a. Activités électrophysiologiques pendant l’inhibition motrice . . . 47
Dans cette partie, nous distinguerons plusieurs bandes de fréquences. La bande de fré- quence thêta comprise entre 4 et 8 Hz. La bande alpha comprise entre 8 et 12 Hz. La bande bêta comprise entre 12 et 35 Hz, elle comprend la bande low-bêta (12-25 Hz) et la bande high-bêta (25-35 Hz). La bande gamma comprend les fréquences au delà de 35 Hz. Les hautes fréquences oscillatoires (HFO) sont les fréquences au delà de 250 Hz.
A. Les changements oscillatoires au repos
Les premières études d’enregistrements de l’activité des LFP du NST par les électrodes de SCP externalisées ont été effectuées au repos. Rapidement, des activités électrophysio- logiques caractéristiques de la MP ont été mises en évidence. Puis, des corrélats entre ces activités et les symptômes moteurs ont été rapportés.
a. Description des activités observées dans le noyau subthalamique
Il existe au repos chez les patients parkinsoniens une activité importante dans les fréquences oscillatoires bêta entre 13 et 35 Hz [Brown et al. 2001, Cassidy et al. 2002a, Kühn et al. 2004b, Levy et al. 2002, Priori et al. 2004a, Alegre et al. 2005]. Un pic de puis- sance est constaté dans la plupart des études dans la bande 8-35 Hz qui varie selon la position du dipôle enregistré [Little et al. 2012b]. Les oscillations bêta sont également augmentées dans le cortex [Stoffers et al. 2008]. Ceci témoigne d’une synchronisation bêta anormale au niveau des GB et du cortex simultanément[Brown 2003,Marsden et al. 2001] . Ces oscillations bêta sont diminuées dans le NST par la prise du traitement dopaminergique [Cassidy et al. 2002a, Kühn et al. 2006, Levy et al. 2002, Priori et al. 2002] suggérant que les oscillations bêta seraient une activité pathologique (Figure4.1).
L’activité gamma a été retrouvée dans le NST des patients parkinsoniens, uni- quement après la prise du traitement dopaminergique, dans plusieurs études [Cassidy et al. 2002a, Williams et al. 2002, Alegre et al. 2005, Alonso-Frech et al. 2006, Alegre & Valencia 2013,Cagnan et al. 2014].
augmente l’activité oscillatoire dans les fréquences autour de 70 Hz (gamma), soulignant le rôle antikinétique des fréquences bêta et prokinétiques des fréquences gamma, étant considérées comme activités « physiologiques » et dopamine-dépendantes [Brown 2007]. On peut distinguer deux types d’activité gamma. La bande d’activité « narrow-band gamma » est une oscillation neuronale, inchangée par le mouvement volontaire. La bande « gamma broadband » reflète, elle, l’activité neuronale locale en rapport avec le mouvement [Manning et al. 2009].
FIGURE4.1: Spectre de puissance des LFP du NST au repos chez un patient parkinsonien OFF- (A) et
ON-DOPA (B).En OFF-DOPA, un pic de puissance est observé autour de 20 Hz (bêta). En ON-DOPA, le pic de puissance en bêta observé en OFF-DOPA est réduit. Un pic de puissance autour de 80 Hz est observé. D’après [Cassidy et al. 2002b]
Les enregistrements du NST ont permis de montrer que les neurones peuvent osciller aux hautes fréquences de 300Hz [Foffani et al. 2003, Foffani et al. 2005, Foffani et al. 2006, Marceglia et al. 2006]. Les oscillations à 300 Hz augmentent drastiquement après la prise du traitement dopaminergique, suggérant que la perte de ces hautes fréquences oscillatoires pourrait contribuer à la pathophysiologie de la MP [Foffani et al. 2003] ; Figure4.2.
Cependant, Danish et al., ont montré que les hautes fréquences oscillatoires (HFO, >200 Hz) n’étaient pas propres à la maladie de Parkinson, puisqu’elles ont été retrouvées chez un patient avec une dystonie focale et un patient présentant un tremblement essentiel [Danish et al. 2007a].
