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et dysfonction dans la maladie de Parkinson

Evinaa Sellaiah

To cite this version:

Evinaa Sellaiah. Le noyau subthalamique et le contrôle moteur : fonction et dysfonction dans la maladie de Parkinson. Neurosciences [q-bio.NC]. Université Pierre et Marie Curie - Paris VI, 2017. Français. �NNT : 2017PA066302�. �tel-01722798�

Présentée et soutenue par

Evinaa S

pour obtenir le titre de

DOCTEUR DE L’UNIVERSITE PIERRE ET MARIE CURIE

Spécialité : Neurosciences

Le noyau subthalamique et le contrôle moteur :

Fonction et dysfonction dans la maladie de Parkinson

soutenue le 24 novembre 2017

Jury :

Président : M. Bernard PIDOUX - Université Pierre et Marie Curie, Paris, France Rapporteur : Mme. Patricia LIMOUSIN - University College London, Londres, Royaume-Uni Rapporteur : M. Paul SAULEAU - Institut des Neurosciences Cliniques de Rennes,

France

Examinateur : M. Stéphane DERREY - Département de Neurochirurgie, CHU de Rouen, France

Examinateur : M. Laurent VENANCE - Collège de France, Paris, France Directrice de thèse : Mme Carine KARACHI - Institut du Cerveau et de la Moelle

Remerciements

***

Je ne pourrai commencer cette thèse sans une page dédiée aux remerciements, ce sera certainement la page la plus lue de tout mon manuscrit !

Je remercie tout particulièrement Monsieur Dufloux, de m’avoir permis de réaliser ce travail de recherche.

Merci à Carine Karachi pour m’avoir encadrée, conseillée, soutenue, supportée tout au long de ce travail, et pour tes multiples relectures de ce manuscrit. Merci à Brian Lau pour m’avoir accueillie dans l’équipe, encadrée, et aidée pour les analyses électrophysiologiques et statistiques.

Je remercie chaleureusement les membres du jury pour l’honneur qu’ils me font de consacrer une partie de leur temps pour juger ce travail.

Je remercie Nathalie Georges pour les multiples relectures de ce manuscrit et l’aide ap-portée dans les analyses. Un grand merci à Marie-Laure Welter, qui m’a fait découvrir la recherche clinique et la maladie de Parkinson d’un point de vue clinique. Je remercie éga-lement Sara Fernandez-Vidal, et Eric Bardinet pour les images magnifiques qui ont illustré mon travail ces cinq dernières années. Je remercie Angèle Van Hamme pour son aide sur les analyses du mouvement. Merci au Centre d’investigation clinique, Arlette Welaratne, Virgi-nie Czernecki, le service de neurochirurgie et de neurologie, pour leurs aides dans ce projet.

get, Xavier Drevelle, Adèle Demain, Alister Rogers, Pauline Laviron, Sophien Mehdi ... et bien d’autres encore.

Je tiens à remercier tout particulièrement Anne-Sophie Rolland et Laurent Goetz pour vos relectures de dernières minutes, votre disponibilité pour la préparation de l’oral et vos mul-tiples conseils.

Je tiens à remercier toute ma famille et amis aux quatre coins du monde pour leur sou-tien au cours de ces années. Tout particulièrement, ma maman, mon papa, et Vallan qui ont entendu parler de mon projet de thèse des milliers de fois sans jamais se lasser. Merci à ma maman, qui est devenue au cours de ces années une experte de la maladie de Parkinson, de toujours m’encourager dans mes projets.

Merci à Eric de me soutenir au quotidien (que ce soit dans les moments de doutes : astro-naute ou chercheur ? ou lors de la relecture de mon introduction à 2H du mat’), et pour ton amour inconditionnel.

Enfin, je remercie chaleuresement les patients qui, malgré la maladie, le handicap et la fatigue, ont participé aux études cliniques dans le seul but de faire progresser la recherche.

Abreviations

***

CA Comissure Antérieure CP Commissure postérieure CuN Noyau cunéiforme EEG Electroencéphalographie EMG Electromyographie GB Ganglions de la base GPe Globus pallidus externe GPi Globus pallidus interne ICD Impulse Control Disorder

IRM Imagerie par Résonance Magnétique LFP Local Field Potential

MEG Magnétoencéphalographie MP Maladie de Parkinson NST Noyau subthalamique

OMS Organisation mondiale de la santé PPN Noyau pédonculo-pontin

SCP Stimulation cérébrale profonde SN Substance noire

Table des matières

***

I Introduction

1

1 Introduction générale 3

2 La maladie de Parkinson et les traitements 7

A. Symptômes . . . 7

B. Le traitement dopaminergique et complications . . . 9

C. La stimulation cérébrale profonde . . . 11

a. La sélection des patients parkinsoniens . . . 12

b. Les résultats de la stimulation du noyau subthalamique . . . 12

3 Les ganglions de la base : anatomie, fonctions et dysfonctionnement à l’état Par-kinsonien 15 A. Anatomie et fonctions des ganglions de la base . . . 16

B. Fonctionnement des ganglions de la base lors de la réalisation de mouvements 21 C. Le dysfonctionnement des ganglions de la base dans la maladie de Parkinson 22 4 A la recherche d’un physiomarqueur de la maladie de Parkinson 25 A. Les changements oscillatoires au repos . . . 26

a. Description des activités observées dans le noyau subthalamique . . . 26

b. Corrélations avec les paramètres cliniques de la maladie de Parkinson 29 B. Les changements oscillatoires lors de processus moteurs . . . 37

b. Corrélations avec les paramètres comportementaux, et cinématiques . 42

c. Corrélations avec les paramètres cliniques . . . 43

d. La place du NST dans les ganglions de la base . . . 45

C. Les changements oscillatoires lors de processus exécutifs . . . 46

a. Activités électrophysiologiques pendant l’inhibition motrice . . . 47

b. Activités électrophysiologiques lors des situations de conflits . . . 49

5 La stimulation cérébrale profonde adaptative : une seconde révolution 51 A. La stimulation cérébrale profonde . . . 52

B. Les premiers essais de la stimulation cérébrale adaptative. . . 55

6 Hypothèses et objectifs 59

II Patients et Méthodes

61

B. Caractéristiques des patients ayant participé à l’étude . . . 65

8 Chirurgie d’implantation des électrodes de stimulation cérébrale profonde 67 A. Le ciblage anatomique . . . 68

B. Le ciblage physiologique. . . 70

C. Le ciblage clinique . . . 73

D. Localisation des contacts des électrodes de stimulation cérébrale profonde . 74 9 Méthodologie physiologique 77 A. Techniques d’enregistrements . . . 78

a. Potentiels de champs locaux (PCL ou LFP) . . . 78

b. La cinématique du mouvement . . . 78

10 Analyse des données 85

A. Au repos . . . 86

a. Analyse du contenu spectral des potentiels de champs locaux . . . 86

b. Analyses statistiques . . . 87

B. Paradigme Go/Nogo . . . 88

a. Analyse comportementale et cinématique . . . 88

b. Analyse du contenu spectral des potentiels de champs locaux . . . 90

c. Analyses statistiques . . . 91

III Résultats

95

B. Résultats cliniques post-opératoires . . . 99

12 Résultats anatomiques 103 A. Position des dipôles . . . 104

B. Position des contacts de stimulation . . . 107

13 Résultats électrophysiologique au repos 111 A. Description des activités électrophysiologiques dans le NST . . . 112

B. Analyse statistique des liens entre activités électrophysiologiques normalisées, résultats clinique, et résultats anatomiques. . . 122

C. Synthèse . . . 161

14 Résultats pendant le paradigme Go/Nogo 163 A. Données comportementales. . . 163

a. Temps de réaction et temps de mouvement. . . 163

B. Cinématique du mouvement. . . 166

a. Description des trajectoires du doigt. . . 166

b. Vitesse. . . 167

c. Accélération.. . . 170

a. Essais Go . . . 172

b. Essais Nogo . . . 173

D. Analyse des activités électrophysiologiques en fonction des mesures compor-tementales, cinétiques ; cliniques et de la localisation des dipôles . . . 175

a. Essais go . . . 176

b. Essais go-go versus essais go-nogo . . . 185

c. Essais nogo . . . 185

d. Essais go versus nogo . . . 189

E. Synthèse des résultats . . . 191

IV Discussions

193

B. La dopa-sensibilité.. . . 200

C. Localisation des dipôles d’enregistrement au sein du noyau subthalamique et de sa région . . . 203

D. Localisation de l’activité bêta peropératoire . . . 208

E. Considérations méthodologiques . . . 209

a. Reproduction des corrélations de la littérature. . . 209

b. Sélection des données. . . 220

c. Normalisation et activité moyennée. . . 220

d. Statistiques . . . 222

F. Les oscillations 8-35 Hz, un bon biomarqueur de la maladie de Parkinson ? . . 223

16 Pendant le paradigme Go/Nogo 231 A. L’activité du noyau subthalamique lors de la réalisation du mouvement du membre supérieur. . . 233

