L A L E T T R E. L E T T R E D I N F O R M A T I O N ( 3 n u m é r o s p a r a n ) m a i

Rhumatisme psoriasique et apparentés

Cette Lettre se propose de clarifier le problème très général des rhumatismes inflammatoires et tout particulièrement celui des spondyl arthropathies et du rhumatisme psoriasique.

Nous remercions le Professeur B. Fournié de nous avoir précisé l’importante des notions d’enthèse, d’enthésite, et, au travers du concept de spondylarthopathie, leurs particularités cliniques, évolutives et leur prise en charge.

Le Professeur J.-J. Railhac, analyse les possibilités des techniques d’images modernes, et nous fait le point sur leur importance dans la compréhension de la physiopathologie de ces

spondylarthropathies.

Le Docteur P. Olive nous traitera la place du traitement médical dans ces spondylarthropathies en particulier des biothérapies dont l’utilisation peut être discutée ou limitée par certains.

Les arthrites réactionnelles, secondaires à une cause génito-urinaire ou colopathie seront évoquées par le Docteur Sylvie.

Fabre en insistant sur la particularité évolutive de certaines formes, en fonction du genre de topographie lésionnelle et un terrain génétique.

Le Docteur Guerrero abordera les lésions cutanées, leur fréquence dans la population générale (2 %), la fréquence de manifestations ostéoarticulaires associées selon la topographie, la prise en charge médicale des lésions cutanées et des critères d’évaluation.

Nous remercions au nom de l’Observatoire du Mouvement l’ensemble des participants.

P. Valdiguié

L E T T R E D ’ I N F O R M A T I O N ( 3 n u m é r o s p a r a n ) m a i 2 0 1 1

N° 40

L A L E T T R E

É d i t o r i a l

Éditorial:P. Valdiguié 1

Les spondylarthropathies inflammatoires

et les enthèses : B. Fournié 1

Le rhumatisme psoriasique : B. Fournié 4

IRM dans le diagnostic précoce des spondylarthropathies inflammatoires: une révolution : J.-J. Railhac 6

Le traitement médical du rhumatisme psoriasique : P. Olive 10 Physiopathologie du rhumatisme psoriasis : S. Fabre 12 Psoriasis cutané: diagnostic et prise en charge : D. Guerrero 14

Brèves 3, 16

Opinion: Ch. Mansat 16

SOMMAIRE

SAI,mais elle reste contin- gente et sa nature n’est pas exactement superpo- sable à celle de la syno- vite rhumatoïde. Elle est généralement moins agressive et évolue plus rapi- dement vers l’ex- tinction fibreuse.

Dans de nomb- reux cas, elle peut même faire totale- ment défaut.

Les spondylarthropathies inflammatoires et les enthèses

Démembrement des

rhumatismes inflammatoires chroniques

Selon leur tropisme articulaire, les rhumatismes inflammatoires chroniques peuvent se diviser en deux grandes catégories (Fig 1) :

ceux dont l’histoire articulaire se résume à une synovite. C’est le cas de la polyarthrite rhuma- toïde (PR) et d’une façon plus générale des connectivites.

ceux dont l’atteinte principale est une inflam- mation des enthèses comme on l’observe au cours des spondylarthropathies inflammatoires (SAI) où l’enthésite est la lésion privilégiée.

La cible des SAI est l’enthèse,alors que celle de la PR est la membrane synoviale. L’atteinte synovia- le est connue

dans les

Polyarthrite rhumatoïde (PR)

connectivites

Enthésite Synovite

Spondylarthropathie inflammatoire (SAI)

Polyarthrite rhumatoïde Fig 1 : Démembrement

des rhumatismes inflammatoires

Les spondylarthropahies inflammatoires

Les chefs de file des SAI (Fig 2) sont la spondylarthrite ankylo- sante (SA) et le rhumatisme psoriasique (RP).

Très proches de la SA, au point de pouvoir lui être associés, le syndrome de Fiessinger-Leroy-Reiter (FLR) et les rhumatismes entérocolopathiques (Crohn,rectocolite).