FIGURE 4.2: Spectre de puissance au repos en OFF- et ON-DOPA. Après prise du traitement dopa-
minergique, un pic d’activité est observé autour de 300 Hz. Ce pic est absent en OFF-DOPA. D’après [Foffani et al. 2003]
Des études récentes s’intéressent aux couplages de phase/amplitude (PAC). Le PAC est une manifestation de couplage croisé entre bandes de fréquences (Cross-Frequency couplage - CFC), où la phase des oscillations à basses fréquences module l’amplitude des oscillations à hautes fréquences. Ce phénomène aurait un rôle fonctionnel dans la commu- nication et l’apprentissage entre régions cérébrales [Tort et al. 2010]. En particulier, la force du PAC diffère à travers les aires cérébrales selon l’action exécutée : changeant rapidement en réponse à un stimulus sensoriel, moteur, ou cognitif. Le PAC reflète la coordination de ce réseau à travers les régions cérébrales, bien que les caractéristiques oscillatoires excitatrices et inhibitrices du réseau neuronal n’aient pas été établies.
Tandis que les hautes-fréquences d’activités cérébrales reflètent le traitement d’in- formations corticales locales, les basses fréquences sont entrainées dynamiquement à travers les régions cérébrales à la fois par des inputs sensoriels externes et des évènements cognitifs internes. Le couplage croisé entre bande de fréquences pour- rait donc servir comme un mécanisme de transfert d’informations à partir d’une large échelle de réseau cérébral permettant le traitement cortical local, rapide et re- quis pour une modification synaptique efficace [Canolty & Knight 2010]. Par exemple,
ce phénomène a été décrit en premier dans l’hippocampe, où il a été montré un couplage entre la phase des activités dans les basses fréquences (thêta) et l’ampli- tude des activités de hautes fréquences (HFO) [Tort et al. 2008, Tort et al. 2009] favo- risant l’apprentissage. Dans la MP, il a été montré l’existence de PAC entre la phase des oscillations LFP et unitaires en bêta et l’amplitude des HFO chez les patients [López-Azcárate et al. 2010, Özkurt et al. 2011, de Hemptinne et al. 2013, Yang et al. 2014], soulignant la complexité des activités oscillatoires présentes dans le NST des patients parkinsoniens. Ce PAC est plus important au niveau des contacts de stimulation (Figure
4.3). Ce couplage excessif pourrait être le reflet d’une synchronisation excessive au niveau du circuit GB-thalamocortical, car le PAC est également retrouvé au niveau du cortex moteur primaire en OFF-DOPA [de Hemptinne et al. 2013].
FIGURE 4.3: Couplage de phase-amplitude dans le NST pour un patient observé entre les phases
des fréquences bêta et l’amplitude des hautes fréquences oscillatoires (250-350Hz) en OFF-DOPA. [de Hemptinne et al. 2013]
b. Corrélations avec les paramètres cliniques de la maladie de Parkinson
Les oscillations thêta seraient associées au tremblement parkinsonien, comme le rapportent des études unitaires chez le primate [Bergman et al. 1994] et chez les patients parkinsoniens [Taha et al. 1997, Magnin et al. 2000]. En effet, il a été observé une forte cohérence entre les LFP du NST d’un patient présentant des tremblements et la fréquence
de son électromyogramme (EMG) lors du tremblement, c’est-à-dire une corrélation entre l’activité oscillatoire observée au sein du NST et l’activité EMG lors du tremblement. Par ailleurs, il a été montré une association de l’activité dans les fréquences thêta et la présence de tremblement en OFF-DOPA [Alonso-Frech et al. 2006].
Une étude de 2011 a montré la différence entre les activités du NST de trois groupes de patients parkinsoniens : patients avec troubles du contrôle des impulsions (PD-ICD), pa- tients parkinsoniens présentant des dyskinésies, et patients parkinsoniens sans dyskinésies et troubles du contrôles des impulsions [Rodriguez-Oroz et al. 2011]. Par ailleurs, l’étude de l’activité oscillatoire au repos a montré en ON-DOPA, un pic de puissance dans la bande thêta-alpha (pic autour de 6,71 Hz) pour les patients présentant un trouble du contrôle des impulsions (Figure4.4). Dans cette même étude, il a été observée un pic de puissance autour de 8,38 Hz en ON-DOPA pour les patients dyskinétiques[Rodriguez-Oroz et al. 2011].
