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L’ALIMENTATION ET LA VIE
Acides gras polyinsaturés en oméga-3 et santé : aperçu des connaissances actuelles
P. Astorg
1*, P. Guesnet
2, J.-M. Alessandri
2, P. Galan
1, M. Lavialle
21. UMR INSERM 557/INRA/CNAM – Institut Scientifique et Technique de la Nutrition et de l’Alimentation – Conservatoire National des Arts et Métiers – 5, rue du Vertbois – 75003 Paris – France.
2. Neurobiologie des Lipides – Laboratoire de Nutrition et Sécurité Alimentaire – INRA – Centre de Recher- che de Jouy – 78352 Jouy-en-Josas – France.
* Correspondance : P. Astorg – ISTNA/CNAM – 5, rue du Vertbois – 75003 Paris.
SUMMARY
Omega-3 polyunsatured fatty acids and health: a mini-review of current knowl- edge.
The influence of omega-3 polyunsaturated fatty acids on health is to-day a matter which has spread out of the scientific community: health claims, not always justified, are made about foods or supplements containing or enriched in omega-3 fatty acids. Research on omega-3 fatty acids and health were started about thirty years ago by the discovery of their implication in the prevention of cardiovascular diseases. Since then, an increasing amount of works have extended the interest born to omega-3 fatty acids to many aspects of human health. This review is an overview of recent research and recent results on this topic, prioritizing works made in humans. On the basis of recent reviews and original works, it will be successively discussed of their biosynthesis and its nutri- tional consequences, of their intake levels in the French population, of the needs of the gestating and lactating women and of the newborn, and of the proven or possible effects of these fatty acids on inflammatory diseases, insulin resistance, diabetes and obesity, cardiovascular diseases, cancers, mental health and neurodegenerative diseases.
Keywords
omega-3 fatty acids, alpha-linolenic acid, EPA, DHA, health.
Dans chaque numéro, cette rubrique met en avant un article traitant d’un des aspects de la nutrition, du rôle des technologies agroalimentaires sur la qualité des aliments jusqu’à la
« cuisine », en passant par les problèmes nutritionnels, la toxicologie alimentaire, et plus générale- ment les conséquences sur la santé des pratiques alimentaires. Les articles retenus sont soit des travaux de synthèse de haut niveau faisant le point sur une question, soit des publications origina- les rendant compte de travaux de recherche appliquée récents apportant un regard nouveau.
La Société scientifique d’hygiène alimentaire (SSHA), société savante créée en 1904 pour contri- buer à la diffusion des connaissances en nutrition et sécurité sanitaire, est aujourd’hui formée de deux départements : l’Institut supérieur de l’alimentation (ISA) développe des actions de formation, d’information et de conseil ; l’Institut supérieur d’hygiène alimentaire (ISHA) propose un catalogue complet d’analyses (composants nutritionnels, contaminants, analyse sensorielle, microbiologie…).
Les propositions d’articles, remarques et suggestions peuvent être envoyées à : Claude Bourgeois
SSHA
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RÉSUMÉ
L’influence des acides gras polyinsaturés en oméga-3 sur la santé est aujourd’hui une question qui déborde le cadre scientifique : la publicité pour des produits ou des sup- pléments alimentaires contenant ou enrichis en ces acides gras vante leurs bienfaits réels ou supposés. Les recherches sur les acides gras en oméga-3 ont commencé il y a une trentaine d’années avec la découverte de leurs implications dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Elles sont aujourd’hui plus actives que jamais, et se sont étendues aux aspects les plus divers de la santé. Cette revue est un bref tour d’horizon des recherches récentes sur ce thème, en privilégiant les travaux réalisés chez l’homme. Sur la base de revues récentes et de travaux originaux, on examinera successivement la biosynthèse de ces acides gras et les conséquences nutritionnel- les, leur niveau de consommation en France, les besoins de la femme enceinte et allaitante et du nouveau-né, et leurs effets avérés ou possibles dans la prévention ou le traitement des maladies inflammatoires, de la résistance à l’insuline, du diabète et de l’obésité, des maladies cardiovasculaires, des cancers, des maladies mentales et des maladies neurodégénératives.
Mots clés
acides gras en oméga-3, acide alpha-linolénique, EPA, DHA, santé.
1 – INTRODUCTION
Les acides gras polyinsaturés (AGPI) en oméga-3 (ou n-3) constituent l’une des deux familles d’acides gras polyinsaturés essentiels (l’autre étant les AGPI n-6), et sont en tant que tels des constituants essentiels des membranes cellulaires et des précurseurs de médiateurs de la signalisation cellulaire. N’étant pas biosynthétisés de novo par les animaux vertébrés, dont l’homme, ce sont des nutriments indispensables. Leur impact sur la santé humaine a été mis en évidence pour la première fois il y a trente ans, avec la découverte de leur rôle dans la prévention des maladies cardiovasculaires. Les recherches expérimentales, épidémiologiques et cliniques réalisées depuis lors, et spécialement ces dix dernières années, ont considérablement élargi les champs d’action possibles de ces acides gras dans le domaine de la santé, principalement dans une optique de prévention, mais aussi dans des buts thérapeutiques. Le présent article, qui renvoie à une large sélection de revues récentes dans les domaines abordés, vise à offrir un point de vue actuel, bien que non exhaustif, des recherches sur les relations entre AGPI n-3 et différents aspects de la santé – ou différentes maladies, en s’attachant essentiellement aux travaux réalisés chez l’homme.
2 – BIOSYNTHÈSE, CONSÉQUENCES NUTRITIONNELLES
Les deux séries d’AGPI essentiels se distinguent par la place de la première double liaison à partir de l’extrémité oméga, c’est-à-dire méthyle (CH3-) de la molécule : entre le 6e et le 7e atome de carbone pour la série oméga-6 (ou n-6), entre le 3e et le 4e pour la série oméga-3 (ou n-3). Ces AGPI dérivent de deux précurseurs métaboliques d’origine végétale, l’acide linoléique (18 : 2 n-6) et l’acide α-linolénique (18 : 3 n-3). Ces deux acides gras ne peu- vent être biosynthétisés par l’Homme et les animaux vertébrés, et doivent impérativement être apportés par l’alimentation : ce sont les deux acides gras essentiels stricto sensu. La cel- lule animale peut, en revanche, biosynthétiser d’autres AGPI à partir de l’acide linoléique et de l’acide α-linoléique, par une succession de désaturations et d’élongations qui conservent la structure n-6 ou n-3 du précurseur d’origine, car elles se produisent vers l’extrémité alpha de la molécule, c’est-à-dire au niveau de la fonction carboxylique. Les enzymes impliquées, en particulier les ∆6- et ∆5-désaturases, sont les mêmes pour les deux séries d’AGPI. Ainsi l’acide linoléique donne naissance, successivement, à l’acide γ-linolénique (18 : 3 n-6), à l’acide dihomo-γ-linolénique (20 : 3 n-6), à l’acide arachidonique (20 : 4 n-6), à l’acide n-6
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docosatétraénoïque (22 : 4 n-6) et à l’acide n-6 docosapentaénoïque (22 : 5 n-6), et l’acide α-linolénique produit, principalement, l’acide eicosapentaénoïque (20 : 5 n-3) ou EPA, l’acide n-3 docosapentaénoïque (22 : 5 n-3) ou DPA, et l’acide docosahexaénoïque (22 : 6 n-3) ou DHA (figure 1). Ce dernier peut être rétroconverti en EPA. Parmi les AGPI à longue chaîne présents dans les cellules animales, certains ont une place particulière en rai- son de leurs fonctions cellulaires : présence en quantités importantes dans les phospholipi- des membranaires (et du plasma) (acide arachidonique, DHA), précurseurs de molécules- signaux : les eicosanoïdes (acide dihomo-γ-linolénique, acide arachidonique, EPA), et les docosanoïdes (DHA).