Evoluant dans un même contexte cutané que le RP, le SAPHO qui s’observe essentiellement au cours du psoria- sis pustuleux palmoplantaire (arthro-ostéite pustuleuse de Sonozaki) ; le rhumatisme de l’acné grave restant exceptionnel.

Le dénominateur commun de ces rhumatismes n’est pas à chercher du côté de la biologie qui est fluc- tuante,ni même dans celui d’une liaison hypothé- tique avec un terrain génétique particulier, mais plutôt dans le concept d’enthèse et de territoire enthésique.

S.A.P.H.O. :

Syndrome Synovite Acné Pustulose Hyperostose Ostéite

- acné conglobata - pustulose palmoplantaire - hyperostose

- ostéomyélite aseptique

SA

HLA B27+ HLA B27–

RP

FLR*

Entérocolopathies

SAPHO SAI

ENTHÉSITE

* Fiessenger Leroy Reiter ou urétro-oculo-synoviale Fig 2 : Les spondylarthropathies inflammatoires

Spondylarthrite ankylosante Jacques Arlet, Masson, 1951

« Antigènes d’histocompatibilité, prix Nobel, Jean Dausset »

Dès 1949 des doutes existaient sur le caractère hérédi- taire de la spondylarthrite ankylosante (70 fois plus fréquente).

1958, Jean Dausset découvre le premier antigène HLA (Human Leucocyte Antigen). Il démontre l’existence de nombreux antigènes HLA et fait progresser l’importan- ce du terrain génétique.

- Par la suite, il a été prouvé que le HLA B27 était présent chez 90 % des SPA (Brewerton et Coll. 1973).

Entérocolopathies ou MICI (Maladie Inflammatoire Chronique Intestinale)

- Maladie de Crohn (iléon terminal colorectum) - Recto-colite hémorragique

Spondylarthrite ankylosante Rhumatisme

psoriasique

Calcanéite psoriasique

Le territoire enthésique

En 1993, nous avons proposé d’élargir le concept d’enthèse à celui de « territoire enthé- sique » en associant aux enthèses stricto sensu d’autres structures fibreuses qui leur sont anato- miquement apparentées.Il s’agit des amphiar- throses – ou ligaments interosseux – qui sont de fait de volumineuses enthèses (symphyse pubienne et manubriosternale, disque inter- vertébral) et des diarthro-amphiarthroses qui sont des articulations semi-mobiles mieux pour- vues en ligaments et fibrocartilages qu’en syno- viale (région sacroiliaque, articulations du thorax,distalité des doigts et des orteils).

Le territoire enthésique (Fig 5), somme des enthèses communes et des structures appa- rentées,forme un vaste ensemble à synoviale absente ou raréfiée, mais riche en éléments fibreux donc en enthèses.Son atteinte inflam- matoire est celle d’une enthésite comme l’a récemment confirmé l’imagerie moderne. Il

est la cible privilégiée des SAI dont il rend compte de l’affinité élective pour les enthèses;

affinité qui justifie leur rassemblement au sein d’un même groupe dont le dénominateur commun est l’atteinte inflammatoire du terri- toire enthésique.

L’enthèse

Cible privilégiée des SAI,les enthèses (Fig 3) sont de petites structures le plus souvent fibro- cartilagineuses disséminées à l’ensemble du squelette et qui correspondent à la partie toute terminale des tendons,des ligaments ou des capsules articulaires au moment de leur inser- tion dans l’os.La majeure partie de l’enthèse est intra-osseuse et il existe une continuité anatomique entre les trabécules de l’os et les fibres du tendon qui s’ossifient progressive- ment. La portion extra-osseuse est réduite à quelques millimètres dans lesquels les fibres conjonctives s’enrichissent de cellules carti- lagineuses de plus en plus nombreuses au fur et à mesure que l’on se rapproche de l’os.Une zone intermédiaire de cartilage calcifié fait la transition entre l’os et le tendon dont elle est séparée par une ligne bordante ou « ligne bleue ». Cette ligne a, selon toute vraisem- blance,une importance majeure.Située entre la vascularisation tendineuse et la vasculari- sation osseuse, elle représente la frontière entre tendon et os, entre souplesse et rigidi- té, entre conjonctif non ossifié et conjonctif ossifié. Sur les zones d’insertion, le périoste est absent. Il se réfléchit à la périphérie de l’enthèse sur les tendons dont la gaine, ou périténon, est en continuité avec lui.