B. Corrélations entre l’activité oscillatoire du noyau subthalamique et les para-mètres comportementaux et cinétiques. . . 236

a. Paramètres comportementaux . . . 236

c. Conclusion. . . 239

C. Corrélations entre l’activité oscillatoire du noyau subthalamique et les symp-tômes moteurs parkinsoniens. . . 240

D. Corrélations entre l’activité oscillatoire du noyau subthalamique et les proces-sus exécutifs.. . . 241

E. Localisation des dipôles d’enregistrements et activité du NST pendant le para-digme Go/Nogo. . . 243

F. Conclusion . . . 245

V Limites & Perspectives

249

17 Limites 251

18 Perspectives 253

VI Bibliographie

265

I

1

Introduction générale

***

La recherche neuroscientifique de ces dernières années a permis de mieux comprendre le fonctionnement de certaines structures profondes du cerveau appartenant aux ganglions de la base (GB), en lien avec la compréhension de la physiopathologie de certaines maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson (MP). Ces avancées fondamentales ont permis de proposer de nouveaux traitements y compris neurochirurgicaux qui ont révolutionné la prise en charge des patients.

Touchant 5 millions de personnes dans le monde, la MP est la 2ème maladie neuro-dégénérative la plus fréquente. La prévalence est de 150 pour 100 000 habitants dans la population générale, s’élevant à 1.5% au-delà de 65 ans, chiffre croissant en raison du vieillissement de la population (Source : OMS).

La MP est secondaire à la mort progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire pars compacta (SNc), qui est à l’origine de la voie nigrostriée ; entraî-nant une baisse de concentration de dopamine au sein de l’ensemble du système des GB [Agid et al. 1993]. L’étiologie est inconnue mais plusieurs facteurs génétiques et en-vironnementaux ont été identifiés. Sur le plan histopathologique, la MP est caractérisée par l’accumulation d’inclusion intracytoplasmique dans les neurones dopaminergiques appelés corps de Lewy. Ces agrégats contiennent de l’alpha-synucléine. Ils témoignent de la souffrance neuronale sans en être la cause. Selon l’hypothèse développée par Braak et al., il y aurait une progression des lésions au cours de l’évolution de la MP selon un

gradient ascendant du tronc cérébral vers le cortex, permettant d’identifier plusieurs stades évolutifs [Braak et al. 2004]. Même si la perte dopaminergique suit plutôt un mode linéaire, l’évolution de la maladie est variable selon les patients sans que l’on puisse la prédire pour un patient donné.

La MP débute 5 à 10 ans avant l’apparition des premiers symptômes cliniques. Ceux-ci apparaissent lorsqu’il y a une réduction d’environ de moitié des neurones dopaminer-giques. Le symptôme le plus connu est le tremblement, mais l’akinésie, et la rigidité viennent compléter le tableau clinique. Cette triade symptomatique est responsable d’un handicap important, affectant chaque mouvement des patients atteints.

Le traitement médicamenteux consiste à combler le manque de dopamine via un précurseur de la dopamine, la L-DOPA. Cette molécule est transformée au sein du système nerveux central après passage de la barrière hématoencéphalique, la L-DOPA est très efficace pour corriger les symptômes cardinaux. Après plusieurs années de traitement, deux types d’effets secondaires surviennent : les mouvements involontaires appelés dyskinésies et les fluctuations d’effets. A ce stade de la maladie la stimulation cérébrale profonde (SCP) du noyau subthalamique (NST) a révolutionné la prise en charge des patients parkinso-niens.

La SCP du NST est capable d’améliorer de plus de 50% les signes dopasensibles et de réduire d’autant le traitement dopaminergique. Cependant, cette thérapie ne peut être proposée qu’à certains types de patients [Limousin et al. 1995, Welter et al. 2014]. Dans la majorité des cas, la MP continue d’évoluer avec les années. De nouveaux symptômes apparaissent, témoins de la progression de la maladie vers d’autres systèmes neuronaux, les rendant résistants au traitement médical et chirurgical. A ce stade, les patients présentent des troubles de la marche et de l’équilibre, des chutes, une dysarthrie et un déclin cognitif. Le handicap est alors majeur et aucun traitement efficace n’est actuellement disponible.

Outre son intérêt thérapeutique, la technique de SCP offre l’opportunité d’étudier in vivo l’activité électrophysiologique chez l’homme, de comprendre le fonctionnement du

NST et du circuit des GB auquel il appartient. En effet, il est possible d’enregistrer l’activité sous la forme de potentiel de champs locaux (PCL ou LFP, local field potentials, en anglais) du NST. L’enregistrement des LFP a permis de mettre en évidence une activité importante dans les fréquences bêta (comprise entre 12 et 35 Hz) lorsque les patients sont enregistrés à jeun de traitement dopaminergique et au repos [Brown et al. 2001]. Cette activité bêta est diminuée après la prise du traitement dopaminergique [Cassidy et al. 2002a]. Récemment, il a été montré que cette activité oscillatoire bêta était corrélée positivement à la sévérité des symptômes parkinsoniens (rigidité et bradykinésie) [Kühn et al. 2009, Ray et al. 2008]. Depuis, un rôle pathologique leur a été attribué.

Les effets secondaires de la SCP et la durée de vie limitée de la batterie du stimulateur témoignent de la nécessité d’améliorer la SCP afin de stimuler uniquement lorsque cela est nécessaire. Ainsi, il a été proposé d’utiliser les oscillations bêta comme marqueur afin de déclencher la stimulation [Rosin et al. 2011]. Cette technique s’appelle la stimulation adaptative à boucle fermée, ce système détermine l’activité du NST et active la stimulation uniquement lorsqu’un seuil d’activité bêta est franchi, permettant en théorie d’améliorer les symptômes moteurs et de limiter les effets secondaires de la SCP. Il est donc essentiel de comprendre en détail le dysfonctionnement du NST chez les patients avec MP, non seulement au repos mais aussi lors d’un mouvement volontaire.

Mon travail de thèse vise à comprendre le fonctionnement électrophysiologique du NST dans la maladie de Parkinson à l’aide des LFP. A l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, la majorité des patients atteints de la MP en attente d’être opérés acceptent de participer au protocole de recherche clinique effectué à l’Institut du Cerveau et de la Moelle épinière (ICM). Ces patients Parkinsoniens sont vus à l’ICM, quatre jours après l’implantation des électrodes de SCP et quelques jours avant l’implantation du stimulateur. A ce stade, les électrodes sont externalisées afin de pouvoir enregistrer les LFP au sein du NST.

Le premier objectif de mon travail a été de caractériser le profil oscillatoire du NST chez les patients avec MP au repos. Le deuxième objectif a été de caractériser le profil oscillatoire du NST chez ces mêmes patients lors d’un paradigme Go/Nogo. Ce paradigme a

permis d’analyser les différentes étapes du mouvement, à savoir la préparation, la sélection, l’initiation et l’exécution du mouvement. Le but de ce travail était d’identifier une signature électrophysiologique de la MP, un « physiomarqueur ». Ce physiomarqueur pourrait être utilisé dans la stimulation adaptative par exemple.

Après une revue de la littérature scientifique sur le rôle du NST dans la MP dans une première partie, je présenterai les patients étudiés et les méthodes d’enregistrements et d’analyses utilisées dans une deuxième partie. Ensuite, j’exposerai les résultats des enregistrements du NST au repos et pendant le paradigme Go/Nogo chez des patients parkinsoniens dans une troisième partie. Nous étudierons ainsi les activités électrophysio-logiques en cherchant des corrélations avec les paramètres comportementaux, cinétiques, cliniques et les localisations des électrodes de SCP dans le NST. Enfin, dans une quatrième partie, ces résultats seront discutés et confrontés aux données de la littérature.

