Les études cas–non cas : principe, méthodes, biais et interprétations

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Les études cas–non cas : principe, méthodes, biais et

interprétations

Jean-Luc Faillie

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PHARMACOÉPIDÉMIOLOGIE

Les

études

cas—non

cas

:

principe,

méthodes,

biais

et

interprétations

夽

Case—non

case

studies:

Principles,

methods,

bias

and

interpretation

Jean-Luc

Faillie

a_{Départementdepharmacologiemédicaleettoxicologie,centrerégionalde}

pharmacovigilance,CHUdeMontpellier,371,avenuedudoyenGaston-Giraud,34295 Montpellier,France

b_{EA2415,laboratoiredebiostatistiques,épidémiologieetsantépublique,facultéde}

médecine,institutuniversitairederechercheclinique,universitédeMontpellier,34295 Montpellier,France

Rec¸ule20juin2017 ;acceptéle31aoˆut2017 DisponiblesurInternetle31octobre2017

MOTSCLÉS Étudecas—noncas; Analysede disproportionnalité; Reportingodds ratio; Pharmacovigilance; Pharmaco-épidémiologie; Biais

Summary Case—noncasestudiesbelongstothemethodsassessingdrugsafetybyanalyzing thedisproportionalityofnotificationsofadversedrugreactionsinpharmacovigilancedatabases. Usedforthefirsttimeinthe1980s,thelastfewdecadeshaveseenasignificantincreasein theuseofthisdesign.Theprincipleofthecase—noncasestudyistocomparedrugexposure incasesofastudiedadversereactionwiththatofcasesofotherreportedadversereactions andcalled‘‘noncases’’.Resultsarepresentedintheformofareportingoddsratio(ROR),the interpretationofwhichmakesitpossibletoidentifydrugsafetysignals.Thisarticledescribes theprincipleofthecase—noncasestudy,themethodofcalculatingtheRORanditsconfidence interval,thedifferentmodalitiesofanalysisandhowtointerpretitsresultswithregardtothe advantagesandlimitationsofthisdesign.

©2017Soci´et´efranc¸aisedepharmacologieetdeth´erapeutique.PublishedbyElsevierMasson SAS.Allrightsreserved.

夽 _{Cetarticleafaitl’objetd’uneprésentationparl’auteurlorsdu3}e _{séminairedepharmaco-épidémiologiedesCentresrégionauxde}

pharmacovigilance(CRPV)&Centresd’évaluationetd’informationsurlapharmacodépendance—addictovigilance(CEIP),organiséparle Réseaufranc¸aisdesCRPV(RCRPV)àTours,les1—2juin2017.

∗_{Correspondance.}

Adressee-mail:jl-faillie@chu-montpellier.fr

https://doi.org/10.1016/j.therap.2017.08.006

248 J.-L.Faillie

KEYWORDS

Case—noncasestudy; Disproportionality analysis;

Reportingoddsratio; Pharmacovigilance; Pharmacoepidemiology; Bias

Résumé Lesétudesdetypecas—noncasappartiennentauxméthodesayantpourobjectif d’évaluerlasécuritéd’emploidesmédicamentsenanalysantladisproportionnalitédes notifi-cationsd’effetsindésirablesmédicamenteuxdanslesbasesdedonnéesdepharmacovigilance. Utilisépourla premièrefoisdanslesannées1980,lesdernières décenniesontvuune aug-mentationimportantedel’utilisationdecedesignd’étude.Leprincipe desétudescas—non casrésidedanslacomparaisondel’expositionmédicamenteusedecasd’uneffetindésirable d’intérêtaveccelledecasayantprésentéd’autreseffetsetappelés«noncas».Leurs résul-tatssontprésentéssouslaformedereportingoddsratio(ROR)dontl’interprétationpermetde mettreenévidencedessignauxdepharmacovigilance.Cetarticledécritleprincipedesétudes cas—noncas,laméthodedecalculduRORetdesonintervalledeconfiance,lesdifférentes modalitésd’analyseetprésentecommentinterprétersesrésultatsauregarddesavantageset deslimitesdecetyped’étude.

©2017Soci´et´efranc¸aisedepharmacologieetdeth´erapeutique.Publi´eparElsevierMasson SAS.Tousdroitsr´eserv´es.

Abréviations

AERS adverseeventreportingsystem

ANSM Agencenationaledesécuritédumédicamentetdes produitsdesanté

ATC (classification)anatomique,thérapeutiqueet chi-mique

AVC accidentvasculairecérébral

BCPNN Baysianconfidencepropagationneuralnetwork

EMA Agenceeuropéennedumédicament FDA Foodanddrugadministration

IEC inhibiteurdel’enzymedeconversion HERG humanether-a-go-gorelatedgene

MGPS multiitemgammaPoissonShrinker(method)

OMS Organisationmondialedelasanté ROR reportingoddsratio

PRR proportionalreportingratio

SMQ standardisedMedRAqueries

THS traitementshormonauxsubstitutifs

Introduction

Les études cas—non cas appartiennent aux études dites de disproportionnalité qui concernent spécifiquement l’analysedesbasesdedonnéesdenotificationsspontanées d’effetsindésirablesmédicamenteux.Cesbasesdedonnées recensentlescasd’effetsindésirablesnotifiés au système depharmacovigilanceauniveaunational,commelabasede donnéesnationaledepharmacovigilancefranc¸aisegéréepar l’Agencenationaledesécuritédumédicamentetdes pro-duitsdesanté(ANSM)oul’adverseeventreportingsystem

(AERS)delaFoodanddrugadministration(FDA)aux États-Unis,ouauniveauinternational,commelabasededonnées européenneEudraVigilance(géréeparl’Agenceeuropéenne dumédicament [EMA]), ouencore la base dedonnéesde l’Organisationmondialedelasanté(OMS),VigiBase.