FIGURE4.4: Spectre de puissance moyen pour tous les dipôles pour trois groupes de patients parkin-
soniens en OFF- (A) et en ON-DOPA (B). Groupe parkinsonien ayant des troubles du contrôle des impulsions en bleu (n=19 noyaux enregistrés), groupe parkinsonien ayant des dyskinésies en rouge (n=15 noyaux), et groupe parkinsonien contrôle en vert (n= 18 noyaux). En OFF-DOPA, les trois groupes présentent une augmentation en low-bêta et en high-bêta. En ON-DOPA, le pic en low-bêta est réduit, le pic en high-bêta est présent. Un pic est observée en thêta pour les patients parkin- soniens ICD et un pic en alpha est observé pour les patients parkinsoniens dyskinétiques. D’après [Rodriguez-Oroz et al. 2011]
Dans l’étude d’Alonso-Frech, il a été mis en évidence que la présence de dyskinésies induites par les traitements dopaminergiques est associée avec une augmentation de puis- sance dans la bande thêta-alpha (entre 4 et 10Hz). Cette augmentation de puissance se pro- duisait uniquement dans le NST controlatéral aux dyskinésies [Alonso-Frech et al. 2006].
L’activité oscillatoire dans les fréquences bêta est supprimée par le traitement dopaminergique et la SCP [Eusebio et al. 2012, Hammond et al. 2007, Kühn et al. 2009, Ray et al. 2008, Brown 2007, Bronte-Stewart et al. 2009]. En effet, des courtes périodes de SCP du NST en per-opératoire atténuent les oscillations bêta plus de 10 secondes après l’arrêt de la SCP. Des études ont aussi montré que certains symptômes restent amélio- rés après l’arrêt de la SCP chronique du NST [Temperli et al. 2003, Vaillancourt et al. 2004, Shivitz et al. 2006,Wingeier et al. 2006a].
Le pourcentage de changement du pic en bêta est corrélée avec l’amélioration des symptômes moteurs du score UPDRS controlatéral (Figure4.5), de bradykinésie, de rigidité, et de bradykinésie-rigidité associé [Kühn et al. 2006, Kühn et al. 2009, Ray et al. 2008]. Ce pourcentage de changement n’est pas corrélé à l’amélioration des symptômes de tremble- ment [Chen et al. 2007,Kühn et al. 2009, ?]. L’hypothèse serait que les oscillations bêta dans le NST pourraient être un physiomarqueur diagnostique de la MP, pouvant être utilisée comme signal cible de la SCP à boucle fermée [Little et al. 2013, Stanslaski et al. 2012]. Cependant une étude de Wang 2016, montre que cette activité bêta n’est pas propre à la MP, elle est retrouvée également chez les patients avec dystonie, soulignant la complexité des oscillations bêta [Wang et al. 2016].
Récemment, il a été montré une corrélation positive entre le score UPDRS III controlaté- ral au NST et le pourcentage du pic d’activité en bêta dans le NST de patients parkinsoniens à 3 jours de l’implantation des électrodes de stimulations, à 3 mois et 8 mois après im- plantation des électrodes de SCP. Cette corrélation a été montrée en OFF et en ON-DOPA [Neumann et al. 2017]. Cette corrélation est cependant faible (Figure 4.6). Cette même étude n’a pas retrouvé les corrélations entre amélioration motrice et changement en bêta de l’étude de [Kühn et al. 2009].
