A. Le ciblage anatomique
La mise en place des électrodes de stimulation (modèle 3389-28, Medtronic Minneapo- lis, Minn., USA) au sein des NST se fait selon une visée directe et une visée indirecte. Le ciblage anatomique du NST se fait selon des coordonnées calculées dans le repère com- missure antérieure / commissure postérieure (CA / CP) puis un changement de matrice est réalisé à l’aide d’un cadre de stéréotaxie Leksell fixé sur le crâne du patient qui permet d’affi- cher les coordonnées au bloc opératoire (Rezai et al., 2006). Les coordonnées stéréotaxiques (x, y, z) de chaque NST sont ainsi obtenues, ainsi que les angles de la trajectoire A et B (lon- gitude et latitude) qui seront utilisés pour la descente en double obliquité des électrodes d’enregistrement et de stimulation.
A l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, les coordonnées des cibles sont calculées avant l’in- tervention grâce à une double méthode : un ciblage direct sur l’IRM du patient et un ci- blage indirect grâce à l’utilisation d’un atlas 3D histologique des GB et déformable (YeB at- las, [Yelnik et al. 2007]). Ce ciblage anatomique est donc réalisé en 2 étapes :
1. Une visée directe qui se sert de la visualisation du NST sur l’IRM cérébrale en séquence pondérée T2 [Bejjani et al. 2000]. Sur les images T2, dans les plans axial et coronal, le NST peut-être visualisé sous la forme d’un hyposignal, qui contraste dans sa partie latérale avec la substance blanche de la capsule interne [Bejjani et al. 2000, Aziz et al. 2001]. En arrière, il se distingue facilement du noyau rouge, aussi visible sous la forme d’un hyposignal. Le contour inférieur est moins visible et se fond avec l’hyposignal de la substance noire réticu- lée [Bejjani et al. 2000,Aziz et al. 2001](Figure.8.1).
2. Une visée indirecte basée sur l’utilisation d’un atlas 3D histologique des GB et défor- mable sur l’IRM du patient en séquence pondérée T1 [Yelnik et al. 2007]. Cet outil supplé- mentaire permet de tenir compte des particularités anatomiques de chacun et de confronter le ciblage avec la visée directe T2, sensible aux dystortions et aux conditions d’examen. Ainsi, le ciblage avec l’atlas permet d’augmenter la précision du ciblage anatomique.(Figure.8.2).
FIGURE8.1: Visualisation du STN en utilisant l’IRM T2. A. Coupe frontal perpendiculaire au plan
ACPC, dans laquelle il y a les structures hypo-intenses correspondant au STN. Les coordonnées sont dé- terminées avec cette coupe frontale ; B. Vue axial révélant le noyau rouge et le STN. [Bejjani et al. 2000]
FIGURE8.2: Ciblage des trajectoires des microélectrodes au niveau du noyau subthalamique et de la
position de la cible du noyau subthalamique droit dans l’axe dorsoventral du repère CA/CP (image à droite) à l’aide de l’atlas. [Yelnik et al. 2007]
B. Le ciblage physiologique
Au repos dans le NST, les neurones ont un pattern de décharge hyperactif en bursts. Les bursts sont des périodes de décharges rapides de potentiel d’action ( ou « spike ») par un neurone, suivies par des périodes de repos.
Le ciblage peropératoire physiologique consiste à préciser la localisation anatomique du NST par l’enregistrement de son activité neuronale caractéristique avec la délimitation précise de l’entrée et de la sortie de la structure (entrée dans la substance noire, Figure8.4) [Bejjani et al. 2000,Hutchison et al. 1998].