L’étude de la disproportionnalité des notifications spontanées a pour objectif de générer le plus préco-cement possible après la commercialisation des signaux de pharmacovigilance concernant des effets indésirables

médicamenteux non connus ou sous-estimés. Dans ce contexte,onentendparsignal,unnombredenotifications de l’effetindésirable d’intérêt supérieurà celui attendu, c’est-à-dire un taux de notification « disproportionné » d’uneffetindésirableparticulierassociéàunmédicament d’intérêtparrapportauxautreseffetsnotifiésdansunebase dedonnéesdepharmacovigilance.Lesétudesde dispropor-tionnalitésontutiliséessoitlorsdeladétectionautomatisée designauxdansunebasededonnéessoitpourinvestiguer une hypothèse issue de l’analyse pharmacologique ou de l’analysededonnéesobservées chezdespatients exposés etfaisantsuspecterunrisquemédicamenteux.Lesétudes dedisproportionnalitéconnaissentuneutilisationcroissante depuislesannées1990.Eneffet,ledéveloppementetla dis-ponibilitédesbasesdedonnéesdepharmacovigilanceont permislaréalisationdecetyped’étudeparles pharmacovi-gilants,d’autantplusqu’ellenenécessitepasd’importants moyenssurleplanlogistique.Parallèlement,lesfréquentes crisessanitairesconcernantlasécuritéd’emploides médi-camentsetl’absencederéelleaméliorationdel’évaluation des risques avant la commercialisation des médicaments renforcentlanécessitédeladétectionprécocedessignaux unefoislemédicamentcommercialisé.

Lesdifférentesméthodesd’étudedela disproportionna-lité desnotifications incluentdesméthodesfréquentistes, tellesquelesétudescas—noncasoulesétudesdu proportio-nalreportingratio(PRR)etdesméthodesbayésiennestelles quelaméthodemulti-itemgammaPoissonShrinker(MGPS)

[1]utilisée plus spécifiquementparla FDAoula méthode

Bayesian confidencepropagation neural network (BCPNN)

[2]utiliséeparl’OMS.

Principe

de

l’étude

cas—non

cas

Figure1. Tableaude contingencepourl’analyse cas—noncas. EIM:effetindésirablemédicamenteux.

notificationtraduisantl’expositionaumédicamentd’intérêt (Fig.1).

Les notifications de l’effet indésirable d’intérêt sont appelées « cas » et les autres notifications sont appe-lées « non cas ». Malgréses similitudes avecla méthode cas—témoins,onn’emploiepasletermede«témoins»mais de«noncas»carcegroupe faitréférenceàdespatients qui ont tous été exposés à au moins un médicament et onttousprésentéaumoinsunévénementautrequel’effet indésirabled’intérêt.Classiquement,lenombrede notifica-tionsdanschacunedescasesdutableaudecontingenceest représentéavecleslettresa,b,cetd,correspondant res-pectivementauxcasexposésaumédicamentd’intérêt,aux noncasexposésaumédicamentd’intérêt,auxcasexposés auxautresmédicamentsetauxnoncasexposésauxautres médicaments.Enl’absencedesignal,ladistributiondescas etdesnoncasestindépendantedel’expositionau médica-mentd’intérêt,c’est-à-diresimilaireentrelesnotifications exposées au médicamentd’intérêtet cellesexposéesaux autresmédicaments.Unsignalestmisenévidencelorsque l’on démontre unedifférencede cettedistribution statis-tique(une«disproportionnalité»).

Lapremièrefoisquelaméthodecas—noncasaété uti-lisée remonte à 1982 lors d’une étude explorant le lien entrel’utilisation d’acidevalproïquependant lagrossesse etles malformationsfœtales detype spina bifida,à par-tird’unregistre demalformationsfœtalesdelarégionde LyonenFrance[3].Parmiles146mèresdontl’enfant pré-sentait un spina bifida, 9 avaient été exposées à l’acide valproïque au premier trimestre de la grossesseet parmi les6616mèresd’enfantprésentantd’autresmalformations, 21avaientétéexposées,cequidonnaitunrapportdecotes de20,6(p<0,001). Lesauteursontdoncutiliséundesign detypecas-témoindanslequellestémoinsétaientdescas demalformations congénitalesautresque le spina bifida,

autrementditdes«noncas».Cetteétudeaainsiété rétros-pectivementconsidéréecommelapremièreétudecas—non cas[4].