La biosynthèse des AGPI n-3 à longue chaîne (EPA et DHA) à partir de l’acide α-linoléni- que est d’une efficacité très variable selon les espèces animales. Chez l’homme, elle est d’un rendement assez faible, estimé entre 0,2 % et 5 % chez l’adulte (BRENNA, 2002 ; BURDGE, 2004). Elle serait plus active chez la femme que chez l’homme, en particulier pour la formation de DHA qui n’a pas pu être détectée chez l’homme après administration d’acide α-linolénique marqué par le deutérium ou le 13C (BRENNA, 2002 ; BURDGE, 2004). L’administration de quanti- tés importantes d’acide α-linolénique (5-10 g/jour) à des adultes des deux sexes pendant plu- sieurs semaines à plusieurs mois entraîne une augmentation des niveaux sanguins d’acide α- linolénique et d’EPA, mais pas de DHA (BURDGE, 2004). Chez le fœtus et le jeune enfant, les
∆6- et ∆5-désaturases existent, mais leurs activités sont loin de pouvoir couvrir les besoins estimés en AGPI à longue chaîne, en particulier en DHA dont le besoin est élevé en fin de gestation et au début de la vie, c’est-à-dire pendant la période active de développement et de maturation du système nerveux (DESCOMPS, 2004). Par ailleurs, les acides linoléique et α-lino- lénique et leurs dérivés sont en compétition pour les enzymes impliquées dans la biosynthèse des AGPI à longue chaîne, en particulier pour les désaturases. En conséquence, un apport alimentaire abondant en acide linoléique, comme c’est le cas dans beaucoup de pays déve- loppés occidentaux, a tendance à inhiber la désaturation de l’acide α-linolénique et la biosyn- thèse de l’EPA et du DHA. Pour cette raison, les recommandations françaises actuelles proposent une limite au rapport linoléique/α-linolénique dans l’alimentation : il doit être situé entre 5 et 10, aussi proche que possible de 5 (LEGRAND et al., 2001).
Acide docosapentaénoïque (DPA) A cide docosahexaénoïque (DHA)
18:2n-6 18:3n-3
22:6n-3 22:5n-6
20:4n-6 20:5n-3
22 : 5 n-3 22 : 4 n-6
Acide linoléique 18 : 3 n-6
20:3n-6
D6 desaturase
Acide arachidonique (AA)
18 : 4 n-3 20 : 4 n-3 Acide α-- linolénique
Acide eicosapentaénoïque (EPA) Elongase
D5 desaturase
Élongase
Élongase,
∆6
β-oxydation peroxisomale CH3
COOH
CH3
COOH
CH3 COOH
CH COOH 3
CH3
COOH
CH3 COOH
Acide dihomo-γ- linolénique (DGLA) CH3
COOH
18 : 2 n-6 18 : 3 n-3
22 : 6 n-3 22 : 5 n-6
20 : 4 n-6 20 : 5 n-3
20 : 3 n-6
désaturase Élongase
désaturase
désaturase et
∆5
∆6
Figure 1
Biosynthèse des acides gras polyinsaturés n-6 et n-3 chez les vertébrés et chez l’Homme.
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Globalement, ces données suggèrent que la consommation d’acide α-linolénique, en quantité accessible par l’alimentation habituelle (1-2 g/jour, soit par exemple 10-20 g/jour d’huile de colza), ne suffit probablement pas à elle seule à couvrir les besoins de l’organisme en AGPI n-3 à longue chaîne et en particulier en DHA (BURDGE, 2004), et qu’en conséquence un apport alimentaire d’AGPI n-3 à longue chaîne, en particulier de DHA, est probablement nécessaire, et d’autant plus dans les populations où l’apport en acide linoléique est élevé.
3 – SOURCES ALIMENTAIRES ET NIVEAUX DE CONSOMMATION DANS LA POPULATION FRANÇAISE
Il n’existe qu’un petit nombre de sources alimentaires riches (plus de 1 g/100 g) d’acide α-linolénique : quelques huiles végétales (colza, soja, noix), des margarines et des sauces à base de ces huiles, et les noix. En revanche, beaucoup d’aliments en contiennent des quantités limitées (0,1-1 g/100 g), mais significatives : huiles de maïs et d’olive, graisses animales, margarines, beurre et produits laitiers, viandes et volailles, cer- tains légumes verts, etc. En France, la consommation d’acide α-linolénique est de l’ordre de 0,4 % de l’apport calorique total en moyenne chez les adultes, soit environ 1 g/jour chez les hommes et 0,75 g/jour chez les femmes, avec un rapport acide linoléique/acide α-linolénique élevé : 11 à 15 (HULSHOF et al., 1999 ; COMBE et BOUÉ, 2001 ; ASTORG et al., 2004). Cet apport est l’un des plus bas d’Europe, avec le Portugal, la Grèce, l’Espagne et l’Italie (HULSHOFet al., 1999), principalement en raison de la faible consommation de corps gras riches en acide α-linolénique (huiles de colza et de soja, margarines) en France et dans les pays méditerranéens, par rapport au reste de l’Europe. En France, au moins la moitié de l’apport en α-linolénique provient de sources animales, notamment les produits laitiers. Les huiles végétales et les margarines fournissent moins de 10 % de cet apport, alors qu’elles couvrent près de 40 % de l’apport en acide linoléique (COMBE et al., 2001 ; ASTORG et al., 2004). Selon l’Afssa, l’apport nutritionnel recommandé en acide α- linolénique chez l’adulte est 0,8 % de l’apport calorique total, et la valeur recommandée du rapport linoléique/α-linolénique est de 5 (LEGRAND et al., 2001) (tableau 1). La quasi- totalité (plus de 95 %) de la population française adulte n’atteint pas l’apport recom- mandé, et 50 % ont à la fois un apport inférieur ou égal à 0,4 % de l’apport énergétique (soit la moitié de l’apport recommandé) et un rapport linoléique/α-linolénique supérieur à 10 (ASTORG et al., 2004).
La situation est différente en ce qui concerne les apports d’AGPI n-3 à longue chaîne (EPA, DPA, et DHA). Les sources alimentaires les plus riches sont les poissons et fruits de mer, et notamment les poissons gras (saumon, maquereau, hareng, etc.), mais on les trouve aussi, en plus petites quantités, et principalement sous forme de DPA et de DHA, dans les œufs, les viandes et les volailles. En France, les AGPI n-3 à longue chaîne sont apportés pour plus de 60 % par les poissons et les fruits de mer, et pour 25 % par les autres produits animaux (œufs, viandes et volailles). Ces derniers fournissent 55 % du DPA, alors que plus des deux tiers de l’EPA et du DHA proviennent des poissons et des fruits de mer (ASTORG et al., 2004). En France, les apports moyens en AGPI n-3 à longue chaîne chez les adultes sont de l’ordre de 500 mg/jour chez les hommes et 400 mg/jour chez les femmes, dont plus de la moitié sous forme de DHA (ASTORG et al., 2004), soit nettement au-dessus de l’apport recommandé par l’Afssa en DHA (100 mg/jour) (LEGRAND et al., 2001) (tableau 2). Tout en restant très en dessous des niveaux d’apport des popu- lations fortement consommatrices de poisson, comme le Japon, la Corée ou Taïwan, (de l’ordre de 1 à 2 g d’AGPI n-3 à longue chaîne/jour, voire plus), ces valeurs moyennes peuvent être considérées comme satisfaisantes. Cependant, il y a de très grandes varia- tions individuelles (ASTORG et al., 2004), et les faibles consommateurs de poissons peu- vent cumuler un apport bas en AGPI n-3 à longue chaîne avec un apport insuffisant en acide α-linolénique et/ou un rapport linoléique/α-linolénique trop élevé.
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Tableau 1
Apports conseillés en AGPI pour l’homme et la femme adulte, la femme enceinte et allaitante et l’enfant nouveau-né (SIMOPOULOS et al., 2000 ; LEGRAND et al., 2001).
1. Une limite supérieure d’apport en acide linoléique est conseillée : 3 % de l’énergie (SIMOPOULOS et al., 2000), ou le rapport 18 : 2 n-6/18 : 3 n-3 égal à 5 (LEGRAND et al., 2001).
2. Un apport en autres AGPI à longue chaîne est aussi recommandé : 0,2 % de l’énergie sous forme d’AGPI à longue chaîne (0,4 % pour la femme enceinte ou allaitante) (LEGRAND et al., 2001) ; 0,3 % de l’énergie pour la somme EPA + DHA (SIMOPOULOS et al., 2000).
3. Teneurs conseillées pour la formulation des laits infantiles destinés à la fois aux enfants nés prématuré- ment et à terme.