FIGURE4.5: Pourcentage de réduction du pic en 8-35 Hz en ON-DOPA en fonction de l’amélioration
du score UPDRS controlatéral au NST étudié. Une corrélation positive est observée entre le pourcentage de réduction du pic en 8-35 Hz et l’amélioration motrice évalué par le score UPDRS III, (r = 0.811, P < 0.001). D’après [Kühn et al. 2006]
FIGURE4.6: Pourcentage du pic d’activité en bêta en fonction du score UPDRS III controlatéral au NST
étudié. Il est observé une corrélation positive entre le pourcentage d’activité du pic en bêta avec le score UPDRS III controlatéral au NST étudié. D’après [Neumann et al. 2017]
Le tremblement, est un symptôme caractéristique de la MP, cependant le score de tremblement ne corrèle pas avec l’activité bêta enregistré au sein du neurone même (enre- gistrements unitaires) [Weinberger et al. 2006] ou en LFP [Silberstein et al. 2005]. De plus, il a été montré que lors de fortes périodes de tremblement, la puissance oscillatoire enregis-
trée au niveau des LFP est augmentée dans les fréquences low-gamma (35-55Hz) et il y a une diminution du ratio de cohérence entre bêta et low-gamma. [Weinberger et al. 2006]. L’ensemble de ces arguments suggère que la synchronisation excessive dans la bande beta au sein des ganglions de la base contribuerait aux déficiences motrices dans la MP. L’idée suggérée par ces hypothèses seraient de stimuler uniquement lorsque les oscillations bêta sont présentes.
Par ailleurs, l’activité bêta en unitaire est largement observée sur la portion dor- solatérale du NST [Kühn et al. 2005, Weinberger et al. 2006, Trottenberg et al. 2007, Moran et al. 2008a]. Cette activité bêta en unitaire est corrélée à l’amélioration post- opératoire induite par la stimulation. Cette activité bêta est cohérente entre les deux NST [de Solages et al. 2010].
Le débat toujours d’actualité est de savoir si les oscillations dans les bandes de fré- quences alpha-bêta (8-35Hz) sont normales ou pathologiques.
Il est néanmoins à noter que la notion d’une causalité directe entre activité bêta exagérée dans le NST et parkinsonisme est soumise à caution. Il a en effet été montré sur un modèle de primates parkinsoniens que les oscillations bêta dans le globus pallidus apparaissaient après l’apparition des symptômes bradykinetiques [Leblois et al. 2007]. De plus dans un modèle de rat parkinsonien 6OHDA, l’apparition de l’activité pathologique du NST dans la bande de fréquence bêta ne se produisait que 6 jours après la lésion dopaminergique [Mallet et al. 2008b]. Il semble donc que la genèse de l’activité bêta dans le NST découle d’un phénomène relativement long de plasticité du réseau des ganglions de la base suite à la déplétion dopaminergique de la voie nigro-striatale.
Plusieurs études n’ont pas observé d’activité oscillatoire dans les ganglions de la base chez les primates non humains rendus parkinsoniens par intoxication au MPTP (1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine) [Bergman et al. 1994,Raz et al. 2001, Sharott et al. 2005] alors que d’autres études ont trouvé que les oscillations bêta étaient pré- sentes au niveau du cortex moteur et des ganglions de la base suggérant leur rôle dans la sélection d’un programme moteur [Courtemanche et al. 2003, Feingold et al. 2015]. En ef-
fet l’étude de Courtemanche et al., montre l’existence d’oscillations entre 10-25 Hz dans le striatum de primates non humains sains et suggère qu’à l’état normal, la synchronisation dans la bande bêta pourrait agir comme un filtre spatiotemporel en sélectionnant les ac- tions volontaires dans les circuits cortico-ganglions de la base [Courtemanche et al. 2003]. Cela montre que l’activité dans les fréquences bêta n’est pas unique à l’état parkinsonien, on la retrouve également dans le putamen humain sain [Sochurkova & Rektor 2003] et le cortex [Sochurkova & Rektor 2003, Toro et al. 1994, Leocani et al. 1997, Alegre et al. 2002]. Cepen- dant, l’activité bêta dans le NST chez des patients non parkinsoniens a été de fait rarement étudiée [Bastin et al. 2014,Danish et al. 2007b]. Les études à ce jour ont montré une inci- dence de l’activité bêta dans les NSTs des patients parkinsoniens entre 54 % et 100%
Par ailleurs, la relation entre la puissance absolue des activités bêta dans une condition thérapeutique donnée et les symptômes moteurs dans cette même condition thérapeu- tique est moins claire [Little et al. 2012a,Chen et al. 2010b]. Une étude récente a rapporté une corrélation positive entre la moyenne de la puissance en OFF-DOPA entre 8 et 35 Hz et le score UPDRS III total en OFF-DOPA [Neumann et al. 2016], Figure4.7. Une autre étude a rapporté une corrélation OFF-DOPA entre la puissance low-bêta et la score UPDRS total [West et al. 2016].