FIGURE8.3: Enregistrements typiques permettant de localiser la position des microélectrodes au ni-
veau du striatum, thalamus, NST, et noyau rouge. Adapté de [Gross et al. 2006])
Afin de réaliser ce ciblage physiologique, on utilise des électrodes temporaires consti- tuées de 2 parties [Bejjani et al. 2000] : la microélectrode (diamètre : 10µm, impédance : 10 megaOhms) à proprement parler qui permet la détection et l’enregistrement des acti- vités neuronales des différentes structures traversées lors de la descente et la macroélec- trode (diamètre : 0,7 mm ; hauteur : 1,5 mm) utilisée pour la stimulation électrique péri- opératoire [Bejjani et al. 2000]. Ces électrodes temporaires sont descendues dans le cerveau à l’aide d’un microdescendeur, permettant une descente très lente micron par micron si nécessaire. Trois microélectrodes temporaires sont descendues habituellement simultané-
ment, séparées chacune de 2 mm, en étoile et parallèle. Les microélectrodes sont choisies (nombre et position) en fonction des constatations IRM durant le planning opératoire. Il est possible d’en introduire jusqu’à cinq : une électrode dite centrale est placée le long de la tra- jectoire choisie pour atteindre la cible calculée, une électrode est positionnée en avant sera dite antérieure, une en arrière postérieure, une latérale externe et enfin une médiale interne.
La descente simultanée de plusieurs microélectrodes permet une cartographie physio- logique du NST. Elles peuvent aussi servir à déterminer les territoires fonctionnels du NST (sensori-moteur en particulier), grâce aux réponses électrophysiologiques évoquées par des stimulations extéroceptives comme la mobilisation passive d’un segment de membre par exemple [Rodriguez-Oroz et al. 2001,Machado et al. 2006]. La descente se fait lentement de 200 à 500 200 à 500µmm, avec des contrôles radiographiques réguliers s’assurant de la bonne descente du matériel et de la concordance de la hauteur, permettent de localiser précisé- ment la position des microélectrodes à chaque étape de l’intervention [Gross et al. 2006].
Dans le service de neurochirurgie de l’Hôpital de la Pitié-Salpêtrière, les enregistrements débutent 5 mm au-dessus de la cible calculée sur l’IRM. De ce fait, les électrodes tem- poraires traversent dans un premier temps une partie du noyau réticulaire du thalamus, en particulier pour les trajectoires plus postérieures, caractérisée par une activité en burst constitué de 2 à 8 potentiels d’action, avec une récurrence de 1 à 2 bursts par seconde, ainsi que la zona incerta pour les trajectoires plus antérieures, avec une activité neuro- nale proche de celle du NST (activité tonique ou en bursts avec une fréquence de 25- 45 Hz) [Gross et al. 2006,Hutchison et al. 1998]. Les microélectrodes pénètrent ensuite dans le NST, identifiable à son activité neuronale caractéristique associée à une augmentation du bruit de fond [Gross et al. 2006]. Enfin, après une descente de plusieurs mm dans le NST et après un silence électrophysiologique d’une hauteur variable (de 200µm à 3 mm), les mi- croélectrodes pénètrent dans la substance noire réticulée (SNr). Les neurones de la SNr ont une activité tonique classiquement plus régulière et plus rapide que ceux du NST (avec des fréquences toutefois très variables allant de 8 à 80 Hz), avec des potentiels d’action moins amples chez le patient parkinsonien
FIGURE8.4: A gauche : Trajectoire visant le NST. A droite : Activités neuronales caractéristiques des
différentes structures traversées (Rt : noyau réticulaire du thalamus ; STN : noyau subthalamique ; SNpr Substantia nigra pars reticulata) [Hutchison et al. 1998]
La longueur maximale traversée dans le NST est variable (4-7 mm) et dépend principale- ment de la trajectoire choisie et donc des angles d’approches [Bejjani et al. 2000,Gross et al. 2006].
C. Le ciblage clinique
Une fois le NST bien localisé par son activité neuronale, une stimulation électrique est réalisée quand le patient peut être réveillé pendant l’intervention neurochirurgicale. Pour cela, la partie stimulante des microélectrodes est positionnée aux hauteurs où il a été enre- gistrée le maximum d’hyperactivité neuronale caractéristique du NST [Bejjani et al. 2000].