Ladémonstrationdeladisproportionnalitéreposesurle calculd’unrapportdecotesdenotification,appelé repor-tingoddsratio(ROR)[5,6]. Leterme etle calculduROR a été présentépour la première fois par Stricker et Tijs-senen1992,lorsdel’étudedulienentremaladiesérique etcéfaclor(parrapportàd’autresantibiotiques)dansune base dedonnéesdepharmacovigilanceinternationale[7]. Empruntéaucalculdel’oddsratiodesétudescas—témoins, le calculduRORreposesur uneméthodesimple. Pourun groupe d’exposition,la cotede notificationestégale à la fréquence denotification (f)divisée par(1-f).Ainsi, pour le groupe exposé au médicament d’intérêt, la fréquence denotification correspondà a/(a+b) etla cotede notifi-cation estégale à[a/(a+b)]/[1−a/(a+b)] quisesimplifie

ena/b.Dela même manière, pour le groupe exposéaux autresmédicaments,lacotedenotificationestainsiégale àc/d.LeRORpeutêtregénéralementcalculésiaucunecase dutableaudecontingenceneprésentedevaleurnulle[6]. Ilcorrespondaurapportdescotesdenotificationentreles groupesexposés ounonau médicamentd’intérêt,etvaut donc(a/b)/(c/d),soit ad/bc[8].Le ROR mesurela force deladisproportionnalité, sileRORvaut1,iln’yapasde signal:l’effetindésirabled’intérêtestautantnotifiéavecle médicamentd’intérêtqu’aveclesautresmédicaments(sile RORestinférieurà1,iln’yafortioripasnonplusdesignal, l’effetindésirableétantmoinsnotifiéaveclemédicament d’intérêt qu’avec les autres médicaments). En revanche, sileRORest supérieurà 1,lescassont plusnotifiés avec lemédicamentd’intérêtqu’avec lesautresmédicaments, c’estun signal et plus la valeur du ROR est élevée, plus cettedisproportionnalitéestgrande.Toutefois,leRORest uneestimationstatistiqueetildoittoujoursêtreprésenté etinterprété avec son intervalle de confiance à 95 % (IC 95%).Lecalculdel’IC95%duRORfaitintervenirlavariance dulogarithmenépérien duROR quis’exprimedemanière simplifiéeparlaformule:

1/a+1/b+1/c+1/d

Ainsi, l’IC95 %du RORpeut secalculer dela manière suivante: ROR∗e+1.96  1 a+1b+ 1 c+1d

Sil’IC95%duRORestdanssonintégralitésupérieureàla valeur1(i.e.laborneinférieuredel’IC95%estsupérieure à1),alors lesignal dedisproportionnalité est statistique-mentsignificatifetoninterprètegénéralementleRORdela manièresuivante:l’effetindésirabled’intérêtestRORfois plusnotifiéaveclemédicamentd’intérêtqu’aveclesautres médicaments.Àl’inversesilaborneinférieuredel’IC95% estinférieureà1,alorsiln’yapasdesignalmisenévidence. Enutilisantunmodèlederégressionlogistiquemultivarié,le calculduRORpourraêtreajustésurdescofacteurspouvant joueruneffetdeconfusion(âge,sexe,antécédents, comé-dications,notificateur,région,etc.).Dansl’étudeprésentée parStrickeretTijssen,leRORpourlesnotificationsde mala-diesériqueaveclecéfaclorencomparaisonàl’amoxicilline étaitde12,4(IC95%:8,2—18,7),montrantainsiunsignal largementstatistiquementsignificatif:lesnotificationsde maladiesériqueétaientenviron12foisplusnotifiéesavecle céfaclorqu’avecl’amoxicilline[7].CeRORétaitajustésur lepaysdenotification,l’âge,le sexe,l’origineetl’année denotification.

Comparaison

aux

autres

méthodes

d’étude

de

la

disproportionnalité

250 J.-L.Faillie sontraresdanslabasededonnées.Concernantlesméthodes

bayésiennes,parexemplepourlaméthodeBayesian confi-dencepropagation neuralnetwork(BCPNN),lamesurede disproportionnalités’exprimesouslaformedel’information

component (IC) qui s’interprète par rapport à la valeur zéro.Bienquelesméthodesbayésiennessoientconsidérées commeplusrobustesquelesméthodesfréquentistesquand lenombredecasexposésestfaible,Chenetal.concluaient, àpartird’uneétudecomparantlesdifférentesmesuresde disproportionnalitésur10combinaisonsmédicament—effet indésirabledans labase dedonnéesde notificationsdela FDA, que le ROR présenterait une meilleure performance quelesautrestechniquesentermesdeprécocitédusignal

[9].UnautreavantageduRORestqu’ilpermetl’utilisation d’unerégressionlogistiquemultivariéeetdonclaprise en comptedeseffetsdeconfusionetd’interaction[6].