2

La maladie de Parkinson et les

traitements

***

Sommaire

A. Symptômes . . . . 7

B. Le traitement dopaminergique et complications . . . . 9

C. La stimulation cérébrale profonde . . . . 11

a. La sélection des patients parkinsoniens . . . 12

b. Les résultats de la stimulation du noyau subthalamique . . . 12

A. Symptômes

Décrite initialement par James Parkinson en 1817, la MP s’exprime classiquement par une triade motrice associant tremblement de repos, akinésie et rigidité [Hughes et al. 1992].

L’akinésie est un symptôme complexe qui se caractérise par une lenteur des mou-vements (bradykinésie), un retard à l’initiation, une diminution de leur amplitude (hy-pokinésie) et une difficulté à réaliser des mouvements alternatifs. Ces deux symptômes principaux s’accompagnent de nombreux symptômes secondaires comme l’hypophonie (perte de tonus de la voix), la micrographie (écriture petite et illisible) et l’inexpressivité du

visage [Bartels & Leenders 2009,Rodriguez-Oroz et al. 2009]. La rigidité est caractérisée par un tonus musculaire anormal et une difficulté à effectuer des mouvements passifs, ainsi qu’une résistance à l’extension [Bartels & Leenders 2009].

Le tremblement de repos est un symptôme moteur observé chez certains patients par-kinsoniens. Il est caractérisé par un tremblement à 4-6 Hz résultant de mouvements oscil-latoires des muscles agonistes et antagonistes. Il s’agit majoritairement d’un tremblement de repos, mais un tremblement d’action est occasionnellement observé. Celui-ci régresse généralement à mesure que la maladie progresse [Rodriguez-Oroz et al. 2009].

Dans cette triade, on identifie des troubles axiaux intégrant les anomalies posturales, les troubles de l’équilibre et de la marche, les troubles de la parole (dysarthrie, hypophonie) et de la déglutition. Il existe également des symptômes non moteurs comme un syndrome dysexecutif ainsi que des troubles psychiatriques, en particulier des dépressions, qui font partie intégrante du spectre de la maladie.

L’instabilité posturale est caractérisée par la perte des réflexes d’équilibre pouvant causer des chutes. Ce type de symptômes est principalement présent dans les phases tardives de la maladie. Une extension de cette instabilité posturale est le « freezing » caractérisé par une immobilisation lors de la marche pouvant là aussi causer une chute [Bartels & Leenders 2009,Rodriguez-Oroz et al. 2009].

Les symptômes moteurs de la MP peuvent être mesurés par la partie III de l’échelle UP-DRS (Unified Parkinson’s disease rating scale) ou la partie III de l’échelle MDS-UPUP-DRS (Mo-vement disorder society - Unified Parkinson’s disease rating scale), et des scores de brady-kinésie, rigidité, abrady-kinésie, tremblements et axiaux peuvent être mesurés [Goetz et al. 2007, Ramaker et al. 2002]. La partie II évalue la qualité de la vie quotidienne. La partie IV de ces échelles évalue les effets secondaires liés au traitement dopaminergique. La partie V déter-mine le score de sévérité de Hoehn & Yahr de la MP. La partie VI est l’échelle de Shwab and England ADL.

B. Le traitement dopaminergique et complications

L’essentiel du traitement médicamenteux, afin de réduire les symptômes moteurs de la MP, vise à compenser le déficit dopaminergique reconnu comme à l’origine de la MP. Il s’agit d’un traitement symptomatique.

Pour compenser le déficit dopaminergique, plusieurs options existent, ne s’excluant pas mutuellement : apporter de la Lévodopa exogène, stimuler directement les récepteurs dopaminergiques (agonistes dopaminergiques) et réduire le catabolisme de la dopamine (inhibiteurs enzymatiques). La dopamine ne passe pas la barrière hémato- encéphalique. Cependant, son précurseur, la Lévodopa, passe cette barrière hémato-encéphalique. Il est reconnue comme le ’gold standard’ des médicaments pour traiter les symptômes à tous les stades de la maladie. [Fahn & Sulzer 2004,Kalinderi et al. 2011].

Après quelques années de traitement, en raison d’une part de l’évolution de la maladie et d’autre part de la pharmacologie des molécules utilisées, apparaissent les complications motrices induites par le traitement antiparkinsonien. Deux phénomènes différents sont ob-servés : les fluctuations motrices correspondant à la réapparition des symptômes moteurs en lien avec les fluctuations d’efficacité du traitement, et les dyskinésies ou mouvements anormaux involontaires qui surviennent après la prise de Lévodopa [LeWitt 2008]. Ces complications motrices touchent 40 à 50% des patients après 4-6 ans de traitement. Les mouvements anormaux sont de plusieurs types et apparaissent avec des délais variables par rapport au moment de la prise du traitement : 1) les dyskinésies dites de « début-fin de dose » ou biphasiques, de nature volontiers dystonique et/ou ballique, prédominant aux membres inférieurs et marquant le début ou la fin de l’effet thérapeutique et 2) les dyskinésies dites de « milieu de dose » survenant à l’acmé de l’effet thérapeutique, de nature choréo-dystonique touchant préférentiellement la partie céphalique du corps et les membres supérieurs.

Les effets secondaires non moteurs les plus fréquents de la levodopa sont après l’ad-ministration du médicament (phase ON-DOPA) : l’agressivité, l’impulsivité, une addiction

à la Lévodopa, une hypomanie ou une addiction au jeu, à la nourriture ou au sexe, ils font partie des troubles du contrôle et de l’impulsion et peuvent être mesurés par l’échelle d’Ardouin [Ardouin C, Chéreau I, Llorca PM, Lhommée E, Durif F, Pollak P 2009]. Ces symp-tômes touchent 3,4 à 4,1% des patients Parkinsoniens [Mestre et al. 2013].

C. La stimulation cérébrale profonde

Mise au point par Alim-Louis Benabid en 1985, la stimulation du NST est une technique largement utilisée pour le traitement des formes sévères de la MP [Limousin-Dowsey et al. 1999,Benabid et al. 2000]. La SCP consiste en l’implantation bila-térale d’électrodes invasives dans le NST de patients parkinsoniens. Ces électrodes sont ensuite reliées à un stimulateur placé en sous-cutané au niveau de la région claviculaire, qui délivre une stimulation en continue à haute fréquence. La stimulation est ajustée pour chaque patient par le neurologue.

FIGURE2.1: Présentation de la stimulation cérébrale profonde du noyau subthalamique. Les électrodes

de stimulation sont reliés au stimulateur placé en sous-cutané. Le stimulateur délivre un courant continu à haute fréquences (130 Hz), Source :St Judes Medical

Le traitement neurochirurgical de la maladie de Parkinson, indépendamment de la tech-nique utilisée, ne s’applique qu’à 15% des patients, principalement ceux présentant une MP invalidante (score de Hoehn & Yahr > 3 et échelle de Schwab & England < 70% en phase OFF-DOPA (à jeun de traitement dopaminergique), et plus de 50% d’amélioration lors du test à la Lévodopa). Ce caractère invalidant peut-être lié soit à la persistance d’un grand tremblement non contrôlé par un traitement médicamenteux bien mené, soit à la présence

de complications motrices de la dopathérapie, fluctuations et dyskinésies, et ce, malgré un traitement optimal. Avec le succès de cette thérapie, les indications se sont progressive-ment élargies au cours des dernières années et concernent les sujets plus jeunes, en acti-vité, dont le handicap moteur est moins sévère. Une intervention précoce permettrait de limiter le risque de retentissement socio-professionnel péjoratif lorsque la maladie évolue [Schüpbach et al. 2007,Moro et al. 2010,Welter et al. 2014].

a. La sélection des patients parkinsoniens

Afin d’obtenir les meilleurs résultats possibles, les patients parkinsoniens en attente d’une intervention de SCP du NST à l’hôpital de la Pitié Salpêtrière doivent répondre à des critères strictes qui sont présentés dans la partieIIPatients & méthode [Welter et al. 2002].