Le « ciblage clinique » consiste à stimuler électriquement la région du NST afin de re- chercher :
— Les effets positifs correspondent à l’amélioration des symptômes moteurs parkinso- niens voire l’induction de dyskinésies de type Lévodopa-induites. Ces effets varient en fonction de la localisation des électrodes dans le noyau et de l’intensité de la sti- mulation utilisée (pour une fréquence de 130 Hz et une durée d’impulsion de 60µs ). En général, l’intensité utilisée pour la stimulation est de 0,5 à 3 mA [Bejjani et al. 2000, Pollak et al. 2002].
— Les effets secondaires liées à la stimulation électrique du NST lui-même et/ou des structures adjacentes (capsule interne, noyau du III, faisceau sensitif ) [Gross et al. 2006, Pollak et al. 2002].
L’évaluation des effets induits par la stimulation permettra ainsi de valider les ciblages anatomiques et électrophysiologiques et de choisir l’emplacement définitif de l’électrode de stimulation chronique. La trajectoire choisie sera celle ayant permis d’enregistrer une acti- vité neuronale typique du NST, et dont la stimulation électrique à haute fréquence induit des effets positifs sans effets secondaires permanents [Pollak et al. 2002].
Une imagerie de contrôle du positionnement des électrodes définitives sera réalisée le jour même de l’implantation par tomodensitométrie. Une acquisition hélicoidale sera réali- sée avec reconstruction 3D en coupes jointives de 1 mm d’épaisseur. L’acquisition couvrira tout l’encéphale. Le but de cet examen est 1) de s’assurer de l’absence de complications opé-
ratoire (en particulier d’hématome) et 2) de contrôler le bon positionnement des électrodes définitives.
Ensuite, le stimulateur (Activa PC, Medtronic Inc, Minneapolis) et des extensions seront connectées aux électrodes définitives et implantés sous anesthésie générale dans les 5 jours suivant la pose des électrodes, en position sous-cutané sous-claviculaire ou dans la région abdominale permettant de délivrer un courant électrique à la structure cible.
D. Localisation des contacts des électrodes de stimulation cérébrale pro-
fonde
Pour chaque patient, les électrodes définitives sont localisées en utilisant un scanner hélicoïdale postopératoire fusionné à l’IRM T1 préopératoire sur laquelle l’atlas a été défor- mée. Les quatre contacts de chaque électrode sont semi automatiquement détectée sur le scanner, et leurs positions anatomiques sont identifiées. La position des dipôles, corres- pondant au milieu de deux contacts, sont également calculés. Les coordonnées sont ex- primées dans l’espace de référence CA/CP (Commissure Antérieure/ Commissure Posté- rieure)(Figure8.5) [Bardinet et al. 2009].
Dans le but de comparer tous les patients entre eux, les positions des dipôles ont été normalisées dans le repère CA/CP. Un repère par rapport au NST a été aussi créé dans l’atlas YeB lui-même afin de pouvoir localiser les électrodes par rapport à un référentiel propre au NST. Ainsi une boîte contenant le NST a été créée. La boîte a une dimension de 3,3 mm de largeur (axe X : axe médio-latérale), 11,7 mm de longueur (axe Y : axe antéro-postérieur), et de 7,5 de hauteur (axe Z : axe dorso-ventrale). L’origine des axes dans la boîte NST est le coin latéral, postérieur et ventral.
FIGURE8.5: Visualisation de la boîte STN entourant le STN. En rose, l’axe dorsoventral ; en vert l’axe
antéropostérieur, et en jaune l’axe dorsoventrale. Le STN est représenté avec ses différents territoires anatomiques (jaune limbique, rose, associatif, vert moteur). En rouge est représenté le noyau rouge.