FIGURE4.7: Moyenne de la puissance OFF-DOPA entre 8-35 Hz en fonction du score UPDRS III total.
Une corrélation positive est observée entre la moyenne de la puissance en 8-35 Hz en OFF-DOPA en fonction du score UPDRS III total. [Neumann et al. 2016]
Sachant que dans la MP, le degré de synchronisation dans et entre les structures des GB est élevé, cette synchronisation pourrait être résistante à sa suppression, et ceci entraînerait
des difficultés dans l’initiation de mouvements. Cette hypothèse est étayée par des études cliniques dans lesquelles une stimulation entre 10 et 20Hz chez des patients parkinsoniens a induit une diminution de la performance motrice, principalement observée sous la forme d’un ralentissement du mouvement. [Chen et al. 2007,Eusebio & Brown 2009].
La bande d’activité gamma aurait un rôle dans la pathophysiologie parkinsonienne, dans les cas où l’akinésie est absente et les dyskinésies présentes : à ce stade il y une aug- mentation de la bande gamma dans le cortex moteur [Rowland et al. 2015], et dans le NST [Cagnan et al. 2013a]. En utilisant des modèles de souris, l’étude de l’activité LFP du cortex et des ganglions de la base montre que les dyskinésies sont associées à une augmentation dans la puissance gamma [Halje et al. 2012]. Cette activité gamma n’est pas spécifique à la MP, car on la retrouve également chez les patients avec tremblement essentiel, dystonie, et epilepsie myoclonique [Kempf et al. 2009]. L’activité gamma a été rapportée au-delà du NST, dans le thalamus, et le GPi [Brown et al. 2001,Cassidy et al. 2002b,Fogelson et al. 2005, Devos et al. 2006a, Alonso-Frech et al. 2006, Kempf et al. 2009, López-Azcárate et al. 2010, Pogosyan et al. 2010, Trottenberg et al. 2006a, Williams et al. 2002]. Le fait de retrouver les oscillations gamma en dehors du NST suggère que ces oscillations seraient plutôt physiolo- giques.
Le couplage entre la phase des oscillations bêta et l’amplitude des hautes fréquences oscillatoires serait lié à la sévérité de la MP (Lopez-Azcarate 2010 ; Ozkurt 2011). Ce PAC serait également plus important dans l’hémisphère le plus affecté par la maladie [Shreve et al. 2017]. Récemment il a été montré que ce PAC est également présent dans le cortex moteur des patients parkinsoniens et est atténué par la SCP à haute fréquence [de Hemptinne et al. 2013, de Hemptinne et al. 2015]. Le rôle fonctionnel de ces PAC est encore débattu [Foffani et al. 2003,López-Azcárate et al. 2010]. Cependant, ce PAC est égale- ment présent chez les patients avec dystonie, révélant sa non-spécificité [Wang et al. 2016]. Chez le patient parkinsonien, les oscillations à 300Hz augmentent drastiquement après la prise du traitement dopaminergique pendant le mouvement volontaire, suggérant que la perte de ces hautes fréquences oscillatoires pourrait contribuer aux symptômes déficitaires (akinésie en particulier) de la MP [Foffani et al. 2006].
Tandis que les activités en bêta semblent être corrélées avec les symptômes moteurs, pour les autres bandes de fréquences la relation avec les symptômes moteurs est moins claire et moins étudiée.