b. Les résultats de la stimulation du noyau subthalamique

La stimulation du NST permet de réduire les scores moteurs obtenus sans traitement de l’échelle UPDRS de l’ordre de 60% [Krack et al. 2003, Limousin et al. 1998]. L’amélioration de l’état moteur permet de réduire les doses moyennes quotidiennes des traitements à visée dopaminergique de l’ordre de 50 à 80%. Cette diminution du traitement médicamenteux contribue à la réduction, au long cours, des dyskinésies liées à la Lévodopa, alors que les dystonies associées à l’état OFF-DOPA sont améliorées, vraisemblablement par l’intermé-diaire d’un effet direct de la stimulation du NST [Krack et al. 1998, Russmann et al. 2004]. Un effet modérément délétère de l’âge sur les résultats a été rapporté, avec une amé-lioration moindre des scores moteurs chez des patients âgés de plus de 60 à 70 ans que chez des sujets plus jeunes et, avec un retentissement sur la qualité de vie et l’hu-meur [Gerdelat-Mas et al. 2007, Russmann et al. 2004]. La stimulation subthalamique n’altère pas les fonctions cognitives si celles-ci n’étaient pas altérées avant l’intervention [Wood et al. 2002] ; on peut cependant observer parfois un discret syndrome dysexécutif. Ces résultats sont maintenus cinq ans après l’implantation pour la majorité des patients [Krack et al. 2003]. L’aggravation de l’akinésie ou l’apparition secondaire de troubles axiaux dopa-résistants, tels l’instabilité posturale, le freezing, peuvent être la conséquence de l’évolution naturelle de la maladie. Ces troubles semblent parfois précipités par la stimula-tion subthalamique, sans qu’il soit possible à l’heure actuelle de prévoir une telle évolustimula-tion.

Les résultats de la SCP du NST sur 309 patients avec MP opérés entre 1996 et 2009 à l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière ont été rapporté [Welter et al. 2014]. La relation entre les scores de l’état moteur, cognitif, et psychiatrique des patients à un an, les scores cliniques préopératoires des patients, l’IRM, la procédure chirurgicale, et la localisation des contacts a été étudiée. Il a été montré qu’en moyenne le score moteur s’améliore de 64%. Le meilleur résultat de la stimulation est obtenu lorsque le contact thérapeutique se trouve dans le NST. 18% des patients présentent un déclin cognitif à un an post-opératoire avec peut être une localisation plus antérieure d’un contact de stimulation. 19% des patients présentent une hypomanie induite par la stimulation quand elle est trop ventrale mais ceci uniquement lorsqu’ils sont jeunes, avec une durée courte de la maladie et une très bonne réponse à la Lévodopa.

3

Les ganglions de la base :

anatomie, fonctions et

dysfonctionnement à l'état

Parkinsonien

***

Sommaire

A. Anatomie et fonctions des ganglions de la base . . . . 16

B. Fonctionnement des ganglions de la base lors de la réalisation de mouvements 21

A. Anatomie et fonctions des ganglions de la base

La SCP permet d’agir directement sur le NST. Ce noyau fait partie des GB, qui est un réseau complexe de noyaux interconnectés entre eux et au cortex cérébral. Ainsi la SCP modifie les activités excitatrices et/ou inhibitrices entre ces différents noyaux. Les noyaux constituant les GB sont : le striatum, composé du noyau caudé et du putamen ; le pallidum, composé du globus pallidus interne (GPi) et externe (GPe) ; le NST et la substance noire compacte (SNc) et réticulée (SNr) (Figure3.1). La quasi-totalité du cortex cérébral projette de façon convergente sur les GB. Ces projections sont ségrégées en trois grandes voies qui définissent trois territoires anatomo-fonctionnels au sein de chaque noyau des GB et ce, tout au long des boucles les reliant entre eux. Ainsi, sur le plan physiopathologique, une lésion d’une de ces trois grandes voies va entrainer des symptômes moteurs s’il s’agit de la voie sensorimotrice, des symptômes cognitifs s’il s’agit de la voie associative, et des symptômes psychiques s’il s’agit de la voie limbique. Cette convergence d’informations corticales ainsi que ces territoires anatomo-fonctionnels distincts font de ces noyaux des cibles préférentielles pour la SCP.

FIGURE3.1: Présentation anatomique générale des ganglions de la base chez l’Homme, en bleu : le

striatum, en rouge : le noyau subthalamique, en violet : le globus pallidum externe, en vert : le globus pallidum interne et la substance noire réticulée, en noire la substance noire pars compacta, Source :

La fonction principale des GB est de permettre l’apprentissage de nouveaux pro-grammes moteurs par l’intégration d’informations non seulement sensorimotrices mais aussi cognitives, émotionnelles et motivationnelles. Les GB ont donc un rôle clé dans le contrôle moteur et la réalisation de mouvements volontaires. La complexité anatomique des boucles unissant les GB entre eux et au cortex cérébral rend leur fonctionnement intime difficile à modéliser et à comprendre. Sur le plan anatomique, le cortex cérébral projette directement sur l’entrée principale des GB : le striatum, mais aussi sur le NST. Les afférences corticostriatales peuvent directement rejoindre les sorties des GB : le GPi et la SNr (voie directe) ou transiter par le GPe et le NST (voie indirecte) avant de rejoindre les noyaux de sorties, qui eux, projettent sur la voie thalamocorticale et/ou sur le tronc cérébral (Figure

3.2).

FIGURE3.2: Schéma des voies cortico striato pallido thalamiques à l’état physiologique. En vert, les

voies excitatrices et en rouge, les voies inhibitrices.

En recevant les projections directes du cortex (voie hyperdirecte) et en projetant sur le GP et la SNr, le NST bénéficie d’une position anatomique particulière lui permettant d’intervenir rapidement en modifiant l’équilibre des voies directes et indirectes. Étant le seul élément excitateur de ce système de boucles inhibitrices, le NST peut contrôler de façon forte et précoce l’ensemble du système qui répercute alors ces changements

d’activité sur le cortex préfrontal et le tronc cérébral. De plus, le NST reçoit de nombreuses afférences modulatrices (neurones cholinergiques du noyau pédonculopontin, neurones dopaminergiques de la SNc / VTA et neurones sérotoninergiques du raphé). Les neurones du NST sont capables d’intégrer un nombre très important d’informations convergentes puisqu’il n’y a qu’environ 560,000 neurones dans chaque NST humain.

Cette convergence et cette place remarquable au sein des GB expliquent pourquoi les modifications d’activités du NST déclenchent d’importants effets comportementaux et concordent avec la notion de territoires anatomo-fonctionnels décrits au sein des GB.

Il a été postulé que les aires corticales motrices, associatives et limbiques projetteraient de manière ségrégée sur des subdivisions fonctionnelles de chaque noyau des ganglions de la base. Chaque noyau serait donc subdivisé en trois territoires sur lesquelles les cinq boucles projetteraient de manière différentielle : un territoire moteur où se projetterait la boucle motrice et oculomotrice, un territoire associatif associé aux processus cognitifs et exécutifs où se projetterait la boucle dorsolatérale préfrontale et un territoire limbique impliqué dans les processus émotionnels où se projetterait la boucle latérale orbitofrontale et cingulaire antérieure.

Des études en connectivité chez le rat et le singe ont confirmé que les aires cor-ticales se projetaient de manière différentielle sur chacun des noyaux des ganglions de la base : les aires motrice se projettent sur la partie dorsale de ces noyaux, la boucle associative sur le territoire central et la boucle limbique sur le territoire ventral [Obeso et al. 2008,Haynes & Haber 2013,Karachi et al. 2005,Parent 1990], (Figure3.3).

Une ségrégation du NST en différents territoires fonctionnels a également été mise en évidence par des études de traçage chez le primate non humain, et de tenseur de diffusion chez l’homme. La première démonstration d’une somatotopie précise au sein du NST a été réalisée grâce au traçage axonal chez le singe, basée sur la topographie des projections corticales motrices. Les projections des cortex moteur primaire, AMS et cortex pré-moteur convergent vers la partie dorsale du NST [Nambu et al. 1996a].

Des études plus récentes proposent une ségrégation fonctionnelle du NST se basant sur les projections en provenance non seulement du cortex et mais aussi du GPe [Haynes & Haber 2013, Karachi et al. 2005, Lambert et al. 2012]. Celle-ci se résume en trois principaux territoires anatomo-fonctionnels : postérieur et dorso-latéral intégrant des informations sensori-motrices, central intégrant des informations cognitives (territoire associatif ), et antérieur et ventro-médial intégrant des informations émotionnelles et motivationnelles (territoire limbique).