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Méthodologie physiologique
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Sommaire
A. Techniques d’enregistrements . . . . 78
a. Potentiels de champs locaux (PCL ou LFP) . . . 78
b. La cinématique du mouvement . . . 78
c. Protocoles expérimentaux. . . 82
1. Au repos . . . 82
A. Techniques d’enregistrements
a. Potentiels de champs locaux (PCL ou LFP)
Les LFP ont été enregistrés grâce à des extensions temporaires cinq jours en moyenne après la chirurgie d’implantation d’électrodes et un jour avant la mise en place du neu- rostimulateur. Les électrodes définitives ont été connectées à des extensions provisoires elles-mêmes connectées à un système d’acquisition Porti 22 (TMSi). Chaque électrode a 4 contacts cylindriques en platinium-iridium (1,27 mm de diamètre et 1,5 mm de longueur) séparés de 0,5 mm. Par convention, le contact 0 était le plus ventral et le contact 3, le plus dorsal. En raison de l’espace entre 2 contacts (2mm), de la taille d’un contact (2mm) et de la taille du NST (10 mm dans sa plus grande longueur), 2 ou 3 contacts se trouvaient à l’inté- rieur de la structure pour chaque électrode.
Les LFP ont été obtenus en mesurant la différence de potentiel entre deux contacts (enregistrements bipolaires : 0-1, 1-2, 2-3). Trois dipôles par côté étaient ainsi enregistrés, soit six par patient. Une électrode de surface (Ambu, modèle 700 10-K/C) était placée sur l’épaule du patient, servant d’électrode de terre. L’amplificateur était relié à un ordinateur permettant d’enregistrer les signaux et de les visualiser on-line. La fréquence d’échantillon- nage était de 2048 Hz. Les signaux ont été amplifiés. Un filtre à 50 Hz a également été appli- qué afin de supprimer le bruit lié à la ligne de base électrique.
b. La cinématique du mouvement
Pour 15 patients, les paramètres cinématiques du mouvement du membre supérieur ont été enregistrés simultanément aux LFP lors d’un paradigme Go/Nogo.
Pour obtenir et analyser les paramètres cinématiques du mouvement, nous avons utilisé le système d’analyse « VICON ». Huit caméras fixées au mur permettent de recueillir la posi- tion de mires positionnées sur la pointe du majeur et en différents points du corps nous permettant ainsi d’obtenir les trajectoires de mouvement de la main et du doigt dans l’es- pace (Figure9.1).
FIGURE9.1: Disposition des huit caméras dans le logiciel Vicon
Une phase de calibrage est nécessaire avant le début de l’enregistrement, cette phase de calibration est composée d’une phase dynamique et d’une phase statique. La calibration permet de calculer l’erreur de reconstruction 2D et 3D de chaque caméra (en pixel) et de dé- finir le repère absolu orthonormé. La calibration dynamique consiste à déplacer dans la pla- teforme d’acquisition une tige munie de quatre marqueurs dont les distances sont connues du système. Cette phase permet une optimisation du calcul des caractéristiques de chaque caméra. Une fois la calibration terminée, les caméras ne doivent pas être déplacées. La cali- bration statique est réalisée à l’aide d’une équerre munie de marqueurs est placée au centre de la plateforme (ou Wand). Cette équerre sert également à définir un repère fixe commun à toutes les caméras (repère VICON).
Positionnement des marqueurs Durant le paradigme Go/Nogo, les patients sont équi- pés de plusieurs marqueurs situés sur le tronc et sur le membre supérieur. Le choix de leur emplacement doit permettre d’assurer une bonne reproductibilité des mesures entre les su- jets, ils doivent se situer sur des points anatomiques facilement identifiables, par exemple les reliefs osseux. Un minimum de trois marqueurs est nécessaire pour repérer la position de chaque segment corporel dans l’espace (Figure9.2 Figure9.3).
FIGURE9.2: Modèle 1 et 2 représentant la position des marqueurs anatomiques
Le modèle 1 a été réalisé sur les huit premiers patients avec la présence de dix mar- queurs. Ce modèle a été perfectionné sur les neuf patients suivants avec l’ajout de mar- queurs sur le tronc et un marqueur sur l’avant-bras, avec un total de quinze marqueurs (Table9.1. Au total, la liste des marqueurs était la suivante :
TABLE9.1: Les différents marqueurs positionnés sur le bras, avant-bras et doigt du patient
Quatre marqueurs étaient également positionnés sur les quatre coins l’écran afin de re- pérer l’écran dans le système d’acquisition.