4. Apport minimum – apport maximum. Le rapport 18 : 2 n-6/18 : 3 n-3 doit être inférieur ou égal à 10 ; les conclusions issues du Workshop « Essentiality of and recommended dietary intakes for omega-6 and omega-3 fatty acids » situent un apport adéquat à 1,5 % des acides gras totaux (SIMOPOULOS et al., 2000).
5. L’apport en acide acide eicosapentaénoïque ne doit pas excéder 0,1 % des acides gras totaux du lait pour éviter tout effet inhibiteur sur l’acide arachidonique (20 : 4 n-6, AA)(SIMOPOULOS et al., 2000 ; LEGRAND et al., 2001). Il est également conseillé de cosupplémenter les laits infantiles avec de l’AA en respectant un équili- bre entre l’AA et le DHA compris entre 1,3 et 2 (SIMOPOULOS et al., 2000 ; LEGRAND et al., 2001).
4 – BESOINS DE L’ENFANT NOUVEAU-NÉ ET DE LA FEMME ENCEINTE ET ALLAITANTE
Les données expérimentales obtenues à partir des modèles animaux de carence chronique en AGPI n-3 ont posé le problème des conséquences neurosensorielles de la consommation par les nouveau-nés de laits de remplacement trop faiblement enrichis en acide α-linolénique, et/ou dépourvus de son principal dérivé à longue chaîne, le DHA.
Cette préoccupation repose principalement sur le fait que les membranes du système nerveux central humain (cerveau, rétine) se caractérisent par leur très grande richesse en DHA. En outre, la période périnatale, qui s’étend des 3 derniers mois de la vie fœtale jusqu’à l’âge de 2 ans et pendant laquelle s’effectuent des étapes essentielles de la for- mation du tissu nerveux (migration neuronale, myélinisation, croissance neuritique et synaptogenèse), constitue la phase critique d’incorporation du DHA dans les structures nerveuses du nouveau-né. Cette phase critique dépend très étroitement de l’apport en AGPI de l’alimentation maternelle pendant le développement fœtal, puis, de la naissance jusqu’au sevrage, de la qualité du lait (lait maternel ou lait formulé). Chez les rongeurs et le singe Rhésus, une carence chronique en AGPI n-3, initiée dès le début de l’embryoge-
Acide linoléique1 (18 : 2 n-6)
Acide α-linolénique
(18 : 3 n-3)
Acide docosahexaénoïque2
(22 : 6 n-3, DHA) Homme adulte
• % de l’énergie
• g ou mg/jour
2,0-4,0 5-10 g/jour
0,8-1,0 2-2,5 g/jour
0,05-0,1 120-240 mg/jour Femme adulte
• % de l’énergie
• g ou mg/jour 2,0-4,0
4-8 g/jour
0,8-1,0 1,6-2,2/jour
0,05-0,1 100-200 mg/jour Femme enceinte et allaitante
• % de l’énergie
• g ou mg/jour 2,0-4,4
5-11 g/jour
0,9-1,0 2-2,2 g/jour
0,10 250 – 300 mg/jour Enfant nouveau-né
(jusqu’à l’âge de 6 mois)3
• % de l’énergie
• % des acides gras du lait
4,5-114 9-22
0,5-1,54 1,0-3,0
0.155 0,30-0,35
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nèse et maintenue au moins jusqu’au sevrage, provoque une diminution des performan- ces cérébrales et visuelles (GUESNET et ALESSANDRI, 1995a ; ALESSANDRI et al., 2004).
Des laits infantiles formulés avec de l’huile de maïs comme constituant lipidique exclusif, renfermant une quantité 40 fois plus élevée d’acide linoléique que d’acide α-lino- lénique (18 : 3 n-3 < 0,6 % des acides gras totaux), ont été utilisés il y a une quinzaine d’années en nutrition infantile. On a pu montrer que la consommation de ces laits désé- quilibrés entraînait rapidement une diminution de la sensibilité des cellules photoréceptri- ces, mesurée par électrorétinographie, chez des enfants prématurés, comparativement à des enfants prématurés allaités au sein (GUESNET et al., 1995a). Après plusieurs mois, ces altérations persistaient et se traduisaient par une diminution de l’acuité visuelle (GUESNET et al., 1995a). Des effets semblables sur le développement de l’acuité visuelle ont été mis en évidence chez des enfants nés à terme, pourtant moins sensibles à l’apport alimen- taire en AGPI du fait de leurs réserves corporelles et de l’arrivée à maturité fonctionnelle de la voie de biosynthèse des AGPI. Ces diminutions de performances visuelles, encore détectables à l’âge de 3 ans, étaient reliées à une réduction significative du statut en DHA des enfants, mise en évidence par le niveau de DHA dans les érythrocytes, ou dans le cerveau chez les enfants décédés de mort subite. Sur la base de l’ensemble des données disponibles, il est aujourd’hui recommandé que la teneur en acide α-linolénique pour la formulation des laits infantiles soit comprise entre 0,5 et 1,5 % de l’apport énergétique total (tableau 1) (SIMOPOULOS et al., 2000 ; LEGRAND et al., 2001).
Un apport ré-équilibré en acide α-linolénique permet de restaurer partiellement la qualité de la fonction visuelle, mais celle-ci reste toujours inférieure à celle d’enfants allai- tés au sein. Par ailleurs, l’incorporation du DHA dans les lipides sanguins des enfants allaités artificiellement, qu’ils soient nés prématurément ou à terme, est toujours inférieure à celle des enfants allaités au sein, même si les laits de remplacement utilisés contien- nent des teneurs élevées en acide α-linolénique (JENSEN et al., 1997). Cette différence de statut en DHA est principalement due au fait que le lait maternel humain apporte directe- ment au nouveau-né du DHA préformé. Le DHA du lait maternel représente, en valeur moyenne dans les pays industrialisés, 0,3 % des acides gras totaux (GUESNET et al., 1995b), contrairement aux laits infantiles « 1er âge » qui, curieusement, en sont toujours dépourvus (du moins en France). On a pu estimer que la quantité totale de DHA déposé dans le cerveau du nouveau-né humain au cours des 6 premiers mois de la vie est deux fois moindre chez les enfants allaités artificiellement que chez les enfants allaités au sein (450 mg versus 900 mg) (CUNNANE et al., 2000). Par ailleurs, le DHA ne s’accumule pas dans les autres tissus au cours de l’allaitement, qu’il soit au sein ou par un lait formulé, mais au contraire est mobilisé des réserves corporelles constituées au cours de la période fœtale, ce qui témoigne d’un déficit général de DHA. Malgré un apport alimen- taire considéré comme suffisant, l’acide α-linolénique ne permet pas à lui seul d’assurer le même statut en DHA que celui résultant de l’allaitement au sein : la capacité endogène de biosynthèse du DHA du nouveau-né est probablement insuffisante pour couvrir ses besoins. Seule l’introduction de DHA préformé dans les laits infantiles, au même niveau de concentration que celui du lait maternel, permet aux enfants allaités au biberon d’atteindre la même teneur en DHA sanguin que ceux allaités au sein (GUESNET et al., 1995a). Sur la base d’études chez le rat en croissance, on a pu estimer que le maximum d’incorporation cérébrale est atteint avec un apport de 0,4 % de l’énergie sous forme de DHA (ALESSANDRI et al., 2004). Nous proposons de considérer cette valeur (soit 0,8 % des acides gras totaux du lait maternel sous forme de DHA), comme un « maximum- optimum » qu’il serait inutile de dépasser dans le lait maternel.
De nombreuses études randomisées, tant chez l’enfant prématuré que chez l’enfant né à terme, ont testé l’effet du mode d’allaitement (au sein ou au biberon) sur l’acuité visuelle des enfants, la formule utilisée étant supplémentée ou non en AGPI n-3 à longue chaîne (LAURITZEN et al., 2001). Plusieurs de ces études ont montré que l’allaitement exclusivement au sein contribue au développement de l’acuité visuelle bien plus rapide- ment que l’allaitement artificiel classique, l’introduction de DHA dans le lait de remplace- ment corrigeant ce retard chez l’enfant allaité artificiellement (MAKRIDES et al., 1995).
D’autres études ne retrouvent pas ce résultat (AUESTAD et al., 1997), peut-être en raison des grandes variations de l’alimentation maternelle d’une étude à l’autre (GUESNET et al., 1995b) avec un impact considérable sur le statut en DHA du nouveau-né à la naissance (GUESNET et al., 1999).