L’enthésite

Inflammation de l’enthèse, l’enthésite (Fig 4) est la lésion principale des SAI. Elle débute toujours par une inflammation de la zone intra- osseuse de l’enthèse,ou ostéite sous-chondrale, qui se traduit par des douleurs, une hyper- fixation scintigraphique,des modifications intra- osseuses à l’IRM ou à l’échographie, et des images radiologiques plus tardives à type de déminéralisation ou d’ostéolyse localisées,puis de condensation osseuse irrégulière plus ou moins importante. L’inflammation détruit la plaque cartilagineuse favorisant l’ossification de la portion extra-osseuse de l’enthèse.C’est l’ossification cicatricielle à l’origine d’une épine, d’un syndesmophyte, d’une hyperosto- se,d’une ankylose ou d’un enthésophyte selon la dénomination topographique consacrée par l’usage.A la périphérie de l’enthèse,il n’est pas rare d’observer une périostite réactionnelle de contiguïté. Dans certains cas, l’inflammation peut se propager à la moelle osseuse à partir du foyer d’ostéite initial induisant une ostéo- myélite aseptique.

Périoste Ligne

bleue Cartilage

non calcifié

}

Cartilage calcifié

Os Tendon ligament capsule

2 - Ossification

3 - Périostite

4 - Ostéomyélite Os Tendon ligament capsule

1 - Ostéite

ENTHESES COMMUNES (tendons, ligaments, capsules)

+

STRUCTURES FIBREUSES APPARENTEES (amphiarthroses, diarthro-

amphiarthroses) TERRITOIRE ENTHESIQUE (cible privilégiée des SAI)

Pied dans le rhumatisme psoriasique A. Fournié, 1975

Cet article démontre l’intérêt porté par l’Ecole Rhumatologique Toulousaine (Hôpital Purpan) depuis de nombreuses années : R. Ruffié, A. Fournié, B. Fournié Cette localisation au niveau du pied est particulièrement bien analysée insistant tout particulièrement sur l’at- teinte du calcanéum, de l’interphalangienne distante et de la métatarsophalangienne.

À chaque niveau se retrouvent les fondamentaux : hyper- ostose, ostéite, périostite caractéristique de cette enthé- sopathie inflammatoire.

Rappelons les 5 clichés radiographiques utiles au diagnostic du rhumatisme psoriasique évoqués par A.

Fournié en 1968 : mains / avant-pieds / calcanéum / sacro- liaque / cervicodorsale… et l’importance accordée aux critères radio doigts-orteils.

Connectivites (maladies systémiques) : (collagènes – conjonctivopathie) - lupus érythémateux systémique - dermatomyosite et polynyosite - sclérodermie systémique - périartérite noueuse

- syndrome de Sharp (connectivite mixte) - syndrome de Gougerot – Sjogren - nombreuses angéites

Trop nombreux scores Article C. Lukas, Rev. Rhum. 77 (2010)

- Critères diagnostic - Activité de la maladie

BASDAI ASDAS

- Capacité fonctionnelle BASFI

BASMI

Ampliation thoracique - Scores radiographiques

BASRI SASS PASRI (RPs)

- Contrôle évolution de psoriasis BSA

PASI PGA Ps LSPGA

grosse tubérosité, une ulcération rétrocalca- néenne,un remaniement de la trame osseuse avec parfois un aspect « hérissé » du calca- néum.

Plus intéressante à considérer est l’arthrite inter- phalangienne distale (IPD) qui témoigne de la grande affinité du RP pour la distalité des doigts et des orteils.Elle est toujours précoce, peut être isolée ou s’intégrer dans le cadre d’un doigt ou orteil en « saucisse » (dactylite des auteurs anglosaxons) qui répond à un méca- nisme complexe où sont plus ou moins intri- quées une arthrite bi ou tripolaire concernant généralement l’IPD, une ténosynovite et une pseudoténosynovite par inflammation des parties molles (Fig 1). La coexistence sur un même segment de l’atteinte cutanée et arti- culaire permet de distinguer deux formes cliniques pathognomoniques du RP : le doigt ou l’orteil de Bauer (onychose psoriasique + psoriasis périunguéal + arthrite de l’IPD) et l’onycho-pachydermo-périostite psoriasique qui prédomine au gros orteil ou OP3GO (onychose psoriasique + épaississement douloureux des parties molles distales + ostéo- périostite de la phalangette avec respect de l’articulation interphalangienne).

