Paradigme Go/Nogo

a. Analyse comportementale et cinématique . . . 88

b. Analyse du contenu spectral des potentiels de champs locaux . . . 90

A. Au repos

a. Analyse du contenu spectral des potentiels de champs locaux

L’analyse des activités électrophysiologiques a été réalisée à l’aide de programmes spé- cifiques développés à l’aide du logiciel Matlab (Matlab R2016b, The Mathworks, Natick, MA, USA). Préalablement à toute analyse, les enregistrements électrophysiologiques ont fait l’objet d’une relecture et les tracés altérés en raison d’artéfacts ont été exclus de l’analyse.

Les enregistrements au repos ont été divisés en segments de 4s, et les segments avec arte- facts ont été rejetés. Les segments non-artéfactés ont été analysés avec une bande passante de moitié (half-bandwidth) de 0.75 Hz sur une grille de résolution de 0.01 Hz pour une réso- lution totale de 1.5 Hz. Pour chaque segment restant, le spectre de puissance a été estimé en utilisant un algorithme multitaper implémenté dans la libraire Chronux de MATLAB (version 2.10). Ces spectres de puissances ont été transformés en décibels (10*log(puissance)). En premier lieu, nous avons étudié les spectres de puissance sans normalisation. En second lieu, nous avons étudié les spectres de puissance avec une normalisation qui nous permet de nous affranchir du bruit de mesure en 1/f qui peut affecter la mesure des pics de puissance dans les basses fréquences. Pour cela, les spectres de puissance ont été normalisés en divisant par le bruit 1/f.

L’activité oscillatoire au repos a été étudiée dans différentes bandes de fréquences :

— La bande thêta, comprise entre 4 et 8Hz. — La bande alpha comprise entre 8 et 12Hz.

— La bande bêta est comprise entre 12 et 30 Hz, avec la bande low-bêta de 12 à 20Hz et la bande high-bêta de 20 à 30Hz.

— La bande gamma comprenant les fréquences supérieures à 35 Hz.

— La bande high-frequency oscillations (HFO) comprenant les fréquences supérieures à 200Hz.

b. Analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été réalisés avec le logiciel Matlab (Matlab R2016b, The Ma- thworks, Natick, MA, USA) et le logiciel R (version 3.1.2, R Core Team, 2014) à l’aide de cor- rélations paramétriques et de modèles linéaires à effets mixtes.

Pour chaque bande de fréquence, nous avons tout d’abord étudié la corrélation (coeffi- cient de Pearson) entre le changement de puissance dans la bande de fréquence considérée et l’amélioration clinique mesurée par différents sous-scores cliniques de l’UPDRS III.

Nous avons utilisé différentes méthodes de mesure des changements de puissance dans les bandes de fréquence d’intérêt :

— Mesure de la puissance moyenne (dB) de l’activité dans la bande de fréquence consi- dérée, sur tous les dipôles du NST droit et gauche respectivement, et calcul du changement de puissance moyenne dans cette bande de fréquence entre les conditions OFF- et ON-DOPA.

— Mesure pour chaque dipôle et chaque sujet, de la fréquence du pic maximum de puissance dans la bande de fréquence considérée, en condition OFF-DOPA et calcul du changement de puissance à cette fréquence entre les conditions OFF- et ON- DOPA.

— Localisation du dipôle présentant le maximum de puissance dans la bande de fré- quence considérée, dans les NST droit et gauche séparément, et calcul pour ce pic (un seul dipôle par côté) du changement de puissance entre les conditions OFF- et ON-DOPA.

Le changement de puissance est calculé en pourcentage de la façon suivante : [puissance (OFF-DOPA)-puissance(ON-DOPA)] / puissance (OFF-DOPA) *100.

Par la suite, nous avons raffiné nos analyses selon deux approches :

1/ Nous avons examiné les mesures de puissance en tenant compte du bruit de mesure en 1/f des spectres de puissance afin d’étudier les pics d’activité dans les différentes bandes de fréquence en nous affranchissant de ce bruit.