Plusieurs comités de nutrition recommandent aujourd’hui l’introduction de DHA dans les laits de remplacement destinés à l’enfant prématuré et né à terme (tableau 1) (SIMO-
© Lavoisier – La photocopie non autorisée est un délit POULOS et al., 2000 ; LEGRAND et al., 2001). Les recommandations reposent sur les teneurs moyennes trouvées dans le lait de femmes vivant dans les pays industrialisés, soit pour le DHA 0,15 % des calories ingérées (0,3 % des acides gras totaux). La plupart des laits infantiles commercialisés en France, notamment les laits 1er âge destinés aux enfants nés à terme, ne sont pas supplémentés en acides gras polyinsaturés à longue chaîne (acide arachidonique ou DHA) mais uniquement en précurseurs d’origine végétale (acides linoléique et α-linolénique), ce qui fait paradoxalement du nouveau-né humain allaité au biberon le seul mammifère qui ne reçoit aucun des AGPI à 20 et 22 atomes de carbone pendant les premiers mois de son existence.
La définition des besoins spécifiques en oméga 3 de la femme enceinte et allaitante repose sur les besoins estimés du fœtus, sur l’estimation de la quantité d’oméga 3 con- sommées dans des populations de femmes en bonne santé et sur les teneurs en DHA dans le sang et le lait de ces femmes, et enfin sur les conséquences d’interventions nutri- tionnelles chez la mère sur le développement neurosensoriel du nouveau-né. Les apports nutritionnels conseillés en acide α-linolénique s’inspirent de ceux de l’homme adulte (environ 1 % des calories totales ingérées) en tenant compte des besoins caloriques quo- tidiens spécifiques de la femme et de la femme allaitante. Ces valeurs sont comprises entre 2 et 2,2 g/jour (tableau 1). Il est à noter que l’apport exclusif en 18 : 3 n-3 (sans DHA) ne prévient pas, même à des niveaux d’apport approchant les 3 g par jour, la chute de concentration plasmatique en DHA observée au cours du dernier trimestre de gros- sesse, et qu’il ne permet pas non plus d’accroître le statut en DHA du nouveau-né (DE GROOT et al., 2004). Seule la consommation par la mère de DHA préformé réduit considé- rablement cette chute, déterminant ainsi le statut en DHA du nouveau-né et son impact sur le développement neurosensoriel (COLOMBO et al., 2004). Les apports nutritionnels conseillés en DHA sont fixés à 250 mg/jour pour la femme enceinte (tableau 1). Concer- nant l’allaitement au sein, il est établi que la teneur en DHA du lait maternel détermine celle des hématies du nouveau-né, celle-ci étant corrélée avec l’acuité visuelle (LAURITZEN et al., 2004). La teneur en DHA du lait maternel étant principalement liée à la consomma- tion de DHA préformé, les apports nutritionnels conseillés en DHA sont fixés à 300 mg/
jour (tableau 1) pour la femme allaitante.
5 – MALADIES INFLAMMATOIRES
Les maladies inflammatoires comprennent des maladies auto-immunes comme la polyarthrite articulaire, les maladies inflammatoires du tube digestif (maladie de Crohn, rectocolite hémorrhagique), le lupus, et les maladies allergiques comme l’asthme, les allergies alimentaires, les rhinites ou dermatites allergiques. Bénignes ou graves, ces maladies mettent en jeu une activation exagérée et parfois destructrice du système immunitaire, soit en réponse à l’exposition à des allergènes externes à l’organisme (mala- dies allergiques), soit, de manière autonome, contre des cellules ou des constituants de l’organisme lui-même (maladies auto-immunes). Les mécanismes de l’inflammation sont complexes, mais mettent en jeu, dans les cellules du système immunitaire, des dérivés actifs des acides gras polyinsaturés essentiels, les eicosanoïdes (prostaglandines, throm- boxanes, leukotrienes, etc.). Parmi ceux-ci, la prostaglandine E2 (PGE2) et le leucotriène B4 (LTB4), tous deux dérivés de l’acide arachidonique (20 : 4 n-6), se distinguent par leurs effets pro-inflammatoires (CALDER, 2002 ; SIMOPOULOS, 2002). Dans les pathologies ou les réactions inflammatoires, PGE2 et LTB4 sont produits de manière accrue, et leurs concentrations cellulaires augmentent (CALDER, 2002 ; SIMOPOULOS, 2002). Chez l’animal, des apports bas en AGPI n-3 augmentent certaines fonctions immunitaires, alors que des apports élevés sont inhibiteurs d’un large spectre de fonctions, comme la présentation des antigènes, l’expression des molécules d’adhésion, la production de cytokines et d’eicosanoïdes pro-inflammatoires, et induisent l’apoptose des lymphocytes (CALDER, 2002 ; SIMOPOULOS, 2002 ; HARBIGE, 2003), ce qui confère à ces acides gras des proprié- tés anti-inflammatoires et anti-proinflammatoires. Les AGPI en oméga-3 exercent ces propriétés à travers une variété de mécanismes. L’EPA inhibe la biosynthèse des eicosa- noïdes pro-inflammatoires, à plusieurs niveaux : inhibition de la phospholipase A2 (qui libère l’acide arachidonique des phospholipides membranaires), des cyclooxygénases 1
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et 2 (COX-1 et -2, qui catalysent la première étape de la biosynthèse des prostaglandines à partir de l’acide arachidonique), de la 5-lipoxygénase (5-LOX, qui catalyse la première étape de la biosynthèse des leucotriènes à partir de l’acide arachidonique) (CALDER, 2002 ; SIMOPOULOS, 2002 ; HARBIGE, 2003). Enfin, in vitro et in vivo, y compris chez l’Homme, l’EPA et le DHA modulent l’expression de nombreux gènes impliqués dans l’inflammation (CALDER, 2002 ; SIMOPOULOS, 2002 ; HARBIGE, 2003).
Les AGPI n-3 partagent beaucoup de ces remarquables propriétés avec les drogues anti-inflammatoires comme l’aspirine, avec sans doute une moindre intensité d’effet, mais sans en avoir la toxicité ni les effets secondaires. Ils sont de premier intérêt dans le traite- ment des maladies inflammatoires chroniques. L’efficacité des AGPI n-3 à longue chaîne sur l’arthrite rhumatoïde a été démontrée dans de nombreux essais contrôlés contre placebo : dans tous les cas, le mélange EPA + DHA (3/2 ou 2/1) améliore les symptômes des patients après 2-3 mois de traitement, et permet de diminuer les doses d’anti-inflam- matoires chez les patients qui en prennent (SIMOPOULOS, 2002 ; CLELAND et al., 2003). Les doses efficaces testées varient de 2,6 g à 7 g/jour. Les AGPI n-3 à longue chaîne ont également été testés en traitement des maladies inflammatoires du tube digestif : la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, mais avec des résultats mitigés : sur 9 essais contrôlés contre placebo, 4 seulement montrent une amélioration des patients ayant reçu 3-5 g/jour d’AGPI n-3 (EPA ou EPA+DHA) (BELLUZZI, 2002 ; SIMOPOULOS, 2002). Dans le cas des maladies allergiques, les essais de traitement adjuvant de l’asthme par les AGPI n-3 réalisés à ce jour ne permettent pas de conclure à un effet bénéfique reproductible. D’autres études seront nécessaires, en particulier chez les enfants (PRESCOTT et CALDER, 2004 ; WONG, 2005). La question d’une relation entre la consommation d’AGPI en n-3 et la survenue des maladies inflammatoires n’a encore été que très peu abordée, que ce soit chez les individus à risque ou dans la population géné- rale. Quelques études suggèrent que la consommation de poisson ou d’AGPI n-3 à lon- gue chaîne est associée à une moindre incidence des maladies allergiques, mais d’autres études seront nécessaires pour éclairer cette question (PRESCOTT et al., 2004 ; WONG, 2005). Enfin, on peut se demander si les effets modulateurs des AGPI n-3 sur le système immunitaire pourraient diminuer la résistance de l’organisme aux agents infectieux. Les AGPI n-3 à longue chaîne, administrés à dose élevée dans le régime, peuvent en effet, selon les agents infectieux impliqués, améliorer ou diminuer la résistance aux infections chez l’animal (ANDERSON et FRITSCHE, 2002). Leurs effets chez l’homme de ce point de vue restent à établir.