Dans 30 % des cas, le RP détruit les articula- tions ce qui le distingue des autres spondy- larthropathies qui sont peu ou pas destructri- ces. Il détruit les articulations par un double mécanisme : synovial proche de la PR, mais surtout enthésique qui fait toute sa particula- rité.L’enthésite donne aux doigts et aux orteils les signes radiologiques les plus originaux du RP,rassemblés en 5 critères radiologiques doigts- orteils ou CRDO (Fig 2). La recherche des CRDO nécessite souvent des incidences spécia- les qui dégagent bien les extrémités où ils prédominent:incidence de Brewerton (doigts- dos-plaque),pieds en déroulé oblique de Hirtz et Chaumet.La coexistence sur deux articula- tions interphalangiennes,ou la succession sur une articulation interphalangienne d’une ostéo- lyse et d’une ankylose sont pathognomoniques du RP.

Formes symptomatiques

Si l’on fait exception des débuts trompeurs pseudo-infectieux ou qui simulent une maladie de Still de l’adulte avec fièvre,rash cutané,poly- arthrite et hyperleucocytose à polynucléaires, il existe deux formes symptomatiques du RP.

La forme mutilante s’observe dans les RP très ostéolytiques, quand l’acro-ostéolyse et l’os- téolyse interphalangienne sont exacerbées au point d’aboutir à la disparition complète d’une phalange ou à une dislocation articulaire avec chevauchement des moignons phalangiens (doigt ou orteil en « lorgnette »). Les formes hautement destructrices aboutissent avec le L’absence habituelle des facteurs rhumatoï-

des, une liaison faible avec l’HLA B27 (25 % des cas) et plus particulière avec l’HLA B16 (38,39) et B17 (57,58), complètent son profil qui est celui d’une spondylarthropathie origi- nale.

Atteinte axiale

Contrairement à la spondylarthrite ankylosante (SA) qui touche d’abord le segment dorso- lombaire, le RP donne en premier lieu une atteinte cervicodorsale qui peut être aiguë,

avec torticolis,ou subaiguë et chronique avec limitation des mouvements du cou et flèche occipitale précoce.Ces signes ont d’autant plus de valeur que l’indice de Schöber est normal, signant le respect de la colonne lombaire long- temps épargnée par le RP. La syndesmophy- tose a un aspect plus « grossier » que celle de la SA plus fine et comme tirée au tire-ligne de listel à listel.Elle peut s’associer avec le temps à de véritables coulées d’hyperostose.

La sacro-iliite est moins fréquente (60 % des cas) qu’au cours de la SA. Elle est le plus souvent pauvre, unilatérale, asymptomatique et doit être recherchée systématiquement avec beaucoup d’attention. Parfois, elle est floride se signalant par des pygalgies et une conden- sation marquée de la région sacroiliaque qui évolue rarement vers l’ankylose complète.

Atteinte périphérique

Comme toutes les spondylarthropathies,le RP se démarque de la polyarthrite rhumatoïde (PR) par une atteinte volontiers asymétrique, des arthrites pseudogoutteuses inaugurales (12 % des cas), et surtout par une calcanéite responsable de talalgies plantaires invalidan- tes. L’épine inflammatoire sous-calcanéenne est l’image classique qui ne doit pas être confondue avec une épine banale,très fréquen- te, et de découverte radiologique fortuite. La calcanéite exubérante est évocatrice.Elle asso- cie à l’épine d’autres images comme : une périostite sous-calcanéenne,un blindage de la

Le rhumatisme psoriasique

Au cours de son évolution,le rhumatisme psoriasique (RP) mélange à des degrés divers : une atteinte axiale à prédominance cervicodorsale et à sacro-iliite inconstante,une atteinte périphérique intéressant en priorité le calcanéum et la distalité des doigts et des orteils.