2/ Pour chaque bande de fréquence d’intérêt, nous avons implémenté un modèle li- néaire à effets-mixtes en utilisant le package R lme4 (version 1.1) pour analyser les puissances non-normalisées (log de puissance en dB).

Ce modèle incluait les effets fixes et aléatoires suivants : Les effets fixes étudiés étaient :

— La condition (OFF-DOPA ou ON-DOPA),

— les scores cliniques en OFF-DOPA (bradykinésie, rigidité et tremblement controlaté- raux au dipôle considéré, et score axial)

— le delta des scores cliniques entre OFF- et ON-DOPA (pour respectivement bradyki- nésie, rigidité et score axial),

— l’interaction entre la condition thérapeutique et le delta des scores cliniques (pour bradykinésie, rigidité, et score axial),

— les scores UPDRS IV.

— les coordonnées du dipôle (dans le repère CA/CP ou dans la boîte NST).

Les effets aléatoires de groupe étaient le patient et le côté. Ils ont été modélisés pour la condition thérapeutique, et la localisation.

Pour chacun des effets fixes, on obtient la valeur estimée de l’effet, sa déviation stan- dard et sa significativité en utilisant le package R lmerTest (version 2.0). La significativité est obtenue en testant le ratio de vraisemblance (likelihood ratio en anglais) entre le modèle incluant l’effet fixe considéré et le modèle sans cet effet.

Dans un deuxième temps, pour tester l’effet du contact de stimulation sur l’activité électro- physiologique, le dipôle de stimulation, comprenant au moins un contact de stimulation, a été ajouté aux modèles précédents.

B. Paradigme Go/Nogo

a. Analyse comportementale et cinématique

Nous avons calculé le nombre d’essais réussis et le nombre d’erreurs pour chaque patient et chaque condition thérapeutique.

Pour analyser les paramètres cinématiques du mouvement, nous avons utilisé le système d’analyse VICON (Logiciel NEXUS). Les données enregistrées sont tout d’abord pré-traitées à l’aide du logiciel de ce système d’analyse : la suppression des marqueurs fantômes et la correction des trajectoires sont effectuées afin d’obtenir les trajectoires correctes. Un fichier de type c3d est ensuite obtenu en regroupant les coordonnées tri-dimensionnelles du marqueur doigt dans le repère de la plateforme de marche avec le trigger correspondant au dé- but de l’essai.

Les fichiers obtenus par le système VICON sont ensuite traités sous Matlab (Matlab R2016b, The Mathworks, Natick, MA, USA). Le repère est changé grâce à une matrice de passage : on choisit un repère écran qui va nous permettre d’orienter la position du marqueur doigt selon l’écran. Le repère est placé au centre de l’écran (Figure10.1).

Un filtrage des trajectoires est effectué avec un filtre Butterworth d’ordre 4. Les différents évènements sont récupérés grâce aux informations présentes sur les fichiers LFP qui sont synchronisés avec le fichier c3d à l’aide du trigger. La vitesse est calculée sur les trois axes du repère écran via la fonction « diff » de MATLAB, en dérivant la position du marqueur doigt à chaque temps sur chacun des trois axes. Le début du mouvement est détecté automatique- ment. Un seuil de début du mouvement est fixé à 20mm/s sur la courbe de vitesse dans l’axe Y (axe vertical par rapport à l’écran, Figure10.1). L’accélération est également obtenue en dérivant la vitesse sur chacun des trois axes. On obtient ainsi des profils de vitesse et d’ac- célération, dans les 3 axes de l’écran, au cours du temps, pour chaque essai, pour chaque patient.

Deux caractéristiques fondamentales du mouvement sont par ailleurs déterminées : le temps de réaction et le temps de mouvement pour 14 patients. Le temps de réaction est le temps entre l’apparition du signal « go » et le début du mouvement, correspondant au temps de préparation et d’initiation du mouvement. Le temps de mouvement est le temps de l’exécution du mouvement, à partir du moment où le patient débute son mouvement jusqu’à la cible. Un défaut lors de l’enregistrement cinématique du patient 4 a induit une perte des caractéristiques des temps de réaction et temps de mouvement pour ce patient.