6 – RÉSISTANCE À L’INSULINE, SYNDROME MÉTABOLIQUE, DIABÈTE DE TYPE 2, ET OBÉSITÉ
La résistance à l’insuline est un état physiopathologique dans lequel l’insuline n’a qu’une efficacité réduite in vivo pour exercer ses fonctions anaboliques sur les tissus cibles : transport du glucose dans le muscle et le tissu adipeux, inhibition de la néogluco- génèse (foie) et de la lipolyse (tissu adipeux), stimulation de la glycogénogénèse (muscle et foie) et de la lipogénèse (foie et tissu adipeux) (DELARUE et al., 2004). Elle se traduit notamment par des teneurs sanguines élevées d’insuline et de glucose (DELARUE et al., 2004). La résistance à l’insuline est un des traits caractéristiques du diabète de type 2 (non insulino-dépendant), et un des symptômes composant le syndrome métabolique, dans lequel d’autres caractéristiques, comme l’augmentation des triglycérides et du cho- lestérol sanguins, lui sont associés. La résistance à l’insuline et le syndrome métabolique sont des facteurs de risque avérés de maladies chroniques, notamment, outre le diabète, les maladies cardiovasculaires et certains cancers comme le cancer du côlon. De nom- breuses études ont montré la forte association de la résistance à l’insuline, du syndrome métabolique et du diabète de type 2 avec l’obésité, notamment avec l’obésité abdomi- nale fréquente chez l’homme (BROWNING, 2003 ; DELARUE et al., 2004). Parmi les mécanis- mes en cause, la présence d’un état inflammatoire chronique et le niveau élevé des cytokines circulantes chez certains obèses, en particulier TNFα et interleukine-6 (IL-6), secrétées par le tissu adipeux, pourraient être à l’origine d’une diminution de la sensibi- lité à l’insuline (BROWNING, 2003).
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Chez le rat, la présence dans le régime d’huile de poisson riche en AGPI n-3 à longue chaîne prévient l’apparition d’une résistance à l’insuline provoquée par un régime riche en lipides ou en saccharose, mais ne parvient à la faire régresser lorsqu’elle est installée que lorsqu’elle a été provoquée par un régime riche en saccharose (DELARUE et al., 2004). Chez l’homme jeune non diabétique, un supplément d’AGPI n-3 à longue chaîne (2 g/jour) amé- liore la sensibilité à l’insuline (DELARUE et al., 2004). Chez des femmes obèses non diabéti- ques recevant 4,5 g/jour d’AGPI n-3 à longue chaîne, la sensibilité à l’insuline a été améliorée seulement chez celles qui avaient au départ un statut inflammatoire élevé (BROW- NING, 2003), ce qui suggère que les propriétés anti-inflammatoires des AGPI n-3 sont impli- quées dans leur effet sur la résistance à l’insuline. En revanche, chez des patients diabétiques (diabète de type 2, non insulino-dépendant), un supplément d’AGPI n-3 à lon- gue chaîne (1 à 2 g/jour pendant 2 à 26 semaines, selon les études), n’améliore pas la sen- sibilité à l’insuline (RIVELLESE et LILLI, 2003 ; DELARUE et al., 2004). Enfin, des études prospectives ont montré une association entre la consommation élevée de poisson et une diminution du risque de survenue de l’intolérance au glucose ou du diabète de type 2 (RIVELLESE et al., 2003). Au total, un certain nombre d’études suggèrent des effets préventifs des AGPI n-3 à longue chaîne vis-à-vis de la résistance à l’insuline et du diabète de type 2, y compris chez l’homme, et à des doses accessibles par l’alimentation ou une par prise de suppléments à dose modérée. Dans la mesure où les effets anti-diabétiques des AGPI n-3 sont susceptibles d’être liés à leurs potentialités anti-inflammatoires, des effets curatifs sur un diabète installé nécessiteraient peut-être des doses plus élevées, analogues à celles qui se sont avérées efficaces dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.
Concernant le traitement ou la prévention de l’obésité, l’essentiel reste encore à faire : il n’y a pas d’études, à l’heure actuelle, démontrant – ou réfutant – le rôle des apports en AGPI n-3 chez l’Homme. Cependant, des travaux récents in vitro et chez l’animal montrent que les AGPI n-6, comme l’acide linoléique et l’acide arachidonique, ont un effet adipogéni- que aux stades les plus précoces de la formation du tissu adipeux (in utero et en période postnatale), que cet effet peut être contrecarré par l’administration concomitante, dans le régime de la mère, d’AGPI n-3 comme l’acide α-linolénique (AILHAUD et GUESNET, 2004), et que la carence pré- et périnatale en AGPI n-3 augmente la réponse de jeunes rats aux sti- mulations de la prise alimentaire (MATHAI et al., 2004). Ces résultats ouvrent de nouvelles voies de recherche sur la genèse de l’obésité de l’enfant : l’augmentation récente de sa prévalence est concomitante de l’augmentation des AGPI en n-6, en particulier de l’acide linoléique et l’acide arachidonique, dans l’alimentation et le lait maternel (AILHAUD et GUESNET, 2004). Allant dans le même sens, une étude récente montre une association posi- tive entre le niveau d’acide arachidonique dans le tissu adipeux, reflet des apports alimen- taires passés, et l’indice de masse corporelle chez des enfants (SAVVA et al., 2004).
7 – MALADIES CARDIOVASCULAIRES
C’est dans le domaine des maladies cardiovasculaires (incluant l’athérosclérose, la maladie des coronaires et les maladies cérébrovasculaires) que les recherches sur les effets bénéfiques possibles des AGPI en n-3 ont été les plus nombreuses. Dès les années 1970, des études avaient noté la faible incidence de maladies cardiovasculaires chez les Inuits du Groenland, populations caractérisées par une consommation élevée de poisson et de mammifères marins, et par des niveaux sanguins élevés d’AGPI n-3 à longue chaîne. Les études chez l’homme réalisées depuis peuvent être classées en trois rubriques : études épidémiologiques d’observation, effets sur les facteurs de risque, essais d’intervention.
7.1 Études épidémiologiques d’observation
Une étude écologique (comparaison entre 36 pays) a mis en évidence une corrélation entre la consommation de poisson et l’incidence de la maladie des coronaires (MC) ou la mortalité par MC (ZHANG et al., 1999). Parmi les études de cohortes ou cas-témoins ayant mesuré l’association de la consommation de poisson avec l’incidence ou la mortalité par MC, la plupart (mais pas toutes) ont trouvé une moindre incidence ou une moindre morta- lité chez les consommateurs de poisson (par rapport aux non-consommateurs). Deux
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méta-analyses récentes rassemblent ces résultats (WHELTON et al., 2004 ; HE et al., 2004b), portant sur des échantillons de population des États-Unis, d’Europe et de Chine.
L’une d’elles trouve que les risques de MC ou de mortalité par MC chez les consomma- teurs de poisson sont diminués respectivement de 14 % et 17 % en moyenne par rapport aux non-consommateurs (WHELTON et al., 2004). L’autre, qui ne porte que sur les études de cohortes ayant étudié la mortalité, trouve que le risque de mortalité par MC diminue avec la fréquence de consommation de poisson, la réduction allant de 15 % pour ceux qui consomment du poisson une fois par semaine jusqu’à 38 % pour ceux qui en consom- ment cinq fois par semaine ou plus (HE et al., 2004b). Cet effet protecteur apparent du poisson n’est pas constaté dans toutes les études. Les différences de résultats entre étu- des peuvent provenir, entre autres, de l’amplitude des variations de consommation dans chacune des populations étudiées, et des espèces de poisson consommées (le poisson maigre contribue relativement peu aux apports en AGPI à longue chaîne). Dans les études qui ont recensé les MC fatales et non fatales, l’association avec la consommation de pois- son est constatée plus constamment avec les MC fatales, et est plus marquée (plus grande diminution du risque) qu’avec la MC totale (fatale + non fatale) ; l’association des AGPI n-3 avec la MC non fatale n’est pas clairement établie (KRIS-ETHERTON et al., 2002 ; SCHMIDT et al., 2005b). Par ailleurs, une consommation de poisson de l’ordre de une fois par semaine est associée à une forte diminution (environ 50 %) du risque de mort cardia- que subite (KRIS-ETHERTON et al., 2002 ; SCHMIDT et al., 2005b). Les études d’observation ayant estimé les apports alimentaires en AGPI n-3 à longue chaîne (EPA, DPA, DHA) ont obtenu des résultats très analogues, montrant des réductions de risque de MC ou de mort par MC de 20-40 % chez les plus gros consommateurs de ces acides gras (KRIS-ETHER- TON et al., 2002 ; LECERF, 2004 ; CALDER, 2004). De même, des études ayant mesuré les teneurs du plasma ou des érythrocytes en EPA et DHA, marqueurs de la consommation antérieure de ces acides gras, ont montré que les sujets ayant des teneurs élevées sont à moindre risque de MC ou de mort cardiaque subite (KRIS-ETHERTON et al., 2002 ; LECERF, 2004 ; CALDER, 2004). Enfin, plusieurs études (notamment : des études de cohorte où aucune association n’est trouvée avec les AGPI n-3 à longue chaîne) ont montré qu’une consommation élevée d’acide α-linolénique (18 : 3 n-3) ou des teneurs élevées d’acide α- linolénique dans le sang ou le tissu adipeux était associées à un moindre risque de MC (KRIS-ETHERTON et al., 2002 ; LECERF, 2004 ; CALDER, 2004 ; DE LORGERIL et SALEN, 2004).