Fig 1: Dactylite (ou saucisse) du majeur droit (flèche)

RP en chiffres – incidence 6/100000/an 2 % des psoriasis cutanés

- manifestations ostéoarticulaires

Périphérique . . . .5 % Axiale . . . 35 % Topographie des RP

- arthrite IP (doigts et orteils) : . . . .8 à 16 % - polyarthrite séronégative : . . . .20 % sacro iléite : 60 % - Mono ou oligo-arthrite asymétrique : . .15 à 40 % - Formes axiales : . . . .20 à 40 %

calcanéite - Formes sévères avec arthrite

mutilante (mains et pieds) : . . . .5 % 90 % ont un psoriasis :

- Préexistant . . . .75 % - 10 à 15 % les signes articulaires précédent le psoria-

sis

- HLA B27 : 20 à 25 %

temps à des déformations irréductibles avec atrophie de la main ou du pied.

La forme enthésalgique peut en imposer pour une fibromyalgie si ce n’est la sensibilité inha- bituelle des douleurs aux anti-inflammatoires non stéroïdiens et le contexte psoriasique évocateur.La découverte d’une enthésite à la scintigraphie osseuse ou par les moyens moder- nes de l’imagerie (échographie,IRM) prendra ici toute sa valeur.

Le psoriasis

90 % des RP surviennent dans un contexte psoriasique présent, passé ou familial (10 % de RP sans psoriasis). Dans la grande majori- té des cas,le psoriasis précède le rhumatisme ou apparaît la même année

que lui.Tous les psoriasis cutanés, muqueux ou simplement unguéaux, peuvent se compliquer d’un RP.On ne constate pas de parallélisme évolutif entre la dermatose et l’ar- thropathie,ni de corrélation entre la gravité du psoriasis et celle du rhumatisme.

Les psoriasis palmoplan- taires – dont il faut remar- quer qu’ils sont souvent associés à un psoriasis vulgaire – privilégient certai- nes manifestations du RP :

le psoriasis pustuleux palmoplantaire de Barber se signale par une fréquence accrue de l’at- teinte du plastron sternal, de la spondylodiscite et de l’ostéomyélite asep- tiques.

l’acrodermatite continue de Hallopeau modifie le contour des doigts avec parfois acro-ostéolyse de la phalangette.

la kératodermie palmo- plantaire en « clous de tapissier » ou syndrome de Vidal-Jacquet s’ac- compagne d’une arthrite et d’une blennorragie amicrobienne pouvant en imposer pour un syndro- me de Fiessinger-Leroy- Reiter.

Traitement

La prudence thérapeutique est de règle pour ce rhumatisme dont l’évolution est en général bénigne et qui se contente en pratique de la prescription d’un anti-infammatoire non stéroï- dien et de quelques injections intra-articulai- res espacées d’un corticoïde en suspension.

Dans un tiers des cas une forme destructrice, ou une forme active qui répond mal au traite- ment symptomatique conduisent à proposer une thérapeutique plus lourde qui s’inspire à quelques nuances près de celle de la PR.

Le traitement du rhumatisme ne doit pas aggra- ver le psoriasis.Les corticoïdes par voie géné- rale doivent être abandonnés parce qu’ils

peuvent favoriser une érythrodermie psoria- sique grave,parfois mortelle.Plus récemment les dermatologues ont attiré l’attention sur le risque de cancer cutané favorisé par les anti- TNF chez les psoriasiques qui ont été traités par de fortes doses de puvathérapie ou par la ciclosporine. De plus en plus d’observations mentionnent une exacerbation paradoxale du psoriasis sous anti-TNF qui peut conduire à l’arrêt du traitement.

Signalons enfin l’uvéite qui accompagne parfois le RP et qui nécessite un traitement urgent en milieu spécialisé.