FIGURE3.3: Territoires fonctionnels du circuit ganglions de la base-cortex. A. Le circuit moteur, qui

impliques les aires corticales motrics, le putamen posterolatéral, le Globus Pallidus externe et interne postérolatéraux. B. Le circuit associtif. C. Le circuit limbique. D’après [Obeso et al. 2008].

Le NST reçoit également une innervation dopaminergique et cholinergique, influençant le fonctionnement de ces trois territoires. L’innervation cholinergique du NST en prove-nance du PPN a été étudiée chez le rongeur [Jackson and Crossman 1983], le singe

[Lavoie and Parent 1994] et l’homme [Mesulam et al. 1983]. Cette innervation pourrait être distribuée de façon hétérogène, comme cela a été montré dans d’autres noyaux

des GB [Mesulam et al. 1983]. Ces résultats suggèrent que l’innervation cholinergique du NST chez le primate pourrait différer en fonction des territoires fonctionnels. Dans ce contexte, il est intéressant de rappeler que l’innervation dopaminergique que le NST reçoit est distribuée de façon hétérogène. Cette connexion, plus faible que la projection cholinergique, a été mise en évidence par des techniques histochimiques ou de traçage de voies axonales chez le singe [François et al. 2000, Smith & Kieval 2000] et l’homme [Cossette et al. 1999,Hedreen 1999,Nobin & Björklund 1973].

La stimulation des noyaux des ganglions de la base semble confirmer l’existence de sous- territoires dans les noyaux gris centraux : ainsi la stimulation de ces noyaux module des processus moteurs ou limbiques selon la localisation de l’électrode sur l’axe dorso-ventral de ces noyaux [Greenhouse et al. 2011,Lambert et al. 2012].

De plus, les données anatomiques ont permis de mettre en évidence une projection des GB vers de nombreuses aires corticales frontales mais également vers des aires pariétales et temporales [Middleton & Strick 1996,Middleton & Strick 2000]. Ces observations suggèrent que les GB seraient en position de moduler le comportement moteur mais également les processus cognitifs et émotionnels. Certains auteurs ont donc postulé que les GB exerce-raient un rôle général de filtre qui pourrait être appliqué aux séquences motrices (sélection de l’action), aux informations cognitives (la sélection du but ou des stimuli pertinents pour l’organisme), et aux informations émotionnelles [Graybiel 1997].

Les GB sont donc impliqués dans l’apprentissage, l’exécution et l’automatisation des programmes moteurs appris. Selon les modèles classiques, la voie directe (striato-pallidale) faciliterait le mouvement alors que la voie indirecte (striato-subthalamo-pallidale) aurait pour fonction d’inhiber les mouvements non désirés. A l’état physiologique, la voie dopa-minergique nigro-striée a des effets antagonistes sur les deux principales voies du système des ganglions de la base. La dopamine en effet excite les récepteurs de type D1 de la voie directe tout en inhibant les récepteurs de type D2 de la voie indirecte.

B. Fonctionnement des ganglions de la base lors de la réalisation de

mou-vements

Les premiers modèles de fonctionnement des GB dans le contrôle du mouvement volontaire ont mis en avant leur capacité à coder l’orientation du geste dans l’espace et dans un temps défini. Delong fut l’un des premiers à démontrer que l’activité au sein des GB était corrélée au mouvement [DeLong 1971]. A partir de cette observation, de nombreuses études physiologiques ont été réalisées afin de corréler l’activité des noyaux de sortie des GB (plus particulièrement le GPi) avec les paramètres du mouve-ment tels que la vitesse [DeLong 1973, DeLong & Strick 1974, Georgopoulos et al. 1983a], l’amplitude [DeLong & Strick 1974, Georgopoulos et al. 1983a], la direction du mouvement [DeLong 1971] et l’activation musculaire [Georgopoulos et al. 1983b, Alexander & Crutcher 1990]. En lien avec ces données, une somatotopie des afférences corticales motrices a été mise en évidence au niveau du striatum, du pallidum, du STN et de la substance noire [Nambu et al. 1996b]. La voie hyperdirecte a été par la suite in-tégrée dans ces modèles, permettant une transmission rapide des activations corticales au sein des GB. Selon un modèle plus récent proposé par Nambu, les trois voies (directe, indirecte, et hyperdirecte) seraient activées de manière séquentielle. Une première acti-vation de la voie hyperdirecte permettrait une inhibition globale du système, l’actiacti-vation de la voie directe permettrait ensuite le déclenchement d’une séquence comportemen-tale et l’activation de la voie indirecte finale permettrait de terminer cette séquence [Nambu et al. 2000,Nambu et al. 2002].

Ces modèles ont été remis en question par les études montrant que les modifi-cations d’activité au sein des GB n’étaient pas spécifiques d’un mouvement donné [Mink & Thach 1991, Romo & Schultz 1992]. Les différentes actions seraient en effet repré-sentées de manière simultanée au sein du cortex. Elles seraient inhibées de manière tonique par les GB [Albin et al. 1989, Redgrave et al. 1999, Humphries et al. 2006]. Une activation de la voie directe permettrait de désinhiber un circuit correspondant à l’action la plus pertinente, alors que la voie indirecte maintiendrait une inhibition des autres actions. Les GB agiraient ainsi comme un filtre, en facilitant la sélection et l’exécution d’un programme

moteur donné. Une critique majeure résidait dans la survenue tardive des activations au sein des GB, en lien avec le début du mouvement [Mink & Thach 1991, Mink 1996]. En réponse à cette critique, Mink a proposé un modèle légèrement différent, basé sur le même principe de sélection de l’action mais postulant une implication des GB dans le contrôle du mouvement en cours, plutôt que dans son initiation [Mink 1996]. Le modèle proposé par Mink précise notamment que le rôle de filtre exercé par les GB serait basé sur le réseau de collatérales axonales existant au sein du striatum, permettant des phénomènes d’inhi-bition latérale entre neurones d’un même noyau. Une des critiques majeures formulées à l’encontre de ce modèle est l’absence d’inhibition entre neurones voisins du striatum ou du pallidum, rapportée dans plusieurs études réalisées chez le primate non-humain [Raz et al. 2000,Bar-Gad et al. 2003].

C. Le dysfonctionnement des ganglions de la base dans la maladie de

Par-kinson

A l’état parkinsonien, la déplétion des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte mène donc à un déséquilibre du système des ganglions de la base en faveur de la voie indirecte rendant ainsi plus difficile le mouvement [Rodriguez-Oroz et al. 2009].Ce déséquilibre induit ainsi une suractivation du noyau subthalamique, et des structures de sortie des ganglions de la base (GPi et SNr) et ainsi provoque une inhibition du thalamus et du cortex moteur. La perte de l’innervation dopaminergique dans la voie nigro striatales cause également des changements morphologiques secondaires des neurones du striatum dorsal. Il a en effet été montré que l’expression des récepteurs D1 était régulé négativement dans les neurones du striatum (les Medium Spiny neurons : MSN) de la voie directe alors que l’expression des récepteurs D2 était upregulée dans les MSN de la voie indirecte [Rodriguez-Oroz et al. 2009]. Ces changements ont alors pour conséquence d’accentuer le déséquilibre global du système des ganglions de la base en faveur de l’inhibition du thalamus tout en causant une disruption de la fonction physiologique de ce système dans la sélection des actions appropriées (Figure3.2).

Le NST serait hyperactif dans la MP, entraînant un « freinage » excessif et inapproprié des mouvements, avec au maximum un état de « blocage » ou « freezing ». D’ailleurs, la lésion, l’inactivation ou la stimulation à haute fréquence du NST permet de diminuer l’akinésie par-kinsonienne en améliorant l’initiation et l’exécution du mouvement [Limousin et al. 1995]. Ces observations permettent de valider le modèle de fonctionnement qui prédit qu’une perte de dopamine induit une activité excessive du NST, qui, ajoutée à la diminution d’activité de la voie directe et une augmentation d’activité de la voie indirecte, résulte en une augmentation de l’inhibition du thalamus. Par ailleurs, il a été montré qu’une activité excessive est observée au niveau du cortex moteur chez un modèle de primate non humain parkinsonien [Bezard et al. 2000]. Des théories récentes suggèrent que le rôle du NST n’est pas uniquement de supprimer un programme moteur mais de choisir celui le plus adapté au contexte. Cette fonction semble s’étendre au contrôle du comportement au sens large notamment dans les situations conflictuelles où le NST pourrait favoriser les actions dont l’issue paraît être la meilleure [Frank 2006]. Le rôle du NST serait donc de permettre la suppression d’actions automatiques non désirées et la facilitation d’un autre programme, surtout dans les situations de haut conflit [Mink 1996,Frank 2006].