En résumé, les études épidémiologiques d’observation mettent souvent en évidence une association entre la consommation de poisson, d’AGPI n-3 à longue chaîne ou d’acide α-linolénique avec un moindre risque de MC ; concernant le poisson et les AGPI à longue chaîne, l’association est plus souvent constatée, et de façon plus marquée, avec la MC fatale et la mort cardiaque subite qu’avec la MC totale.
En ce qui concerne les maladies cérébrovasculaires, l’étude écologique citée plus haut (ZHANG et al., 1999) a mis en évidence une relation inverse entre la consommation de pois- son et la mortalité par accident vasculaire cérébral (AVC). Par ailleurs, des observations plus anciennes avaient noté que les Inuits du Groenland, forts consommateurs de poisson et de mammifères marins, avaient moins d’AVC ischémiques que les Danois, mais, par contre, plus d’AVC hémorragiques (SKERRETT et HENNEKENS, 2003). Les études cas-témoins et de cohorte réalisées depuis confirment en partie ces observations : la consommation de poisson ou d’AGPI n-3 à longue chaîne est associée à une diminution du risque d’AVC ischémique (le plus fréquent, de loin : environ 85 % des AVC), alors qu’aucune association n’est observée avec le risque d’AVC hémorragique (SKERRETT et al., 2003). Une méta-ana- lyse des études de cohortes a permis d’estimer la diminution du risque d’AVC ischémique associée à la consommation de poisson (par rapport à la non-consommation) : de 31 % pour les petits consommateurs (une à trois fois par mois) à 35 % pour les gros consomma- teurs (cinq fois par semaine ou plus), suggérant qu’une consommation très modérée de poisson (correspondant à un apport journalier d’environ 20 à 100 mg d’AGPI n-3 à longue chaîne) suffirait à diminuer le risque d’AVC (HE et al., 2004a).
7.2 Effets sur les facteurs de risque
De nombreux travaux, tant chez l’animal que chez l’homme, ont été réalisés pour ten- ter de mettre en évidence les effets des AGPI en n-3 sur les facteurs de risque connus de la maladie coronarienne, de la mort cardiaque subite et des maladies cérébrovasculaires, et les mécanismes de ces effets. Certains concernent les aspects vasculaires : athéros- clérose, fonction endothéliale, lipides et lipoprotéines du sang, thrombose, pression san-
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guine, et sont communs à la MC et à l’AVC. D’autres concernent spécifiquement le myocarde : rythme et troubles du rythme, fonction mitochondriale cardiaque.
Les AGPI n-3 à longue chaîne ont des effets antiathéroscléreux chez l’animal, et des études d’observation ont montré une association inverse entre la consommation de pois- son ou d’AGPI n-3 à longue chaîne ou la teneur du sang ou des tissus en ces acides gras et des marqueurs d’athérosclérose comme l’épaisseur de la paroi vasculaire (KRIS-ETHER- TON et al., 2002 ; CALDER, 2004 ; SCHMIDT et al., 2005b). Quelques essais controlés sur des patients athéromateux ont montré que les d’AGPI n-3 à longue chaîne administrés à des doses de 2-6 g/jour n’entraînent que des modifications marginales de l’anatomie des plaques d’athérome et des mesures angiographiques (KRIS-ETHERTON et al., 2002 ; CAL- DER, 2004 ; SCHMIDT et al., 2005b).
Les effets des AGPI n-3 sur les facteurs de risque cardiovasculaire ont été notam- ment étudiés par des essais chez l’homme. Contrairement à une opinion répandue, ni l’acide α-linolénique (18 : 3 n-3), ni les AGPI n-3 à longue chaîne n’entraînent de diminu- tion significative des teneurs sanguines en cholestérol total ou en LDL-cholestérol, à la différence de l’acide linoléique (KRIS-ETHERTON et al., 2002 ; CALDER, 2004 ; WIJENDRAN et HAYES, 2004 ; SCHMIDT et al., 2005b). Les effets favorables des AGPI n-3 sur les lipides sanguins consistent en une légère augmentation du HDL-cholestérol anti-athérogène, et surtout en une baisse de la triglycéridémie, notamment chez les sujets hypertriglycéridé- miques (KRIS-ETHERTON et al., 2002 ; CALDER, 2004 ; WIJENDRAN et al., 2004 ; SCHMIDT et al., 2005b). Les AGPI n-3 entraînent parfois une diminution légère, mais significative, de la pression artérielle (KRIS-ETHERTON et al., 2002 ; CALDER, 2004 ; SCHMIDT et al., 2005b).
Administrés à fortes doses, ils ont des effets anti-thrombotiques marqués chez l’animal ; chez l’homme, à des doses de 2-5 g/jour, les AGPI n-3 à longue chaîne augmentent légè- rement le temps de saignement et diminuent l’activation des plaquettes, mais n’ont pas d’effets antihémostatiques comparables, par exemple, à ceux d’anti-inflammatoires comme l’aspirine (KRIS-ETHERTON et al., 2002 ; VANSCHOONBEEK et al., 2003 ; CALDER, 2004 ; SCHMIDT et al., 2005b). La plupart des données suggèrent un effet favorable des AGPI n-3 sur la fonction endothéliale (CALDER, 2004 ; SCHMIDT et al., 2005b). Enfin, les effets anti-inflammatoires des AGPI n-3 (voir plus haut) participent à leurs potentialités anti-athérogènes. En particulier, aux stades précoces de l’athérogénèse, les AGPI n-3 diminuent la réponse de l’endothélium aux stimuli pro-inflammatoires et pro-athérogènes (CALDER, 2004 ; DE CATERINA et al., 2004).
Un fait remarquable ressort de ces études sur les effets des AGPI n-3 sur les facteurs de risque vasculaires des MCV : dans les essais réalisés chez l’homme, les effets favora- bles, même discrets, ne se manifestent que pour des doses allant de 2 à 6 g d’AGPI n-3 à longue chaîne/jour, alors que les effets préventifs des MCV que suggèrent les études d’observations se produisent avec des doses bien moindres : une portion de poisson par semaine, soit 50 à 200 mg d’AGPI n-3 à longue chaîne/jour) (SCHMIDT et al., 2005b).
Indépendamment des effets vasculaires, les AGPI n-3 montrent des effets bénéfiques marqués sur le fonctionnement cardiaque. Des études chez l’animal ont montré leurs effets favorables à deux niveaux : la régulation du métabolisme énergétique du myocarde favorisant la récupération post-ischémique, et la prévention des arythmies dues à une ischémie provoquée (DEMAISON et MOREAU, 2002 ; GRYNBERG, 2003 ; LEAF et al., 2003).