Pr.Bernard Fournié*, Centre de Rhumatologie

CHU Purpan,Toulouse.Images de J.-J.Railhac

Fig 2: Les 5 critères radiologiques doigts-orteils (CRDO) du rhumatisme psoriasique

I

IV

II

III V

CRDO

Arthrite érosive

Ostéolyse élargissant l’interligne

Ankylose Périostite

juxta

articulaire

en bande

ou en spicules

Résorption de la

houppe phalangienne

(acro-ostéolyse),

ou ostéopériostite

de la phalangette

Ligament interépineux

Capsule Annulus fibrosus

Disque intervertébral Ligament vertébral antérieur

Atteinte axiale

Ligament inter-osseux

Pelvite psoriasique

Radiographie et scanner de sacro-iléite évoluée

Psoriasis d’orteil Ligament inter-osseux

Symphysite pubienne

Ossification cicatricielle d’une enthésite

Syndesmophytes

Doigts et orteils psoriasiques

GP3GO : Onycho-pachydermo périostite psoriasique du gros orteil

Ostéopériostite de la phalangette

Acro-ostéolyse de la phalangette Enthésite de la symphyse

manubriostrenale

Déminéralisation Ulcération

Épine

rétro-calcanéenne

Épine sous-calcanéenne Blindage grosse

tubérosité

Périostite sous-calcanéenne

Calcanéite psoriasique

Ligament interclaviculaire

Ligament costoclaviculaire

Ligament chondrocostal

Ligament sternoxyphoïdien Ligaments sternoclaviculaires

Articulation

sterno-costo-claviculaire Fibrocartilage

méniscoïde

Symphyse manubriosternale

Paroi thoracique

IRM dans le diagnostic précoce des spondylarthropathies inflammatoires : une révolution

L’étude DESIR (Devenir des Spondylarthropathies Indifférenciées Récentes), réalisée récemment par la Société Française de Rhumatologie, a confirmé que le diagnostic des spondylarthropathies inflammatoires était beaucoup trop tardif,avec un retard moyen de 8 ans. Par ailleurs, parmi les 300 000 personnes touchées en France par ces spondylarthropathies,25 % environ sont ou deviendront invalides.

Ceci doit conduire à détecter et traiter plus tôt les lésions inflammatoires, avant l’apparition d’anomalies sur des radiographies ou un scan- ner. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) trouve dans cette pathologie rhumatis- male une de ses meilleures applications,quel- le que soit la localisation des atteintes. Elle détecte les enthésites débutantes et permet de mettre en route un traitement précoce asso- ciant la kinésithérapie, des anti-inflammatoi- res non hormonaux et surtout des anti-TNF alpha dont l’efficacité est particulièrement prometteuse.L’IRM sert aussi à apprécier l’évo- lution et l’efficacité thérapeutique.

Une bonne connaissance de la physiopatho- logie est indispensable pour comprendre et interpréter les examens d’imagerie. Les spon- dylarthropathies ont une cible privilégiée : les enthèses, c’est-à-dire toutes les zones d’inser- tion sur l’os, non seulement des tendons, des ligaments et des capsules articulaires, mais aussi des muscles et de leurs aponévroses ou du disque intervertébral sur les plateaux verté- braux. L’« enthésite osseuse », décrite par

Bernard Fournié dès 1992,est la lésion élémen- taire inaugurale de la maladie ; elle va évoluer avec une chronologie presque toujours iden- tique. Cette ostéite inaugurale en regard de l’enthèse est d’emblée bien mise en évidence par l’IRM sous la forme d’un hypersignal sur les séquences avec suppression du signal de la graisse,de type T2 ou T1 après injection intra- veineuse de gadolinium (fig.1).A partir de ce foyer d’ostéite,l’extension peut se faire vers le tendon (fig. 2), l’appareil capsulo-ligamentai- re, l’aponévrose et le muscle (fig. 3), une membrane synoviale de voisinage et surtout de façon très caractéristique le périoste adja- cent.Une extension intra-osseuse à type d’os- téomyélite extensive n’est pas rare (fig.4).Dans ces zones inflammatoires, l’évolution se fera généralement en deux phases:une de destruc- tion (ostéolyse,érosion,…),puis une de recons- truction tardive avec des ossifications cicatri- cielles en hyposignal sur toutes les séquences d’IRM. Ces ossifications à type de syndesmo- phytes, d’enthésophytes, d‘hyperostose, de périostose ou d’ankylose osseuse sont visibles sur les radiographies et le scanner.Il faut savoir enfin, que tous les foyers d’enthésites, quand ils sont multiples, ne sont pas tous obligatoi- rement au même stade évolutif (fig.5).