FIGURE10.1: Orientation du repère écran dans le repère de la salle d’enregistrement : axe Z (orthogonal

par rapport à l’écran) en rouge, axe X (axe horizontal, parallèle à l’écran) en bleu, axe Y (axe vertical, parallèle par rapport à l’écran) en vert. Le rond rose correspond à la position du marqueur doigt. En bleu turquoise : les marqueurs tronc. Le repère en bas à gauche de la figure est celui de la salle.

b. Analyse du contenu spectral des potentiels de champs locaux

Les enregistrements des LFP pendant le paradigme Go/Nogo ont été alignés et décou- pés autour des évènements considérés : apparition des cibles (Etape 2 de la Figure9.1), apparition du signal go ou nogo (Etape 3 de la Figure 9.1), et début du mouvement (Etape 4 de la Figure9.1). Ils ont été transformés en spectres temps-fréquence en utilisant un algorithme d’estimation multitaper [Bokil et al. 2007] implémenté dans la librairie Chronux (http ://chronux.org). La puissance a été calculée par des fenêtre de 500 ms, séparés par 30ms, en utilisant 5 "tapers" orthogonaux avec une bande passante égale à 3. La puissance

est obtenue entre 0 et 100 Hz. Pour la visualisation, les spectres de temps-fréquences ont été normalisés en divisant la puissance à chaque instant par la puissance moyenne calculée sur une période de 300 ms avant l’apparition des cibles. Cette « baseline » correspond à la pé- riode où les patients sont assis et maintiennent leur doigt sur l’indice de fixation, attendant l’apparition des cibles et l’instruction go ou nogo. Pour les analyses statistiques, les données de puissance ont été récupérées des spectres temps-fréquences non normalisés, centrés autour des trois évènements d’intérêt, soit l’apparition des cibles, l’apparition du signal go ou nogo, et le début du mouvement.

c. Analyses statistiques

Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Matlab (Matlab R2016b, The Mathworks, Natick, MA, USA) et le logiciel R (version 3.1.2, R Core Team, 2014) à l’aide de corrélations paramétriques, de modèles linéaires généraux et de modèles linéaires à effets mixtes. Les modèles linéaires à effets-mixtes ont été réalisés en utilisant le package R lme4 (version 1.1), et ont été évalués en utilisant le package R lmerTest (version 2.0).

Résultats comportementaux et cinématiques Les résultats comportementaux et cinéma- tiques des essais go réussis ont été analysés au niveau individuel (par patient) et pour l’ensemble des patients en utilisant des modèles linéaires généraux et à effets mixtes respectivement. Ces modèles comprenaient comme effets fixes : les sous-score cliniques (brady- kinésie, rigidité) et la condition thérapeutique (OFF-DOPA, ON-DOPA). Pour les modèles linéaires à effets mixtes, l’effet aléatoire était le patient. Nous avons ainsi testé l’effet de la condition thérapeutique sur le temps de réaction, le temps de mouvement, la norme de la vitesse et la norme de l’accélération. De plus, nous avons examiné l’influence des essais nogo sur les essais go. Pour cela, les essais go précédés d’un essai go ont été catégorisés en essais go-go et les essais go précédés d’un essai nogo ont été catégorisés en essais nogo-go. Ces deux catégories ont été introduites comme facteur à effet fixe additionnel dans les mo- dèles linéaires à effets-mixtes réalisés sur l’ensemble des patients. Nous avons ainsi analysé la différence entre les essais go-go et nogo-go en OFF-DOPA, et en ON-DOPA.

Résultats électrophysiologiques Les données de puissance non normalisées obtenues chez l’ensemble des patients, OFF- et ON-DOPA, pour les essais go et nogo, ont été analysées à l’aide de modèles linéaires à effets mixtes. Nous avons analysé le logarithme de la puissance à chaque fréquence de 1 à 100Hz avec un pas de 1Hz, et à chaque temps de 1s à 1s autour de ces évènements, avec un pas de 0.2 s.