Modalités

de

l’analyse

de

disproportionnalité

L’étude dela disproportionnalité peut être réaliséeselon diversesmodalitésméthodologiques. En premierlieu, des choix peuvent être faits concernant la temporalité des notifications. L’analyse pourra uniquement concerner une périodeprécise(parexemple,lapériodetotalede commer-cialisationdumédicamentd’intérêtoulapériodeprécédant une alerte de sécurité). Les ROR pourront également être calculés en fonction du temps (ROR cumulé ou par unité de temps)pour explorerles biais relatifs au temps (cf.section surles biaisde temporalité). Deuxièmement, l’analyse pourraporter sur une sélection de notifications présentesdanslabase dedonnées.Cettesélection pourra concerner uniquement lescas graves, lescas notifiés par des professionnels de santé, les cas dont l’imputabilité du médicament d’intérêt est la plus forte (médicament jugé « suspect »), les effets indésirables correspondant àune spécialité médicale précise (ex.dermatologie, psy-chiatrie, etc.), ou les effets indésirables concernant des médicaments d’une classe thérapeutique spécifique (ex. médicaments du diabète, antibiotiques, etc.). Des exclu-sionsdenotificationspermettrontégalementd’explorerdes baisde compétition(cf.section sur lesbiais de compéti-tion).L’analysededisproportionnalitésurunecombinaison médicament—effetindésirable peut également être com-plétéeparl’analysedesautreseffetsindésirablesassociésà l’évènementd’intérêtouparl’analysedesmédicamentsde lamêmeclasse pharmacologiqueouthérapeutiqueque le médicamentd’intérêt. Toutesces modalitéspeuventfaire l’objetd’analysessecondairesoudesensibilitéexplorantla robustessedesrésultatsprincipaux.

Avantages

et

limites

des

études

cas—non

cas

Lesprincipauxavantagesdesétudesdedisproportionnalité sont,d’unepart,qu’ellespermettentl’étuded’effets indé-sirablesrares voiretrèsrares,ilnesuffitquedequelques notifications de l’effet d’intérêt pour réaliser l’analyse. D’autre part, en comparaison aux essais cliniques, elles

concernententhéorielapopulationexhaustivedes utilisa-teurs(sous-groupesspécifiquescompris:personnesâgées, enfants, patients avec comorbidités, etc.) et représente doncl’utilisationdumédicamentenconditionréelle.Aussi, cetyped’étude permetladétectiondenouveauxsignaux de manière précoce et pouvant être automatisée, ce qui permet dejustifier ultérieurement la réalisationd’études observationnellesconfirmatoires.Àdenombreusesreprises, les études cas—non cas ont montré l’intérêt d’une telle méthodologie dans la surveillance du risque médicamen-teux.Parexemple,uneétudecas—noncasdesnotifications decancerdelavessieassociésàlapioglitazonedanslabase dedonnéesdepharmacovigilancedelaFDA entre2004et 2009révélaitqu’unsignaldedisproportionnalitéétait pré-sent dèsl’année 2004(ROR4,8, IC95%: 1,3—15,9)[10], c’est-à-dire7 ansavant que le risquenesoit confirméet que des mesures réglementairesnesoientmises enplace

[11].Toutefois,lesétudesconfirmatoiresnesont pas tou-joursréalisableset,quandelleslesont,nepermettentpas toujours de conclure. Par exemple, le signal de pancréa-titesaiguësassociéesauxincrétinomimétiquessuggérépar plusieursétudescas—noncasdansdifférentesbasesde don-néesdepharmacovigilance[12—14]n’apourl’instantpaspu être confirmépardesétudes pharmaco-épidémiologiques, laissant le risque à l’état de signal. La logistique des étudescas—noncasestrelativementsimple,leurcoûtest faible et le développement des standards internationaux ont permis la constitution de bases de données de phar-macovigilance accessibles pourl’étude d’effetsau niveau international.

Laméthodecas—noncaspermetaussid’utiliserles don-nées pharmacodynamiques pour explorer des hypothèses mécanistiquesdurisqueiatrogène.Parexemple,uneétude s’intéressantàl’inhibition descanauxpotassiquesdetype

Concernantleslimitesdesétudescas—noncas,la sous-notificationdeseffetsindésirablesmédicamenteuxestune limiteimportanteàl’interprétationdeleursrésultats.Elle estinhérenteausystèmedepharmacovigilancequin’apas pour objectif d’atteindre l’exhaustivité des effets indési-rablesmaisquisefocalisesurleurpertinencepouralerter sur un risque. Ainsi seulement 5 % à 10 % des effets indésirables médicamenteux seraient notifiés [18]. Cette sous-notificationcomprometlamesuredel’incidenceréelle del’iatrogéniemédicamenteuse etlimitelasensibilité de la détection de signaux par cette méthode. De plus, la sous-notification est variable (on parle de « déclaration sélective »), ce taux étant influencé par de nombreux paramètres dépendants du notificateur, du médicament, de l’effet lui-même ou du temps. Ainsi, un signal de disproportionnalitépeutêtrelaconséquencesoitd’une aug-mentationréelledel’incidencedel’effetindésirable,soit d’une augmentation des notifications sans augmentation del’incidenceengendrantainsiunproblèmedespécificité de ladétection du signal. Lesfacteurs de variationde la notification incluent l’expérience et type de notificateur, les habitudes locales d’utilisation médicamenteuse et de notification,lagravitédel’effetindésirable(leseffets indé-sirablesgraves étant davantagenotifiés), la spécificitéde l’effetindésirable,soncaractèreinattenduparrapportau profildesécuritéconnudumédicament,auterrainouàla pathologie(leseffetsindésirablesinattendusétant davan-tage notifiés[19]), lamédiatisation d’uneffetindésirable (effet de notoriété) ou le délai depuis l’autorisation de misesurlemarché(effetWeber).Cesfacteursconstituent unepartiedesprincipauxbiaislimitantl’interprétationdes étudesdedisproportionnalité.