De manière générale, les modèles postulant l’implication de la voie directe dans l’activation motrice et de la voie indirecte dans l’inhibition motrice permettent de bien illustrer certains troubles moteurs liés à des dysfonctionnements des GB comme dans la MP, et semblent efficaces pour prédire les modifications d’activité neuronale en lien avec les symptômes observés. Ainsi, les troubles hypokinétiques résulteraient d’une dérégulation de la balance entre les voies directe et indirecte en faveur de la voie in-directe, et les troubles hyperkinétiques d’une dérégulation en faveur de la voie in-directe, comme en témoigne l’hyperactivité du STN observée dans la MP [Bergman et al. 1994]. Certaines observations cliniques restent pourtant en contradiction avec ces théories, dont l’absence de symptôme parkinsonien après lésion du thalamus [Obeso et al. 2000]. Plus généralement, l’hypothèse d’une implication spécifique des GB dans le contrôle moteur demeure discutée puisqu’ils reçoivent des informations de l’ensemble du cortex et pas uniquement des aires corticales motrices. Afin de prendre en compte l’existence de ces afférences, il a donc été proposé que les informations associatives et limbiques afférentes

aux GB représenteraient le contexte cognitif et émotionnel dans lequel se déroule l’action [Redgrave et al. 1999,Turner & Anderson 2005], permettant ainsi de sélectionner une action appropriée au contexte. Toutefois, les lésions des GB n’entraînent pas de manière systéma-tique des troubles du mouvement [DeLong & Wichmann 2010].

Le NST agirait lui comme un frein, inhibiteur d’une action automatique quand le contexte se modifie nécessitant un changement rapide de l’action prévue.

L’enregistrement de l’activité neuronale des GB permet une meilleure compréhension de l’implication des neurones des GB dans la réalisation de mouvements, l’inhibition mo-trice et au repos. La SCP a permis l’enregistrement de l’activité LFP du NST par les électrodes de SCP.

4

A la recherche d'un

physiomarqueur de la maladie de

Parkinson

***

Sommaire

A. Les changements oscillatoires au repos . . . . 26

a. Description des activités observées dans le noyau subthalamique . . . 26

b. Corrélations avec les paramètres cliniques de la maladie de Parkinson . . 29

B. Les changements oscillatoires lors de processus moteurs . . . . 37

a. Description des activités observées dans le noyau subthalamique . . . 38

b. Corrélations avec les paramètres comportementaux, et cinématiques . . . 42

c. Corrélations avec les paramètres cliniques . . . 43

d. La place du NST dans les ganglions de la base . . . 45

C. Les changements oscillatoires lors de processus exécutifs . . . . 46

a. Activités électrophysiologiques pendant l’inhibition motrice . . . 47

Dans cette partie, nous distinguerons plusieurs bandes de fréquences. La bande de fré-quence thêta comprise entre 4 et 8 Hz. La bande alpha comprise entre 8 et 12 Hz. La bande bêta comprise entre 12 et 35 Hz, elle comprend la bande low-bêta (12-25 Hz) et la bande high-bêta (25-35 Hz). La bande gamma comprend les fréquences au delà de 35 Hz. Les hautes fréquences oscillatoires (HFO) sont les fréquences au delà de 250 Hz.

A. Les changements oscillatoires au repos

Les premières études d’enregistrements de l’activité des LFP du NST par les électrodes de SCP externalisées ont été effectuées au repos. Rapidement, des activités électrophysio-logiques caractéristiques de la MP ont été mises en évidence. Puis, des corrélats entre ces activités et les symptômes moteurs ont été rapportés.

a. Description des activités observées dans le noyau subthalamique

Il existe au repos chez les patients parkinsoniens une activité importante dans les fréquences oscillatoires bêta entre 13 et 35 Hz [Brown et al. 2001, Cassidy et al. 2002a, Kühn et al. 2004b, Levy et al. 2002, Priori et al. 2004a, Alegre et al. 2005]. Un pic de puis-sance est constaté dans la plupart des études dans la bande 8-35 Hz qui varie selon la position du dipôle enregistré [Little et al. 2012b]. Les oscillations bêta sont également augmentées dans le cortex [Stoffers et al. 2008]. Ceci témoigne d’une synchronisation bêta anormale au niveau des GB et du cortex simultanément[Brown 2003,Marsden et al. 2001] . Ces oscillations bêta sont diminuées dans le NST par la prise du traitement dopaminergique [Cassidy et al. 2002a, Kühn et al. 2006, Levy et al. 2002, Priori et al. 2002] suggérant que les oscillations bêta seraient une activité pathologique (Figure4.1).

L’activité gamma a été retrouvée dans le NST des patients parkinsoniens, uni-quement après la prise du traitement dopaminergique, dans plusieurs études [Cassidy et al. 2002a, Williams et al. 2002, Alegre et al. 2005, Alonso-Frech et al. 2006, Alegre & Valencia 2013,Cagnan et al. 2014].

augmente l’activité oscillatoire dans les fréquences autour de 70 Hz (gamma), soulignant le rôle antikinétique des fréquences bêta et prokinétiques des fréquences gamma, étant considérées comme activités « physiologiques » et dopamine-dépendantes [Brown 2007]. On peut distinguer deux types d’activité gamma. La bande d’activité « narrow-band gamma » est une oscillation neuronale, inchangée par le mouvement volontaire. La bande « gamma broadband » reflète, elle, l’activité neuronale locale en rapport avec le mouvement [Manning et al. 2009].

FIGURE4.1: Spectre de puissance des LFP du NST au repos chez un patient parkinsonien OFF- (A) et

ON-DOPA (B).En OFF-DOPA, un pic de puissance est observé autour de 20 Hz (bêta). En ON-DOPA, le pic de puissance en bêta observé en OFF-DOPA est réduit. Un pic de puissance autour de 80 Hz est observé. D’après [Cassidy et al. 2002b]

Les enregistrements du NST ont permis de montrer que les neurones peuvent osciller aux hautes fréquences de 300Hz [Foffani et al. 2003, Foffani et al. 2005, Foffani et al. 2006, Marceglia et al. 2006]. Les oscillations à 300 Hz augmentent drastiquement après la prise du traitement dopaminergique, suggérant que la perte de ces hautes fréquences oscillatoires pourrait contribuer à la pathophysiologie de la MP [Foffani et al. 2003] ; Figure4.2.

Cependant, Danish et al., ont montré que les hautes fréquences oscillatoires (HFO, >200 Hz) n’étaient pas propres à la maladie de Parkinson, puisqu’elles ont été retrouvées chez un patient avec une dystonie focale et un patient présentant un tremblement essentiel [Danish et al. 2007a].

FIGURE 4.2: Spectre de puissance au repos en OFF- et ON-DOPA. Après prise du traitement

dopa-minergique, un pic d’activité est observé autour de 300 Hz. Ce pic est absent en OFF-DOPA. D’après [Foffani et al. 2003]

Des études récentes s’intéressent aux couplages de phase/amplitude (PAC). Le PAC est une manifestation de couplage croisé entre bandes de fréquences (Cross-Frequency couplage - CFC), où la phase des oscillations à basses fréquences module l’amplitude des oscillations à hautes fréquences. Ce phénomène aurait un rôle fonctionnel dans la commu-nication et l’apprentissage entre régions cérébrales [Tort et al. 2010]. En particulier, la force du PAC diffère à travers les aires cérébrales selon l’action exécutée : changeant rapidement en réponse à un stimulus sensoriel, moteur, ou cognitif. Le PAC reflète la coordination de ce réseau à travers les régions cérébrales, bien que les caractéristiques oscillatoires excitatrices et inhibitrices du réseau neuronal n’aient pas été établies.