Trois principaux modèles ont été retenus.

Pour le premier, les essais go et nogo ont été étudiés séparément. Les effets fixes du mo- dèle étaient la condition (OFF-DOPA ou ON-DOPA), les scores cliniques (bradykinésie et ri- gidité), les coordonnées du dipôle (dans le repère CA/CP ou dans la boite NST) et la latéralité (NST ipsilatéral ou controlatéral au mouvement). Les effets aléatoires étaient le dipôle d’enregistrement (01 ou 12 ou 23), l’hémisphère étudié et le patient. Nous avons décidé de ne pas inclure les sous-score de tremblement dans nos analyses statistiques, car le tremblement est une mesure du tremblement de repos, et que les sous-scores ON-DOPA présentent très peu de variabilité. En revanche, nous avons inclus les sous-scores de rigidité et de bradykinésie dans nos analyses statistiques, ces paramètres cliniques pouvant influencer le mouvement des patients.

Pour le deuxième modèle, les essais go et nogo ont été étudiés séparément pour les conditions OFF-DOPA et ON-DOPA. Les effets fixes étudiés étaient les performances mo- trices (temps de réaction, temps de mouvement, vitesse, ou accélération (seulement pour les essais go)) et la latéralité (NST ipsilatéral ou controlatéral au mouvement). Les effets aléa- toires étaient le dipôle d’enregistrement (01 ou 12 ou 23), l’hémisphère étudié et le patient. Ce même modèle a ensuite été utilisé pour étudier la différence entre les essais go et les essais nogo, pour cela un effet fixe "type d’essai" a été ajouté au modèle précédent séparément pour les conditions OFF- et ON-DOPA.

Un troisième modèle a été réalisé pour analyser la différence entre essais go en fonction du type d’essai précédent (go ou nogo). Ce modèle a été réalisé séparément pour les deux

types d’essais : go-go et nogo-go et pour les conditions OFF-DOPA et ON-DOPA. Les effets fixes étudiés étaient le temps de réaction, la vitesse, et la latéralité (NST ipsilatéral ou contro- latéral au mouvement). Les effets aléatoires étaient le dipôle d’enregistrement (01 ou 12 ou 23), l’hémisphère étudié et le patient.

Pour chaque modèle, les valeurs estimées, les p-values, et les écart-types ont été calcu- lés pour chaque effet fixe. Des cartes statistiques temps-fréquences ont été obtenues pour chaque effet fixe en sélectionnant les valeurs estimées pour lesquelles la p-value était infé- rieure à 0.05, avec une correction pour les comparaisons multiples par la méthode de false discovery rate (fdr).

Lorsque les valeurs estimées d’un effet fixe étaient :

— Positives : une corrélation positive et significative a été observée entre l’effet fixe considéré et la puissance de l’activité.

— Négatives : une corrélation négative et significative a été observée entre l’effet fixe considéré et la puissance de l’activité.

Dans la Figure 10.2 est représenté un exemple de carte statistique temps-fréquences pour un des effets fixes testés. Cette carte permet de visualiser dans quelle mesure l’effet fixe considéré permet d’expliquer l’activité électrophysiologique. Dans cet exemple, l’effet fixe permet d’expliquer significativement l’activité entre 5 et 10 Hz autour du temps zéro : une corrélation négative et significative est observée entre l’effet fixe et la puissance de l’ac- tivité à cette fréquence et dans cette fenêtre de temps.

FIGURE10.2: Exemple de carte statistique temps-fréquence obtenue pour un des effets fixes d’un des

modèles linéaires à effets-mixtes. La carte est alignée sur le début du mouvement (temps zéro). En gris, les corrélations non significatives. Lorsque les valeurs estimées de l’effet fixe sont positives (dans les tons rouges), une corrélation positive significative entre l’effet et l’activité électrophysiologique est observée, et lorsque les valeurs estimées sont négatives (dans les tons bleus), une corrélation négative est observée.

Paradigme Go/Nogo

A. Au repos

B. Paradigme Go/Nogo

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Résultats cliniques

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