Chez l’homme sain, des essais à court terme ont montré que les AGPI n-3 à longue chaîne, notamment le DHA, diminuent le rythme cardiaque, et augmentent la variabilité du rythme (SCHMIDT et al., 2005a ; SCHMIDT et al., 2005b). Des études d’observation en popu- lation ont montré que la consommation de poisson est linéairement associée à une dimi- nution du rythme cardiaque, suggérant un effet possible pour des doses modérées, correspondant à une ou deux portions de poisson par semaine (DALLONGEVILLE et al., 2003 ; SCHMIDT et al., 2005b). Sachant que l’arythmie peut provoquer la mort par arrêt cardiaque, et que le rythme cardiaque est associé au risque de mort cardiaque subite, cet effet régulateur du rythme des AGPI n-3 est susceptible d’expliquer les résultats des étu- des épidémiologiques d’observation, à savoir que l’association de la consommation de poisson ou d’AGPI n-3 à longue chaîne est plus marquée avec la MC fatale et la mort cardiaque subite qu’avec la MC totale (SCHMIDT et al., 2005a).
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7.3 Études d’intervention
De nombreuses études d’intervention impliquant les AGPI n-3 et des événements car- diovasculaires ont été réalisées et d’autres sont en cours. Une méta-analyse exhaustive (HOOPER et al., 2004) et une revue brève (SCHMIDT et al., 2005a) ont analysé récemment les études ayant réalisé une intervention soit par des conseils alimentaires en vue d’aug- menter l’apport en AGPI n-3, soit par un supplément d’AGPI n-3. Trois études seulement ont inclus 500 participants ou plus et ont mesuré la mortalité ou des événements cardiovasculaires : l’étude DART 1 (BURR et al., 1989), l’étude GISSI-P (GISSI-Prevenzione Investigators, 1999), et l’étude DART 2 (BURR et al., 2003). Toutes trois ont été réalisées sur des sujets à haut risque (ayant fait un infarctus du myocarde, ou souffrant d’angor).
Dans les deux études DART, les sujets traités ont reçu des conseils pour manger du pois- son gras au moins deux fois par semaine, ou prendre un supplément d’huile de poisson apportant environ 0,5 g d’EPA et 0,3 g de DHA/jour ; les sujets témoins ne recevaient ni supplément, ni conseils pour manger du poisson. Dans l’étude GISSI, les sujets traités ont reçu un supplément apportant 0,3 g d’EPA + 0,6 g de DHA /jour, et les sujets témoins ne recevaient rien. Il est à noter qu’aucune de ces trois études n’est optimale sur le plan de la méthode : en particulier, les traitements ne sont pas administrés en double aveugle (il n’y a pas de placebo dans le groupe témoin), ce qui peut être une source importante de biais (par exemple, une amélioration spontanée des habitudes alimentaires dans le groupe témoin, notamment dans l’étude la plus récente, DART 2). Les résultats de ces trois études ne sont pas cohérents : alors que dans les études DART 1 et GISSI la morta- lité totale, la mortalité cardiovasculaire et l’incidence d’événements cardiovasculaires sont diminuées dans le groupe traité par rapport au groupe témoin, on observe au contraire, dans l’étude DART 2, une augmentation de la mortalité cardiovasculaire et par mort subite chez les sujets du groupe traité, spécialement chez ceux ayant reçu un sup- plément d’huile de poisson. La méta-analyse de l’ensemble des études d’intervention ne montre pas d’effet bénéfique de la consommation de poisson ou d’un supplément d’huile de poisson sur la mortalité ou la morbidité cardiovasculaire, mais avec une forte hétéro- généité due à l’étude DART 2 : si on exclut cette étude, un effet bénéfique apparaît, notamment sur la mortalité totale (HOOPER et al., 2004). Des études d’intervention ont testé les effets de la supplémentation en acide α-linolénique sur la récidive d’événe- ments cardiovasculaires. L’étude de Lyon trouve un effet bénéfique d’un régime
« méditerranéen » contenant entre autres une margarine riche en acide α-linolénique (DE LORGERIL et al., 1999), mais on ne peut pas attribuer cet effet au seul acide α-linolénique.
Une étude indienne de petite taille trouve une diminution de la mortalité et de la morbi- dité cardiovasculaires chez des patients recevant un supplément d’huile de poisson ou d’huile de moutarde (contenant de l’acide α-linolénique) par rapport à ceux recevant un placebo (SINGH et al., 1997). Au total, mis à part les résultats surprenants, et à ce jour inexpliqués, de l’étude DART 2, les études d’intervention concluent plutôt à un effet favo- rable des AGPI n-3 sur les MCV, d’une amplitude comparable à celle obtenue par un trai- tement par les statines (SCHMIDT et al., 2005a). D’autres études sont en cours, dont des études en double aveugle contre placebo, pour tester l’effet d’une supplémentation en AGPI n-3 (acide α-linolénique ou AGPI n-3 à longue chaîne) sur la mortalité ou la morbi- dité cardiovasculaire en prévention secondaire (c’est-à-dire chez des sujets ayant déjà subi un événement cardiovasculaire), ainsi que sur les arythmies (SCHMIDT et al., 2005a).
En France, l’étude SU.FOL.OM3 teste les effets d’un supplément d’AGPI n-3 à longue chaîne, ou de vitamines du groupe B (folate + B6 + B12), ou des deux, ou d’un placebo, sur la récidive d’événements cardiaques ou cérébrovasculaires (GALAN et al., 2003). Enfin, il n’y a pas, à ce jour, d’étude d’intervention primaire (sur des sujets sains) recherchant l’effet préventif des AGPI n-3 sur la morbidité ou la mortalité cardiovasculaires. Dans le domaine de la prévention secondaire, on en est aujourd’hui au stade des recommandations : l’American Heart Association conseille aux patients souffrant de maladie des coronaires de consommer 1 g/jour d’AGPI n-3 à longue chaîne (EPA + DHA), sous forme de poisson ou de suppléments (KRIS-ETHERTON et al., 2003).
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8 – CANCERS
L’influence des acides gras polyinsaturés n-6 et n-3 sur le développement et l’inci- dence des cancers a fait l’objet de très nombreuses études, aussi bien des études expé- rimentales que des études épidémiologiques (Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003).
Globalement, on ne peut que constater que les unes et les autres ne conduisent pas, aujourd’hui, à des conclusions identiques. Dans l’ensemble il ressort des études expéri- mentales, tant in vitro sur des lignées cellulaires cancéreuses, qu’in vivo sur des modèles animaux de cancers, que les AGPI n-6 et notamment l’acide linoléique favorisent le déve- loppement du cancer (effet promoteur), alors que les AGPI n-3, notamment les AGPI n-3 à longue chaîne, tendent à freiner ce développement (effet anti-promoteur) (ROSE et CONNOLLY, 1999 ; CHAJÈS et BOUGNOUX, 2003 ; Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003).
Ainsi, chez des rats où l’on a induit des tumeurs mammaires ou coliques par l’administra- tion d’un cancérigène (deux modèles très utilisés de cancérogénèse expérimentale), la présence d’acide α-linolénique ou d’AGPI n-3 à longue chaîne dans le régime alimentaire diminue le nombre et la croissance des tumeurs (ROSE et al., 1999 ; BOUGNOUXet al., 2002 ; CHAJÈS et al., 2003 ; Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003 ; ROYNETTE et al., 2004 ; REDDY, 2004). Les résultats expérimentaux in vivo sur des cancers d’autres sites, notamment sur le cancer de la prostate, sont plus rares et moins probants (CHAJÈS et al., 2003 ; Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003 ; ASTORG, 2004). Outre un effet anti-promo- teur, les AGPI n-3 ont montré des effets anti-métastatiques sur des modèles animaux, suggérant leur utilité comme traitement adjuvant chez les patients traités (Groupe de tra- vail Afssa-NACRe, 2003). La possibilité d’un effet anti-promoteur des AGPI n-3 a été mise en évidence chez l’homme : des essais d’intervention ont montré que les AGPI n-3 à lon- gue chaîne diminuent la prolifération anormale de la muqueuse rectale, facteur de risque de cancer (CHAJÈS et al., 2003 ; Groupe de travail AFSSA-NACRe, 2003). Les mécanis- mes en jeu, assez largement étudiés, concernent principalement la modulation par les AGPI n-3, via leurs dérivés eicosanoïdes (ou via leurs effets inhibiteurs de la synthèse des eicosanoïdes dérivés des AGPI n-6), des voies de signalisation cellulaire qui déterminent la multiplication et l’apoptose des cellules cancéreuses (ROSE et al., 1999 ; Groupe de tra- vail Afssa-NACRe, 2003 ; LARSSON et al., 2004 ; REDDY, 2004).