La fréquence d’acquisition du système VICON est de 100Hz. Un trigger correspondant au début de chaque essai pendant le paradigme Go/Nogo est envoyé à VICON.
FIGURE9.3: Patient face à l’écran tactile équipé des marqueurs en photo à gauche, et sur la reconstruc-
tion 3D de Vicon à droite
c. Protocoles expérimentaux 1. Au repos
Le patient est assis confortablement sur une chaise. Il ne doit effectuer aucun mouve- ment pendant l’enregistrement des LFP au repos. L’enregistrement s’effectue dans les deux conditions OFF-DOPA et ON-DOPA. Les enregistrements ont été effectués yeux ouverts pen- dant 3 min. L’enregistrement s’est effectué en OFF-DOPA pour 53 patients et en ON-DOPA pour 43 patients. Pour 41 patients, l’enregistrement s’est effectué dans les deux conditions thérapeutiques.
2. Paradigme Go/Nogo
Le patient est assis sur une chaise face à un écran tactile (distance : 50 cm). Il effectue un paradigme Go/Nogo. Ce paradigme comprend des essais go et des essais nogo. Lors des essais go, le patient doit effectuer un mouvement du membre supérieur (75% des essais). Lors des essais nogo, le patient ne doit pas effectuer de mouvement (25% des essais). L’en- registrement s’est effectué en OFF-DOPA pour 14 patients et en ON-DOPA pour 14 patients. Le patient P18 a été enregistré uniquement en OFF-DOPA et le patient P15 uniquement en ON-DOPA.
Les essais se déroulent de la façon suivante (Figure9.4) : — Un indice de fixation apparaît en bas au centre de l’écran.
— Le patient doit toucher cet indice de fixation, qui est le signal de début de l’essai ; l’indice de fixation reste sur l’écran tant que le patient ne l’a pas touché.
— 0.3 à 2 secondes après que le patient a placé son doigt sur l’indice de fixation, deux cibles potentielles apparaissent, l’une rose et l’autre verte, indiquant les deux mouve- ments potentiels à effectuer. C’est le début de la phase de préparation du mouvement qui dure de 0.250 à 1 s.
— Puis l’indice de fixation change de couleur, et devient :
— soit rose, soit vert, dans 75% des essais, c’est l’indice « go » ; le patient doit alors al- ler toucher la cible de même couleur, en haut à gauche ou à droite de l’écran. C’est l’étape de sélection du mouvement, suivie de son initiation et de son exécution. — soit jaune, dans 25% des essais, c’est l’indice « nogo » ; le patient doit alors rester
appuyé sur l’indice nogo en attendant qu’il disparaisse, c’est la phase d’inhibition du mouvement.
L’ordre des essais a été randomisé. Chaque patient devait effectuer 3 blocs de 60 essais (go et nogo) par condition thérapeutique (OFF- et ON-DOPA). En pratique, ce nombre va- riait en fonction de la fatigue du patient (entre 235 essais pour le patient P51 et 82 essais pour le patient P13). Les patients ont effectué le paradigme avec le bras droit (13 patients) ou gauche (2 patients). Dans ce paradigme, plusieurs erreurs étaient possibles : lorsque le mou- vement était anticipé, avant que l’indice de fixation ne change de couleur, l’essai était répété depuis le début. Par ailleurs, on nous avons comptabilisée comme erreurs : les mouvements vers la mauvaise cible lors des essais go, et les mouvements effectués après apparition de l’indice nogo lors des essais nogo.
FIGURE9.4: Paradigme go/nogo. Étape 1 : appuyer sur le rond de fixation. Étape 2. Tout en restant
appuyer, les cibles potentielles apparaissent, c’est la phase de préparation. Étape 3. Le rond de fixation change de couleur. Pour les essais go, il devient rose ou vert, le patient doit effectuer un mouvement vers la cible correspondante. Pour les essais nogo, le rond de fixation devient jaune, et le patient maintient son doigt sur le rond de fixation jaune. Étape 4 : Initiation puis exécution du mouvement pour les essais go