Le « territoire enthésique » décrit aussi par B.

Fournié,comprend non seulement les enthèses communes, mais aussi les articulations dites

« fibreuses », peu mobiles, comme les amphi- arthroses (symphyse pubienne,jonction disco- Fig.1: Lésions de Romanus étagées,sur le rachis

lombaire,mises en évidence sur une séquence STIR alors que les radiographies sont normales

Fig.3 : enthésite calcanéenne débutante sur une séquence T2 FS se traduisant par un hypersignal de la zone d’insertion osseuse de l’aponévrose plantaire superficielle et des muscles adjacents

Fig.4 : ostéomyélite extensive,pseudo-tumorale en séquence STIR du versant iliaque de l’articulation sacro- iiiaque gauche avec périostite antérieure en regard, dans le cadre d’un SAPHO débutant (confirmation histologique)

Fig.2:Atteinte débutante d’un genou dans le cadre d’une spondylarthropathie inflammatoire débutante.Sur cette séquenceT2 FS, l’attention est attirée par l’hypersignal de la partie proximale du tendon rotulien et de son enthèse osseuse, l’œdème de l’insertion tibiale du tendon,les bursites et synovites d’accompagnement ainsi que la cellulite de voisinage.

Bursite

Enthésite

Synovite

Œdème osseux

vertébrale, articulation manubrio-sternale) et les di-amphiarthroses (articulations sacro- iliaques,acromio-claviculaires,sterno-costo-clavi- culaires,inter-phalangiennes distales).Toutes les localisations de ce « territoire enthésique » sont parfaitement accessibles à l’IRM, grâce à des antennes de réception spécifiques ou à des explorations élargies, voire de type « corps entier » qui commencent à se développer.

Les rhumatologues utilisent de plus en plus l’IRM en prévision d’une mise sous anti-TNF alpha,puis pour surveiller l’évolution et évaluer l’efficacité thérapeutique.Des études récentes montrent,par exemple,qu’au rachis,en dehors de l’effet clinique, ces nouveaux traitements diminuent les anomalies IRM liées à l’enthé- site débutante, mais aussi la formation de syndesmophytes.

Au total,l’IRM est aujourd’hui la technique de choix pour un diagnostic et un traitement précoce des spondylarthropathies inflamma- toires,quel que soit le siège des atteintes,mais aussi pour suivre l’évolution.Son apport reste encore à évaluer et des classifications par IRM sont en cours.De nombreux progrès techniques voient le jour,comme les études « corps entier » qui fournissent une cartographie des foyers enthésitiques, mais aussi l’imagerie de diffu- sion et les séquences dynamiques injectées qui permettent une approche de la quantifi- cation de l’inflammation.

Pr Jean-Jacques Railhac,

Service Central de Radiologie et d’Imagerie Médicale - Hôpital Universitaire Purpan -Toulouse Les spondylarthropathies inflammatoires,qui

touchent surtout l’adulte jeune et dont les étio- logies sont variées,peuvent se signaler par des atteintes axiales,dominées par les localisations rachidiennes et sacro-iliaques, mais aussi par des atteintes périphériques à la présentation clinique souvent caractéristique (calcanéite, arthrite interphalangienne distale).Au début, les difficultés de diagnostic sont nombreuses en raison d’une clinique qui peut être atypique, de la normalité des radiographies,de l’absen- ce d’un syndrome biologique inflammatoire dans environ 50 % des cas et d’un groupage HLA B27 qui reste négatif chez 10 à 30 % des patients selon les séries. Le diagnostic repose classiquement sur un ensemble de données cliniques, biologiques, génétiques et radiolo- giques, mais, aujourd’hui, les critères radiolo- giques sont de plus en plus remplacés au début par des indices fournis par l’IRM.

