l’enfant. De plus, les caryotypes pédiatriques aneuploïdes sont souvent associés à des gains du chromo some 1q (9).
La première anomalie récurrente identifiée dans les épendymomes est une fusion entre C11orf95 (11q13.1), un gène mal caractérisé, et RELA comme partenaire majoritaire, et YAP1 ou MAML1 comme partenaires minoritaires (5, 6). Ces fusions s’observent uniquement dans les épendymomes supratentoriels de l’enfant.
RELA (11q13.1) est le principal effecteur de la voie de signalisation NF-κB, une voie de l’inflammation. En cas de fusion, cette dernière est activée (figure 1I, p. 171).
Chez des souris allogreffées, la fusion C11orf95-RELA est à l’origine du développement d’épendymomes.
C’est la seconde altération génétique identifiée dans la tumorigenèse des épendymomes. La première était l’amplification du gène EphB2 qui, chez des souris Ink4a/Arf−/−, induit des tumeurs dont le profil d’ex- pression génique correspond chez l’homme à un sous- groupe d’épendymomes supratentoriels (10).
ARN
Les anomalies de l’ARN varient également en fonc- tion de la localisation tumorale. Ainsi, les épendy-
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l’imagerie
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La Lettre du Neurologue • Vol. XX - n° 6 - juin 2016 | 173 momes intra crâniens surexpriment les voies Notch,
BMP et SHH, tandis que les épendymomes spinaux surexpriment des gènes de la famille Hox (1, 11, 12).
Ces voies de signalisation jouent un rôle primordial dans le maintien, la prolifération et la différencia- tion des cellules souches. L’expression différentielle de ces voies a aussi été observée au niveau des cellules gliales radiaires, cellules qui jouent un rôle essentiel dans la formation du cortex et peuvent se différencier en neurones et en cellules gliales (figure 1J, p. 171). Cela conduit à l’hypothèse selon laquelle les épendymomes dériveraient de cellules souches cancéreuses ayant un phénotype de glie radiaire.
Épigénétique
Le peu d’anomalies caryotypiques et l’absence de mutation des gènes situés dans des régions hémidé- létées ont font rechercher des altérations épigéné- tiques dans les épendymomes. Ainsi, des délétions hétérozygotes sont fréquemment observées en 9p21, sans que CDKN2A/p16INK4A, CDKN2A/p14ARF et CDKN2B soient mutés. En revanche, on observe que les régions promotrices de ces mêmes gènes sont hyperméthylées, et ce, une fois de plus en fonc- tion de l’âge du patient et de la localisation de la tumeur (13).
De même, au niveau de la fosse cérébrale posté- rieure, 2 sous-groupes d’épendymomes ont été iden- tifiés en fonction de leur profil de méthylation : un sous-groupe hyperméthylé, appelé A ou CIMP (CpG Island Methylator Phenotype), et un sous-groupe non hyperméthylé, appelé B (14). Dans le sous-groupe A, les îlots CpG hyperméthylés intéressent princi- palement les cibles du complexe PRC2 (Polycomb Repressive Complex 2). Ce complexe inhibe la diffé- renciation des cellules souches et maintient le carac- tère pluripotent des cellules via la triméthylation de l’histone H3 sur la lysine en position 27 (H3K27).
D’un point de vue clinicopathologique, les tumeurs du sous-groupe A affectent des enfants jeunes, ont un caryotype équilibré, une localisation latérale, des signes histologiques d’invasion, et surtout un mauvais pronostic. Le gain du 1q est l’altération moléculaire la plus fréquente de ce groupe (15 % des cas). Par opposition, le sous-groupe B est carac- térisé par une survenue chez des enfants plus âgés et des adultes, un génome instable, une localisation médiane (IVe ventricule), une absence de signes d’in- vasion ainsi qu’un pronostic favorable, rejoignant celui des épendymomes de la moelle.
Biomarqueurs
Cibles thérapeutiques
Aujourd’hui, il n’y a aucune cible thérapeutique reconnue dans les épendymomes. Les données molé- culaires accumulées apportent néanmoins des pistes.
Par exemple, il est histologiquement très rare de voir des figures apoptotiques dans les épendymomes. Or, les voies de l’apoptose sont activées dans les épendy- momes de grade III selon la classification de l’OMS.
Mais la survivine, une protéine antiapoptotique, y est aussi surexprimée (12). Un inhibiteur de cette molé- cule pourrait être envisagé. Parallèlement, des agents déméthylant l’ADN, des inhibiteurs du complexe PRC2 ou de la triméthylation de H3K27 pourraient trouver une place dans le traitement des épendymomes de la fosse postérieure du sous-groupe A (14).
Marqueurs pronostiques
Le seul marqueur pronostique qui a été confirmé par plusieurs équipes indépendantes est l’amplification de la région 1q25 (figure 1K, p. 171) [9, 15]. C’est un marqueur de mauvais pronostic qui est indépendant du degré de résection chirurgicale. Il faut rappeler que, à l’heure actuelle, la qualité de l’exérèse chirurgicale reste le facteur pronostique des épendymomes. Très récemment, la fusion C11orf95-RELA a été associée à un pronostic sombre (6). Il est cependant néces- saire que cette association soit confirmée par d’autres groupes. En définitive, cela illustre le futur de l’épen- dymome : une histologie pour confirmer la nature de la lésion et des critères clinicogénétiques pour en établir le pronostic et le traitement.
Conclusion
Parmi les tumeurs épendymaires, les subépen- dymomes et les épendymomes myxopapillaires constituent des entités aux caractéristiques histo- logiques, cliniques et génétiques bien identifiables.
Les épendy momes, qu’ils soient de grade II ou III, ne se différencient histologiquement que par des critères d’agressivité. Ce grading n’a pas de valeur pronostique.
Les épendymomes présentent un éventail d’anomalies (épi)génétiques dont les caractéristiques dépendent de la localisation tumorale et de l’âge du patient.
Ces aberrations sont aujourd’hui associées à des comportements cliniques et le seront demain à des
traitements personnalisés. ■
Remerciements à Mlle K. Silva et au Dr A. Jouvet pour l’illustration d’un épendymome C11orf95-RELA.
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Les auteurs déclarent ne pas avoir de liens d’intérêts en relation avec cet article.
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Références bibliographiques (suite de la page 173)