Tandis que les hautes-fréquences d’activités cérébrales reflètent le traitement d’in-formations corticales locales, les basses fréquences sont entrainées dynamiquement à travers les régions cérébrales à la fois par des inputs sensoriels externes et des évènements cognitifs internes. Le couplage croisé entre bande de fréquences pour-rait donc servir comme un mécanisme de transfert d’informations à partir d’une large échelle de réseau cérébral permettant le traitement cortical local, rapide et re-quis pour une modification synaptique efficace [Canolty & Knight 2010]. Par exemple,

ce phénomène a été décrit en premier dans l’hippocampe, où il a été montré un couplage entre la phase des activités dans les basses fréquences (thêta) et l’ampli-tude des activités de hautes fréquences (HFO) [Tort et al. 2008, Tort et al. 2009] favo-risant l’apprentissage. Dans la MP, il a été montré l’existence de PAC entre la phase des oscillations LFP et unitaires en bêta et l’amplitude des HFO chez les patients [López-Azcárate et al. 2010, Özkurt et al. 2011, de Hemptinne et al. 2013, Yang et al. 2014], soulignant la complexité des activités oscillatoires présentes dans le NST des patients parkinsoniens. Ce PAC est plus important au niveau des contacts de stimulation (Figure

4.3). Ce couplage excessif pourrait être le reflet d’une synchronisation excessive au niveau du circuit GB-thalamocortical, car le PAC est également retrouvé au niveau du cortex moteur primaire en OFF-DOPA [de Hemptinne et al. 2013].

FIGURE 4.3: Couplage de phase-amplitude dans le NST pour un patient observé entre les phases

des fréquences bêta et l’amplitude des hautes fréquences oscillatoires (250-350Hz) en OFF-DOPA. [de Hemptinne et al. 2013]

b. Corrélations avec les paramètres cliniques de la maladie de Parkinson

Les oscillations thêta seraient associées au tremblement parkinsonien, comme le rapportent des études unitaires chez le primate [Bergman et al. 1994] et chez les patients parkinsoniens [Taha et al. 1997, Magnin et al. 2000]. En effet, il a été observé une forte cohérence entre les LFP du NST d’un patient présentant des tremblements et la fréquence

de son électromyogramme (EMG) lors du tremblement, c’est-à-dire une corrélation entre l’activité oscillatoire observée au sein du NST et l’activité EMG lors du tremblement. Par ailleurs, il a été montré une association de l’activité dans les fréquences thêta et la présence de tremblement en OFF-DOPA [Alonso-Frech et al. 2006].

Une étude de 2011 a montré la différence entre les activités du NST de trois groupes de patients parkinsoniens : patients avec troubles du contrôle des impulsions (PD-ICD), pa-tients parkinsoniens présentant des dyskinésies, et papa-tients parkinsoniens sans dyskinésies et troubles du contrôles des impulsions [Rodriguez-Oroz et al. 2011]. Par ailleurs, l’étude de l’activité oscillatoire au repos a montré en ON-DOPA, un pic de puissance dans la bande thêta-alpha (pic autour de 6,71 Hz) pour les patients présentant un trouble du contrôle des impulsions (Figure4.4). Dans cette même étude, il a été observée un pic de puissance autour de 8,38 Hz en ON-DOPA pour les patients dyskinétiques[Rodriguez-Oroz et al. 2011].

FIGURE4.4: Spectre de puissance moyen pour tous les dipôles pour trois groupes de patients

parkin-soniens en OFF- (A) et en ON-DOPA (B). Groupe parkinsonien ayant des troubles du contrôle des impulsions en bleu (n=19 noyaux enregistrés), groupe parkinsonien ayant des dyskinésies en rouge (n=15 noyaux), et groupe parkinsonien contrôle en vert (n= 18 noyaux). En OFF-DOPA, les trois groupes présentent une augmentation en low-bêta et en high-bêta. En ON-DOPA, le pic en low-bêta est réduit, le pic en high-bêta est présent. Un pic est observée en thêta pour les patients parkin-soniens ICD et un pic en alpha est observé pour les patients parkinparkin-soniens dyskinétiques. D’après [Rodriguez-Oroz et al. 2011]

Dans l’étude d’Alonso-Frech, il a été mis en évidence que la présence de dyskinésies induites par les traitements dopaminergiques est associée avec une augmentation de puis-sance dans la bande thêta-alpha (entre 4 et 10Hz). Cette augmentation de puispuis-sance se pro-duisait uniquement dans le NST controlatéral aux dyskinésies [Alonso-Frech et al. 2006].

L’activité oscillatoire dans les fréquences bêta est supprimée par le traitement dopaminergique et la SCP [Eusebio et al. 2012, Hammond et al. 2007, Kühn et al. 2009, Ray et al. 2008, Brown 2007, Bronte-Stewart et al. 2009]. En effet, des courtes périodes de SCP du NST en per-opératoire atténuent les oscillations bêta plus de 10 secondes après l’arrêt de la SCP. Des études ont aussi montré que certains symptômes restent amélio-rés après l’arrêt de la SCP chronique du NST [Temperli et al. 2003, Vaillancourt et al. 2004, Shivitz et al. 2006,Wingeier et al. 2006a].

Le pourcentage de changement du pic en bêta est corrélée avec l’amélioration des symptômes moteurs du score UPDRS controlatéral (Figure4.5), de bradykinésie, de rigidité, et de bradykinésie-rigidité associé [Kühn et al. 2006, Kühn et al. 2009, Ray et al. 2008]. Ce pourcentage de changement n’est pas corrélé à l’amélioration des symptômes de tremble-ment [Chen et al. 2007,Kühn et al. 2009, ?]. L’hypothèse serait que les oscillations bêta dans le NST pourraient être un physiomarqueur diagnostique de la MP, pouvant être utilisée comme signal cible de la SCP à boucle fermée [Little et al. 2013, Stanslaski et al. 2012]. Cependant une étude de Wang 2016, montre que cette activité bêta n’est pas propre à la MP, elle est retrouvée également chez les patients avec dystonie, soulignant la complexité des oscillations bêta [Wang et al. 2016].

Récemment, il a été montré une corrélation positive entre le score UPDRS III controlaté-ral au NST et le pourcentage du pic d’activité en bêta dans le NST de patients parkinsoniens à 3 jours de l’implantation des électrodes de stimulations, à 3 mois et 8 mois après im-plantation des électrodes de SCP. Cette corrélation a été montrée en OFF et en ON-DOPA [Neumann et al. 2017]. Cette corrélation est cependant faible (Figure 4.6). Cette même étude n’a pas retrouvé les corrélations entre amélioration motrice et changement en bêta de l’étude de [Kühn et al. 2009].

FIGURE4.5: Pourcentage de réduction du pic en 8-35 Hz en ON-DOPA en fonction de l’amélioration

du score UPDRS controlatéral au NST étudié. Une corrélation positive est observée entre le pourcentage de réduction du pic en 8-35 Hz et l’amélioration motrice évalué par le score UPDRS III, (r = 0.811, P < 0.001). D’après [Kühn et al. 2006]

FIGURE4.6: Pourcentage du pic d’activité en bêta en fonction du score UPDRS III controlatéral au NST

étudié. Il est observé une corrélation positive entre le pourcentage d’activité du pic en bêta avec le score UPDRS III controlatéral au NST étudié. D’après [Neumann et al. 2017]

Le tremblement, est un symptôme caractéristique de la MP, cependant le score de tremblement ne corrèle pas avec l’activité bêta enregistré au sein du neurone même (enre-gistrements unitaires) [Weinberger et al. 2006] ou en LFP [Silberstein et al. 2005]. De plus, il a été montré que lors de fortes périodes de tremblement, la puissance oscillatoire

enregis-trée au niveau des LFP est augmentée dans les fréquences low-gamma (35-55Hz) et il y a une diminution du ratio de cohérence entre bêta et low-gamma. [Weinberger et al. 2006]. L’ensemble de ces arguments suggère que la synchronisation excessive dans la bande beta au sein des ganglions de la base contribuerait aux déficiences motrices dans la MP. L’idée suggérée par ces hypothèses seraient de stimuler uniquement lorsque les oscillations bêta sont présentes.

Par ailleurs, l’activité bêta en unitaire est largement observée sur la portion dor-solatérale du NST [Kühn et al. 2005, Weinberger et al. 2006, Trottenberg et al. 2007, Moran et al. 2008a]. Cette activité bêta en unitaire est corrélée à l’amélioration post-opératoire induite par la stimulation. Cette activité bêta est cohérente entre les deux NST [de Solages et al. 2010].

Le débat toujours d’actualité est de savoir si les oscillations dans les bandes de fré-quences alpha-bêta (8-35Hz) sont normales ou pathologiques.