Ces potentialités anticancérigènes des AGPI n-3 n’ont pas, à ce jour, été confirmées par les études épidémiologiques d’observation (Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003). En ce qui concerne le cancer du sein, les résultats sont peu cohérents pour l’acide α-linoléni- que, et la consommation de poisson n’est associée à une diminution du risque que dans une petite minorité d’études (les autres ne trouvant pas d’association) (BOUGNOUX et al., 2002 ; CHAJÈS et al., 2003 ; Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003 ; TERRYet al., 2004).
Cependant, des études basées sur des teneurs du sang ou du tissu adipeux en AGPI sug- gèrent que le niveau d’acide α-linolénique ou d’AGPI n-3 à longue chaîne, notamment de DHA, ainsi que le rapport AGPI n-3/AGPI n-6, sont associés à un moindre risque de can- cer du sein (BOUGNOUX et al., 2002 ; CHAJÈS et al., 2003 ; Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003 ; TERRY et al., 2004). La grande majorité des études ne montrent pas d’association entre la consommation de poisson, d’acide α-linolénique ou d’AGPI n-3 à longue chaîne et le risque de cancer colorectal (CHAJÈS et al., 2003 ; Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003).
De même, la consommation de poisson ou d’AGPI n-3 à longue chaîne n’est pas asso- ciée, dans la majorité des études, au risque de cancer de la prostate (CHAJÈS et al., 2003 ; Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003 ; ASTORG, 2004), mais quelques études de cohortes récentes suggèrent que la consommation de poisson diminuerait le risque de cancer de la prostate aux stades avancés (Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003 ; ASTORG, 2004 ; LEITZMANN et al., 2004 ; TERRY et al., 2004). L’acide α-linolénique, en revanche, est associé dans une majorité d’études à une augmentation du risque de cancer de la prostate, princi- palement aux stades les plus avancés et à la mortalité (Groupe de travail Afssa-NACRe, 2003 ; ASTORG, 2004 ; LEITZMANN et al., 2004). Cette association a été constatée dans des études cas-témoins et de cohortes issues de populations américaines (États-Unis, Uru- guay) ou européennes (Espagne, Norvège), basées sur des questionnaires alimentaires ou sur des biomarqueurs sanguins. D’autres études, cependant, ne l’ont pas trouvée. Cet effet apparent de l’acide α-linolénique, apparemment spécifique au cancer de la prostate, demande confirmation, à la fois par des études épidémiologiques et par des études expé- rimentales. D’autres études, et peut-être des études d’intervention, seront nécessaires pour établir un effet protecteur de la consommation d’AGPI n-3 à longue chaîne vis-à-vis de l’incidence ou de la récidive des cancers chez l’homme.
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9 – SANTÉ MENTALE
Bien que les premiers travaux signalant le rôle possible des acides gras essentiels dans la schizophrénie datent de la fin des années 1970, les recherches sur les relations entre les AGPI n-3 et la santé mentale se sont développées surtout depuis dix ans. Des travaux cliniques ont rapporté, de façon répétée, des modifications sensibles de la composition en acides gras du plasma ou des érythrocytes chez des patients schizophrè- nes, déprimés ou bipolaires (c’est-à-dire atteints de psychose maniaco-dépressive) (LOCKE et STOLL, 2001 ; MAHADIK et EVANS, 2003 ; PEET, 2003 ; ASTORG, 2003 ; ALESSANDRI et al., 2004 ; LOGAN, 2004). Chez les patients schizophrènes, on observe le plus souvent, une diminution concomitante de l’acide arachidonique et des AGPI n-3 du sang, et cette dimi- nution est corrélée à l’intensité des symptômes (MAHADIK et al., 2003 ; SKOSNIK et YAO, 2003). Chez les déprimés, seuls les AGPI n-3 sont diminués, mais, ici aussi, d’autant plus que les symptômes sont plus marqués (LOCKE et al., 2001 ; LOGAN, 2003 ; ASTORG, 2003 ; ALESSANDRI et al., 2004). Cette relation des perturbations des AGPI du sang avec l’intensité des symptômes suggère une implication des AGPI dans la pathophysiologie de ces mala- dies. Dans le cas de la dépression, il est aussi possible qu’un état de déficience relative en AGPI n-3 ait prédisposé à l’apparition de la maladie. Enfin, quelques études suggèrent une implication des AGPI n-3 dans des pathologies mentales de l’enfant, notamment l’hyperactivité (YOUNG et CONQUER, 2005) et l’autisme (VANCASSEL et al., 2001).
La dépression étant une pathologie très commune en population, des études épidémio- logiques ont été réalisées pour tester l’hypothèse d’un lien entre la consommation de pois- son ou d’AGPI n-3 et la dépression. Des comparaisons internationales montrent une forte relation inverse entre la consommation de poisson et la prévalence de la dépression, de la dépression postpartum et de la maladie bipolaire (HIBBELN, 1998 ; HIBBELN, 2002 ; NOAGHIUL et HIBBELN, 2003). On retrouve cette relation dans un certain nombre d’études cas-témoins, transversales et de cohortes (mais pas dans toutes), qui montrent qu’une moindre consom- mation de poisson ou d’AGPI n-3 à longue chaîne ou même d’acide α-linolénique est asso- ciée à une augmentation du risque de dépression (LOCKE et al., 2001 ; ASTORG, 2003 ; ALESSANDRI et al., 2004). Dans les études où les deux sexes ont fait l’objet d’analyses sépa- rées, l’association entre une faible consommation de poisson et la dépression est trouvée chez les femmes, mais pas chez les hommes (TANSKANEN et al., 2001 ; TIMONEN et al., 2004). Quelques études utilisant des biomarqueurs (acides gras du sang ou du tissu adi- peux) donnent des résultats allant dans le même sens. Ainsi une étude transversale à Chy- pre montre une relation inverse entre la teneur en DHA du tissu adipeux et la présence de symptômes dépressifs (MAMALAKIS et al., 2002). Une étude chinoise trouve des teneurs plus basses en EPA, DPA et DHA dans les érythrocytes de sujets ayant fait une tentative de sui- cide que chez des témoins blessés par accident, et montre une forte association inverse entre ces teneurs et le risque de tentative de suicide (HUAN et al., 2004). Enfin l’observation d’une association inverse entre la consommation de poisson ou d’AGPI n-3 et un état men- tal pathologique en population ne se limite pas à la dépression ou à la maladie bipolaire : une étude de comparaison internationale constate que la mortalité par homicide est la plus élevée dans les pays où la consommation de poisson est la plus faible, et inversement (HIB- BELN, 2001). Ces premiers résultats vont dans le même sens que les observations cliniques, et suggèrent (mais ne prouvent évidemment pas) l’existence d’une relation causale entre une déficience relative en AGPI n-3 et une propension à la dépression ou à l’agressivité.
Des essais cliniques contrôlés versus placebo, de petite taille, ont été réalisés pour tester l’effet des AGPI n-3 à longue chaîne sur des patients la plupart du temps traités par ailleurs : sur des schizophrènes et des déprimés principalement, mais aussi sur des patients bipolaires ou « limite », et en utilisant de l’huile de poisson (6-10 g d’AGPI n-3/jour), de l’EPA (1-4 g/jour), plus rarement du DHA (200 mg ou 2 g/jour) (EMSLEY et al., 2003 ; JOY et al., 2003 ; PEET, 2003 ; ASTORG, 2003 ; ALESSANDRI et al., 2004 ; LOGAN, 2004). Dans plusieurs cas (mais pas dans tous) l’adjonction d’EPA ou d’huile de poisson au traitement tend à améliorer son effica- cité, et/ou à éviter ou retarder les rechutes. Ainsi, chez des patients déprimés ou schizophrè- nes plus ou moins résistants au traitement standard, l’adjonction d’EPA au traitement améliore les symptômes au bout de quelques semaines (PEET et HORROBIN, 2002a ; PEET et HORROBIN, 2002b). Les doses modérées d’EPA (1-2 g/jour) sont parfois plus efficaces que les doses plus élevées (PEET et al., 2002a ; PEET et al., 2002b). Un supplément d’huile de poisson allonge la période de rémission de patients bipolaires (STOLL et al., 1999). Des effets positifs