Le Tableau 1 présente les biais et limites des études cas—noncas,leurconséquenceetlesméthodespermettant delesmesureroudeleséviter.

Biais

des

études

de

disproportionnalité

Biais

de

temporalité

L’effet Weber est un phénomène devariation de la noti-fication dans le temps qui se traduit par l’augmentation des notifications après la commercialisation d’un médi-cament (du fait du profil de sécurité mal connu et de l’expositioncroissante),engénéral pendantlesdeux pre-mières années, avec unegrande part d’effetsnon graves et suivie d’un déclin (diminution de l’enthousiasme pour lanotificationd’effetindésirablesdevenantmieuxconnus)

[20,21].L’effet Weberpeut s’observer égalementpour un médicamentancienbénéficiantd’unenouvelleindicationou d’unchangement deposologie. L’impactdel’effetWeber surl’estimationduRORestvariableetdépenddesondegré d’intensitésur l’effetindésirable d’intérêt (augmentation dunombre [a])par rapport auxautres effets indésirables (augmentationdunombre[b]).Danstous lescas,les ana-lyses de disproportionnalité seront moins efficaces pour détecter les effets à long délai d’apparition car à dis-tance de la mise sur le marché. Pour les effets graves, l’effet Weber comportant une grande part d’effets non gravespeutconstitueruneffetmasquantparune augmen-tation plusimportante des non casexposés (nombre[b]),

potentiellementresponsabled’unesous-estimationduROR. Cet effet peut donc justifier de restreindre l’analyse cas—noncasauxeffetsindésirablesgravesuniquement.

L’effet de notoriété a pour conséquence une augmen-tation des notifications après médiatisation d’un effet indésirable associé à un médicament (publication d’une étudescientifique,alertedesécuritédesagences réglemen-taires destinée aux professionnels de santéou au public, articleoudiscussiondanslesmédiaspublicsoulesréseaux sociaux)[22].Onobserveainsiuneaugmentationdes noti-ficationsdecas incidents,maisaussi descasrétrospectifs (étantsurvenusavantlamédiatisation).Danstous lescas, cet effet entraîne un biais responsable d’une augmenta-tiondu ROR pour le médicamenten cause. Pour l’éviter, ilfaudra,si celaestpossible, s’assurerde laprésencedu signal avant l’évènement médiatique. Pariente et al. ont donnéplusieurs illustrationsde cebiais.Par exemple,les RORrelatifsauxaccidentsvasculairescérébraux(AVC) sur-venussousneuroleptiquesatypiquesdanslabasededonnées nationaledepharmacovigilancefranc¸aiseétaientde0,1(IC 95%:0,02—1,0)et2,0(IC95%:1,2—3,4)respectivement avantet aprèslapublicationd’un communiqué depresse del’Agencefranc¸aisedesécuritésanitairedesproduitsde santéfaisant état d’une augmentation de ce risque dans un essai clinique chez un population de personnes âgées atteintededémence[22].Danslessituationsdenotoriété d’un effet indésirable avec unmédicament, il est égale-mentpossibled’observeruneffetdericochet(rippleeffect)

se traduisant par une augmentation des notifications de l’effet étudié avec d’autres médicaments appartenant à lamêmeclasse pharmacologiqueouthérapeutiqueque le médicamentinitialementsuspectédansl’alerte[22].Ilapar exempleétéobservé,danslabasededonnéesde pharmaco-vigilanceétats-unienne,uneaugmentationdeprèsde40% desnotificationsdepancréatitesaveclasitagliptineaprès unealerte de laFDA concernantle risque depancréatite avecl’exenatide[13].

Biais

d’information

Lesdonnéesmanquantessontfréquentesdanslesbasesde donnéesdepharmacovigilance,toutefois,ellesne concer-nentgénéralementpasl’identificationdumédicamentnile diagnosticde l’effet etn’empêchent doncpas la réalisa-tiondel’analysededisproportionnalité enelle-même. En revanche,des renseignementsmanquants surles données cliniques, l’indication, l’âge, le sexe, les comédications, l’évolution, le type de notification et de notificateur, le pays, les doses et dates précises du traitement limitent les analyses complémentaires et les ajustements sur des facteurs deconfusion potentiels.Sur la totalité des noti-fications présentes dans VigiBase, le sexe et l’âge sont manquantsdans 6,0 % et 25,6 % des cas, respectivement

252 J.-L.Faillie

Tableau1 Principaux biaisetlimites desétudes cas—noncas, leurs conséquenceset,le caséchéant, lesméthodes permettantdelesmesureroudeleséviter.