B. Les changements oscillatoires lors de processus moteurs
Il existe deux types de mouvements : les mouvements volontaires et les mouvements in- volontaires. Lors de mouvements volontaires, on distingue plusieurs étapes : la préparation, la sélection, l’initiation, et l’exécution. Au cours d’un mouvement volontaire, de nombreux changements apparaissent dans l’activité cérébrale chez les sujets sains et patients atteints de la MP.
Lors de la réalisation d’un mouvement volontaire simple, comme un mouvement de doigt, une lente augmentation négative de potentiel apparaît 2 à 1 secondes avant l’exécution du mouvement a été observée sur les enregistrements EEG ( Electroencépha- lographie) au niveau des électrodes centrales [Shibasaki & Hallett 2006] chez les sujets sains. Ce potentiel, le "Bereitchaftspotential " (BP), a été décrit la première fois il y a 50 ans [Deecke et al. 1969]. Deux composantes ont été décrites dans ce BP. Une composante précoce ("early BP"), entre 2 et 1 secondes avant le mouvement, est décrite comme le reflet d’une préparation général du mouvement à venir [Shibasaki & Hallett 2006] et sa formation est liée à l’aire motrice pré-supplémentaire (pre-SMA) et supplémentaire, et le cortex prémoteur latéral [Brunia et al. 2011, Shibasaki & Hallett 2006]. Cette composante est suivie par la composante lente ("late BP"), qui est décrite comme commençant entre 400 et 500 ms avant le mouvement, et est caractérisée par un shift soudain de gradient au niveau des électrodes centrales controlatérales au mouvement effectué (électrodes C1 et C3 pour les mouvements du côté droit et C2/C4 pour les mouvements à gauche) [Shibasaki & Hallett 2006]. Cette dernière composante est liée à l’activation du cortex moteur primaire [Brunia et al. 2011]. (Figure5.1).
La plupart des études chez le patient atteint de MP ont enregistré une diminution d’amplitude au niveau du BP [Jahanshahi et al. 1995]. L’allongement en durée de ce BP a été également supposé dans une étude comme un marqueur de la lenteur des mouvements dans la MP [Shibasaki et al. 1980], cependant cette seule étude n’a pu être répliquée.
FIGURE4.8: Le Bereitschaftspotential (BP) moyennée sur 14 sujets sains pendant l’exécution de mou-
vement volontaires du doigt. La composante précoce du BP fusionne au niveau de la composante lente du BP au point de plus haute amplitude, à environ 500ms. La moyenne des EMG enregistrée est re- présentée (graphe du bas) ; le mouvement commence à 0 ms. L’axe horizontal représente le temps en millisecondes (ms). D’après [Shibasaki et al. 1980].
a. Description des activités observées dans le noyau subthalamique
La lésion ou l’inactivation pharmacologique du NST chez le primate produit des mou- vements anormaux controlatéraux violents appelé hémiballisme (Carpenter et al., 1950), suggérant que le NST agit comme un frein pour supprimer le mouvement en général. L’amélioration de la triade parkinsonienne par la SCP du NST a confirmé le rôle de cette structure dans le contrôle du mouvement [Benabid et al. 2009].
Chez les patients parkinsoniens, les enregistrements LFP du NST ont montré des chan- gements oscillatoires induits par les mouvements [Kühn et al. 2004a, Williams et al. 2005, Doyle et al. 2005,Litvak et al. 2012].
Une activité bêta (entre 12 et 35Hz) diminuée avant et pendant l’exécution d’un mouve- ment a été rapportée au sein des LFP du NST de patients parkinsoniens [Kühn et al. 2004a, Williams et al. 2005, Doyle et al. 2005, Klostermann et al. 2007, Litvak et al. 2012]. Dans
l’étude de Doyle et al., 14 patients ont effectué un mouvement volontaire de joystick OFF et ON-DOPA. Il a été montré une diminution en bêta commençant avant l’exécution du mouvement et se prolongeant jusqu’à la fin de celui-ci [Doyle et al. 2005], Figure4.9. Cette diminution relative en bêta est plus importante en ON-DOPA qu’en OFF-DOPA.