Il est néanmoins à noter que la notion d’une causalité directe entre activité bêta exagérée dans le NST et parkinsonisme est soumise à caution. Il a en effet été montré sur un modèle de primates parkinsoniens que les oscillations bêta dans le globus pallidus apparaissaient après l’apparition des symptômes bradykinetiques [Leblois et al. 2007]. De plus dans un modèle de rat parkinsonien 6OHDA, l’apparition de l’activité pathologique du NST dans la bande de fréquence bêta ne se produisait que 6 jours après la lésion dopaminergique [Mallet et al. 2008b]. Il semble donc que la genèse de l’activité bêta dans le NST découle d’un phénomène relativement long de plasticité du réseau des ganglions de la base suite à la déplétion dopaminergique de la voie nigro-striatale.

Plusieurs études n’ont pas observé d’activité oscillatoire dans les ganglions de la base chez les primates non humains rendus parkinsoniens par intoxication au MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine) [Bergman et al. 1994,Raz et al. 2001, Sharott et al. 2005] alors que d’autres études ont trouvé que les oscillations bêta étaient pré-sentes au niveau du cortex moteur et des ganglions de la base suggérant leur rôle dans la sélection d’un programme moteur [Courtemanche et al. 2003, Feingold et al. 2015]. En

ef-fet l’étude de Courtemanche et al., montre l’existence d’oscillations entre 10-25 Hz dans le striatum de primates non humains sains et suggère qu’à l’état normal, la synchronisation dans la bande bêta pourrait agir comme un filtre spatiotemporel en sélectionnant les ac-tions volontaires dans les circuits cortico-ganglions de la base [Courtemanche et al. 2003]. Cela montre que l’activité dans les fréquences bêta n’est pas unique à l’état parkinsonien, on la retrouve également dans le putamen humain sain [Sochurkova & Rektor 2003] et le cortex [Sochurkova & Rektor 2003, Toro et al. 1994, Leocani et al. 1997, Alegre et al. 2002]. Cepen-dant, l’activité bêta dans le NST chez des patients non parkinsoniens a été de fait rarement étudiée [Bastin et al. 2014,Danish et al. 2007b]. Les études à ce jour ont montré une inci-dence de l’activité bêta dans les NSTs des patients parkinsoniens entre 54 % et 100%

Par ailleurs, la relation entre la puissance absolue des activités bêta dans une condition thérapeutique donnée et les symptômes moteurs dans cette même condition thérapeu-tique est moins claire [Little et al. 2012a,Chen et al. 2010b]. Une étude récente a rapporté une corrélation positive entre la moyenne de la puissance en OFF-DOPA entre 8 et 35 Hz et le score UPDRS III total en OFF-DOPA [Neumann et al. 2016], Figure4.7. Une autre étude a rapporté une corrélation OFF-DOPA entre la puissance low-bêta et la score UPDRS total [West et al. 2016].

FIGURE4.7: Moyenne de la puissance OFF-DOPA entre 8-35 Hz en fonction du score UPDRS III total.

Une corrélation positive est observée entre la moyenne de la puissance en 8-35 Hz en OFF-DOPA en fonction du score UPDRS III total. [Neumann et al. 2016]

Sachant que dans la MP, le degré de synchronisation dans et entre les structures des GB est élevé, cette synchronisation pourrait être résistante à sa suppression, et ceci entraînerait

des difficultés dans l’initiation de mouvements. Cette hypothèse est étayée par des études cliniques dans lesquelles une stimulation entre 10 et 20Hz chez des patients parkinsoniens a induit une diminution de la performance motrice, principalement observée sous la forme d’un ralentissement du mouvement. [Chen et al. 2007,Eusebio & Brown 2009].

La bande d’activité gamma aurait un rôle dans la pathophysiologie parkinsonienne, dans les cas où l’akinésie est absente et les dyskinésies présentes : à ce stade il y une aug-mentation de la bande gamma dans le cortex moteur [Rowland et al. 2015], et dans le NST [Cagnan et al. 2013a]. En utilisant des modèles de souris, l’étude de l’activité LFP du cortex et des ganglions de la base montre que les dyskinésies sont associées à une augmentation dans la puissance gamma [Halje et al. 2012]. Cette activité gamma n’est pas spécifique à la MP, car on la retrouve également chez les patients avec tremblement essentiel, dystonie, et epilepsie myoclonique [Kempf et al. 2009]. L’activité gamma a été rapportée au-delà du NST, dans le thalamus, et le GPi [Brown et al. 2001,Cassidy et al. 2002b,Fogelson et al. 2005, Devos et al. 2006a, Alonso-Frech et al. 2006, Kempf et al. 2009, López-Azcárate et al. 2010, Pogosyan et al. 2010, Trottenberg et al. 2006a, Williams et al. 2002]. Le fait de retrouver les oscillations gamma en dehors du NST suggère que ces oscillations seraient plutôt physiolo-giques.

Le couplage entre la phase des oscillations bêta et l’amplitude des hautes fréquences oscillatoires serait lié à la sévérité de la MP (Lopez-Azcarate 2010 ; Ozkurt 2011). Ce PAC serait également plus important dans l’hémisphère le plus affecté par la maladie [Shreve et al. 2017]. Récemment il a été montré que ce PAC est également présent dans le cortex moteur des patients parkinsoniens et est atténué par la SCP à haute fréquence [de Hemptinne et al. 2013, de Hemptinne et al. 2015]. Le rôle fonctionnel de ces PAC est encore débattu [Foffani et al. 2003,López-Azcárate et al. 2010]. Cependant, ce PAC est égale-ment présent chez les patients avec dystonie, révélant sa non-spécificité [Wang et al. 2016]. Chez le patient parkinsonien, les oscillations à 300Hz augmentent drastiquement après la prise du traitement dopaminergique pendant le mouvement volontaire, suggérant que la perte de ces hautes fréquences oscillatoires pourrait contribuer aux symptômes déficitaires (akinésie en particulier) de la MP [Foffani et al. 2006].

Tandis que les activités en bêta semblent être corrélées avec les symptômes moteurs, pour les autres bandes de fréquences la relation avec les symptômes moteurs est moins claire et moins étudiée.

B. Les changements oscillatoires lors de processus moteurs

Il existe deux types de mouvements : les mouvements volontaires et les mouvements in-volontaires. Lors de mouvements volontaires, on distingue plusieurs étapes : la préparation, la sélection, l’initiation, et l’exécution. Au cours d’un mouvement volontaire, de nombreux changements apparaissent dans l’activité cérébrale chez les sujets sains et patients atteints de la MP.

Lors de la réalisation d’un mouvement volontaire simple, comme un mouvement de doigt, une lente augmentation négative de potentiel apparaît 2 à 1 secondes avant l’exécution du mouvement a été observée sur les enregistrements EEG ( Electroencépha-lographie) au niveau des électrodes centrales [Shibasaki & Hallett 2006] chez les sujets sains. Ce potentiel, le "Bereitchaftspotential " (BP), a été décrit la première fois il y a 50 ans [Deecke et al. 1969]. Deux composantes ont été décrites dans ce BP. Une composante précoce ("early BP"), entre 2 et 1 secondes avant le mouvement, est décrite comme le reflet d’une préparation général du mouvement à venir [Shibasaki & Hallett 2006] et sa formation est liée à l’aire motrice pré-supplémentaire (pre-SMA) et supplémentaire, et le cortex prémoteur latéral [Brunia et al. 2011, Shibasaki & Hallett 2006]. Cette composante est suivie par la composante lente ("late BP"), qui est décrite comme commençant entre 400 et 500 ms avant le mouvement, et est caractérisée par un shift soudain de gradient au niveau des électrodes centrales controlatérales au mouvement effectué (électrodes C1 et C3 pour les mouvements du côté droit et C2/C4 pour les mouvements à gauche) [Shibasaki & Hallett 2006]. Cette dernière composante est liée à l’activation du cortex moteur primaire [Brunia et al. 2011]. (Figure5.1).

La plupart des études chez le patient atteint de MP ont enregistré une diminution d’amplitude au niveau du BP [Jahanshahi et al. 1995]. L’allongement en durée de ce BP a été également supposé dans une étude comme un marqueur de la lenteur des mouvements dans la MP [Shibasaki et al. 1980], cependant cette seule étude n’a pu être répliquée.