Biais/limite Conséquences Solutions

Sous-notification Absencedemesuredel’incidenceréelleet durisqueparrapportauxnonexposés Manquedepuissancestatistique

Diminutiondelasensibilitédedétectionde signal

Déclarationsélective RORsur-ousous-estimé Restrictionouajustementsurdesfacteurs influenc¸antlanotification(gravité,typede notificateur,région,...)

Témoinspositifsetnégatifsexplorantla notificationdel’effetétudié

EffetWeber VariabilitéduRORdansletemps RORsurestiméousous-estimésieffet masquantpardescasnongraves

AnalysetemporelleduROR

Restrictionauxcasgravessieffetmasquant Biaisdenotoriétéet

effetdericochet

RORsurestimé AnalysetemporelleduROR

Restrictiondel’analysedansletemps (périodeprécédentunemédiatisation) Donnéesmanquantes Contraintepourlesanalyses

complémentairesetlesajustementssurles cofacteurs

Comparerl’analyserestreinteauxdonnées renseignéesetcelleaveccréationd’une catégorie«donnéemanquante» Explorationdespossibilitésd’imputation Notificationsmultiples

pourunmêmecas

RORerroné «Dédoublonnage»manueloualgorithmique

Biaisd’informationsur lesdonnéescliniques etd’exposition

RORerroné Restrictionauxnotificationsmédicalement

confirmées

Restrictiondel’expositionauxnotifications pourlesquelleslemédicamentest

jugé«suspect»

Attentionportéeauxdéfinitionsàpartirdes classificationsdepathologiesetde

médicaments,etutilisationdestandards (SMQ) Biaisdesélectionet choixdugroupede référence RORerroné Mauvaisespécificité

Groupederéférenceconstituédes médicamentsdelamêmeclasse pharmacologiqueouthérapeutique

Biaisdeconfusion RORerroné Stratificationouajustementsurles

cofacteursinfluenc¸antlanotificationetles facteursderisquedel’effet

Biaisdecompétition entremédicaments

RORsous-estimé Exclusiondesnotificationsconcernantles

médicamentsfréquemmentassociésà l’effetindésirabled’intérêt

Biaisdecompétition entreévénements

RORsous-estimé Exclusiondesnotificationsconcernantles

effetsindésirablesconnuspourêtre fréquemmentassociésaumédicament d’intérêt

Biaisprotopathique? RORerroné Observationdepériodedelatencesuivant

l’exposition Biaisdesurveillanceou

dedétection?

RORsurestimé Recherchedecomparateuravecprofilde

surveillancesimilaire

Tousbiais RORerroné Explorationdesbiaisenréalisantdes

analysesdesensibilité

Recherchederésultatsconcordantspour destémoinspositifsetnégatifs

globalementmeilleurenEurope,qu’auxÉtats-Unis),letype de notificateur (24 % pour les médecins contre 4 % pour lesconsommateurs/nonprofessionnelsdesanté)[24],mais aussi selon le contexte clinique(par exemple, il ya plus de donnéesmanquantes pour lescas graves chez les dia-bétiques) oule circuit des notifications (plus de données manquantespourlescasnotifiésparlesindustriels)[25].En 2016,laFrancefiguraitparmiles10payslesplus contribu-tifs à VigiBase[26] avec unscore de complétude médian égal à 0,80 [27]. Il n’existe pas de solution idéale pour prendreencomptelesdonnéesmanquantesmais,outreles possibilités d’imputation, il peut être utile pour explorer cebiaisdecomparer lesanalysesrestreintes auxdonnées renseignéesetcellesaveccréationd’une catégorie« don-née manquante ». Les notifications multiples d’un même effetindésirablesontunesourced’erreurimportanteetle «dédoublonnage »estlapremièreétapedetouteanalyse utilisant lesbasesdedonnéesdepharmacovigilance. Vigi-Baseutilisedésormaisunalgorithmepermettantderepérer et de supprimer les doublons (VigiMatch) en gardant les notifications les plus informatives. De manière similaire, dufait de l’anonymisationdes notifications etle manque d’identifiantuniqueparpatient,ilestsouventdifficilede réaliser une analyse avec le patient comme unité statis-tique,danscecas,lesévénementsmultiplespourunmême patient(parexemple,uneffetrécurent)comptentcomme plusieursobservationsindépendantes.

Les erreurs dans les notifications sur le diagnostic, l’expositionou l’imputationsont souventdépendantes du typedenotificateur.Afindelimitercebiaisd’information, ilestpossibledesélectionner lesobservationsenlimitant l’analyseauxobservationspourlesquelleslerisqued’erreur estplusfaible:leseffetsindésirablesnotifiéspardes pro-fessionnels de santé, les notifications dans lesquelles le médicamentestjugé «suspect»ouprésentant une chro-nologiesuggestive.Pouréviterleserreurssurl’exposition, ilfautporter uneattention particulièreàla définitionde l’exposition à partir des classifications médicamenteuses (uneerreurpeutparexempleêtresecondaireàlanonprise en compte des codes anatomique, thérapeutique et chi-mique[ATC]desformesassociéesdumédicamentàl’étude). Pourdéfinirl’effetétudié,lasélectiondestermes rappor-tésà partirdesclassifications d’effetsd’indésirablespeut êtredepertinencecliniqueincertaineetilestrecommandé d’utiliser,lorsquecelaest possible,lesstandardised Med-DRAqueries(SMQ)quiproposentdessélectionsdetermes cliniques avecdes définitions«narrow »(plus spécifique) ou«broad»(plussensible).Aussi,larecherchededonnées cliniques(indication,antécédents)àpartirdeproxybasés surles expositionsmédicamenteusespeut égalementêtre unesourcedebiaisd’information.Lesanalysestemporelles peuventêtreégalementlimitéesparlesdélaisentrela sur-venuedel’effetetenregistrementdesnotificationsdansles basesdedonnées,afortioriinternationales.Parexemple, dans VigiBase, certains pays enregistrent les notifications chaquemois,d’autreschaquetrimestreoudeuxfoisparan.

Biais

de

sélection

ou

de

confusion

Dans les analyses de disproportionnalité, comme dans les études de pharmaco-épidémiologie en général, les

comparaisons peuvent être biaisées par le fait que les patients exposés au médicament d’intérêt peuvent être plus(oumoins)à risquepour l’effetindésirable queceux exposéesauxautresmédicaments(biaisd’indication,biais de sévérité, channeling bias ou healthy user effect). Un «surrisque»danslegroupeexposésetraduiraparune« sur-notification»etdoncunfauxsignal.Pourlimiterceseffets, lechoixdugroupederéférenceestcrucial.Choisirtousles «autresmédicaments »commegroupe deréférencepeut être problématique en présence d’un biais d’indication : lesignal reflèterait le risqueassociéà l’indicationetnon au médicamentlui-même. Par exemple, pour l’étude des notifications de pancréatite associées à l’exenatide indi-quéepourletraitementdudiabètedetype2,silegroupe de référence inclus tous les autres médicaments et pas seulementles médicaments dudiabète, le signal observé pourraêtreexpliquéparl’effetdel’indication(lediabète étant un facteur de risque de pancréatite). Le choix du groupe de référence devra ainsi se porter sur les autres médicamentsdelamêmeclassepharmacologiqueou théra-peutique(danscetexemple,lesmédicamentsdudiabète). UneétuderéaliséedanslabasededonnéesEudraVigilance a comparé les résultats d’analyses de disproportionnalité (enutilisant des PRR) sans et avec restriction du groupe de référence à la classe thérapeutique des médicaments étudiés (médicaments des troubles prostatiqueset médi-camentsdudiabètede type2).Lesauteursdémontraient qu’en utilisant ce typede restriction, la performance de l’estimateur de disproportionnalité était améliorée avec une diminution des faux positifs (confondus par la mala-die)etunemeilleure capacitéàdétecterlesvraispositifs

[28]. Aussi, lors d’une étude pilote évaluant unscore de hiérarchisationdessignauxissusdel’analysedes basesde pharmacovigilance,Salvoetal.préconisaientd’ajouterdes critèrespharmacologiquesincluantnotammentleROR cal-culéparmila classethérapeutiquedumédicament étudié afind’augmenterlaspécificitédusignal[29].

Lesfacteursdeconfusiondanslesanalysesde dispropor-tionnalitépeuventêtredesfacteursconfondantlarelation entrel’exposition et la notification de l’effet (potentiel-lement tous les facteurs responsables de la déclaration sélectiveprésentés plus haut) mais aussi ceux, plus clas-siques,confondant larelationentrel’expositionetl’effet lui-même. Par exemple, un signal concernant le risque d’hypoglycémie associé aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC) était identifié dans la base de données nationalede pharmacovigilancefranc¸aise(RORentre3 et 4) maisen réalité, le diabète était un facteur de confu-sion:lesIECsontplusfavorablementprescritsauxpatients diabétiques par ailleurs traités par antihyperglycémiants favorisantlesépisodesd’hypoglycémies etdoncleur noti-fication.Lorsdel’analysestratifiéesurlaprésenceounon d’antihyperglycémiants,lesignaldisparaissait(RORà1dans chaquestrate)[30].

Biais

de

compétition

254 J.-L.Faillie tableaude contingence), cequi peut entraîner une

sous-estimationduRORc’est-à-direunsignalpassantinaperc¸u. Ce biais augmente les faux négatifs et diminue donc la sensibilitédela détectiondusignal. Lasolutionproposée estderetirerdel’analyselesnotifications concernantles médicaments fréquemment associés à l’effet indésirable d’intérêt:cecipermetdediminuerlenombredecas expo-sésnécessairespourmontrerunsignal.Dansl’exempledes AVC survenus sous neuroleptiques atypiques, il existe un biaisdecompétition entreantipsychotiqueset anticoagu-lants,ces derniersétant connuspour augmenterle risque d’AVCetdoncleurnotification.L’exclusiondesnotifications concernantanticoagulantsrévélaitunsignald’AVCavecles neuroleptiquesatypiquesquipassaitauparavantinaperc¸u: RORà 1,1 (IC 95 % : 0,7—1,9)et 2,0 (IC 95 % :1,2—3,4) respectivementavantetaprèsl’exclusion[31].

On peut observer un biais de compétition entre évé-nements lorsque le médicament d’intérêt est associé à uneimportantedéclarationd’effet(s)indésirable(s)autre(s) que l’effet indésirable d’intérêt [32]. Il existe alors une importante déclaration de non cas exposés (nombre [b] du tableau de contingence), ce qui peut entraîner une sous-estimation du ROR et une baisse de la sensibilité. La solution est similaire au cas précédent : on retire de l’analyselesnotificationsd’effetsindésirablesconnuspour être fréquemment associés au médicament d’intérêt. Par exemple,dansuneétudededisproportionnalitésurles sta-tines,leretrait desnotifications d’affectionsmusculaires, uneffet indésirable connu des statines, permet de révé-lerdessignauxauparavantinaperc¸us:troubledelalibido, alopécie, cholestase, dermatites, hémorragies digestive, etc [32]. Cet effet justifie également le fait de réaliser l’analysededisproportionnalitérestreinteauxnotifications appartenantausystème-organe-classespécifiquedel’effet indésirabled’intérêt(parexempledermatologique, psychia-trique,etc.).

Autres

biais

potentiels

D’autresbiais potentielssouventévoqués dans lesétudes pharmaco-épidémiologiques pourraient également limiter l’interprétationdesétudesdedisproportionnalité.Onpeut citerparexemplelebiaisprotopathiquequisurvientlorsque qu’un médicament est initié en réponse à un symptôme ou un stade précoce de l’effet suspecté. Par exemple, l’utilisationd’analgésiquesenréponseàladouleurcausée parunetumeur nondiagnostiquéepeut conduire, lorsque latumeurestdiagnostiquée,àdes notifications suggérant que l’analgésique a causé la tumeur alors que la causa-lité est inversée. Dans cette situation, il faut rétablir la chronologie enintroduisant unepériode de latence après l’expositionpendantlaquelleonconsidèrelescassurvenus commenon exposés. Le biais de surveillance ou biaisde détectionestunautreexempleàgarderàl’esprit.Ilsurvient lorsqueladétectiondel’évènementestplusprobabledans ungrouped’expositionenraisond’unesurveillanceaccrue, d’undépistagedelamaladieoud’unsymptômeassocié.Par exemple, des notifications suggérant unrisque de cancer del’endomètreaveclestraitementshormonauxsubstitutifs (THS)pourraientthéoriquementêtrelaconséquenced’une meilleure détectionde ces cancerschezles femmes trai-tésparTHS.Eneffet,lesTHSsontconnuspourprovoquer

des saignementsutérinsquisont dessymptômes motivant ledépistageducancerdel’endomètre.

Témoins

positifs

et

négatifs

pour

évaluer

la

présence

de

biais

La présence de biais non détectés peut être recherchée en étudiant des médicaments témoins dont l’association oul’absenced’associationavecl’effetétudiéestattendue selon lesdonnéesdelalittérature.Ils’agit demesurerla disproportionnalité:

• demédicamentsconnuspourentraînerl’effetindésirable (témoinspositifs);

• de médicaments n’ayantaucunlien avecl’effet indési-rable(témoinsnégatifs)etdes’assurerquel’onretrouve unsignalpourlestémoinspositifsetaucunsignalpourles témoinsnégatifs.

La cohérence des résultats obtenus avec les résultats attenduspourlestémoinssuggèreraitquel’étuden’estpas compromise par des biais majeurs. Dans l’étude du lien entre antihypertenseurs et hypoglycémie, Grégoire et al. ontutilisélacibenzolineetledisopyramidecommetémoins positifs et le diazépam comme témoin négatif. Comme attendu, un signal pour le risque d’hypoglycémie était retrouvépourlacibenzoline(ROR107;IC95%:78—148)et ledisopyramide(ROR17;IC95%:10—29)alorsqu’aucun signaln’étaitmisenévidencepourlediazépam(ROR0,3; IC95%:0,1—2)[30].

Conclusions

Les études cas—non cas comme les autres études de disproportionnalité analysent les données de surveillance de la vie réelle et, malgré d’importantes limites et de nombreuxbiais,permettentladétectiondesignauxde phar-macovigilance utiles pour planifier la réalisationd’études confirmatoires (souvent pharmaco-épidémiologiques). Les signauxissusdesétudescas—noncas,couplésàl’analyse cli-niqueetpharmacologique,restentdesélémentsimportants dufaisceaud’argumentsnécessairepourmettreenévidence lesrisquesmédicamenteuxetsontparfoislesseulsoutilsà dispositiondespharmacovigilantsenparticulierpourl’étude desévénementsraresoudesmédicamentsfaiblement utili-sés[33].

Déclaration

de

liens

d’intérêts

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