L’examen par résonance magnétique centré sur les zones suspectes comprend dans des plans anatomiques de référence, des séquen- ces de base de type T1 et surtout des séquen- ces de type T2 avec effacement du signal de la graisse (plusieurs techniques sont possibles:

STIR,T2 FS,DP FS,…).Ces séquences T2 mettent bien en évidence les zones inflammatoires des enthèses,qui se traduisent par un hypersignal, en rapport avec les œdèmes et l’hypervascu- larisation de ces régions. Elles peuvent être complétées par des séquences T1 après injec- tion intraveineuse de gadolinium et efface- ment de la graisse ; celles-ci seraient légère- ment plus sensibles (fig. 6) et permettraient aussi des séquences vasculaires dynamiques, mais leur réalisation n’est pas systématique en raison de leur caractère invasif,de leur coût et de l’allongement du temps d’examen.

Dans la mise en évidence des foyers enthési- tiques débutants,la sensibilité de l’IRM est dans l’ensemble très bonne (67 % par exemple pour les ostéites vertébrales de Romanus),mais elle varie selon les localisations. La spécificité est moins satisfaisante, et dépend aussi du siège des atteintes.L’interprétation des images devra toujours tenir compte du contexte clinique,de l’âge du patient,de l’existence d’autres patho- logies ostéo-articulaires et de la présence d’au- tres atteintes sur des sites privilégiés par les spondylarthropathies comme les articulations interphalangiennes distales (fig.7),le rachis et les articulations sacro-iliaques (fig. 8). En cas de localisations multiples,l’IRM confirme que l’on peut trouver des lésions à des stades évolu- tifs différents. Par exemple, un rachis doulou- reux peut révéler des foyers d’enthésite débu- tante sur des coins vertébraux antérieurs et des enthèses de l’arc postérieur,alors que sur d’autres sites, comme les sacro-iliaques, il n’y aura plus de signe inflammatoire, ces articu- lations étant au stade d’ankylose osseuse.

Fig.5: Enthésites étagées et multifocales à des stades évolutifs différents sur une séquence T12 FS post gado:

foyers actifs en regard de certains plateaux vertébraux et de l’arc postérieur (flèches oranges),foyers cicatriciels dans la partie antérieure du rachis (flèches blanches)

Fig.7:enthésites phalangiennes multifocales dans le cadre d’un psoriasis et à un stade de radiographie normale.Sur cette coupe coronale en séquence DP Fat Sat,il faut noter l’importance de l’ostéite sur certaines phalanges et en particulier la totalité de la phalange distale de l’index, associée à une périostite et un œdème des parties molles adjacentes

Fig.8: dépistage par IRM sur une séquence STIR dans le plan coronal oblique d’une sacro-iléïte unilatérale débutante

Fig.6 : spondylite antérieure de Romanus parfaitement mise en évidence à un stade de radiographie normale sur une séquence T1 FS après injection intra-veineuse de gadolinium

T1 FS GADO

Le traitement médical du rhumatisme psoriasique

L’étanercept

Recepteur soluble p 75 du TNF alpha. Il a fait l’objet de deux études multicentriques de phase III sur 24 semaines à la posologie de 25 mg hebdomadaire en sous cutané sur 205 patients.

(1 patient sur 2 recevait du méthotrexate).À 6 mois,l’étanercept est plus efficace que le place- bo sur toutes les échelles. Cette efficacité est confirmée sur l’extension de l’étude à 2 ans.La progression radiologique périphérique mesu- rée à un an sur le score de Sharp total modifié (incluant les IPD) était stabilisé (– 0,03 dans le groupe étanercept contre + 1 dans le groupe placebo).Les lésions de périostite et d’ankylo- se ne sont pas modifiées.Il est actuellement utili- sé à la dose de 50 mg/semaine en sous cuta- née.

Une étude récente associe l’étanercept à la ciclosporine et la compare à l’association étanercept méthotrexate.Le couple étanercept ciclosporine est supérieur notamment sur l’évo- lution cutanée.

L’infliximab

Anticorps monoclonal chimérique anti- TNF alpha,administré en perfusion à la 0,2^e,6^epuis toutes les 8 semaines à la posologie de 5 mg/kg.

2 essais IMPACT I et II menés chez des rhuma- tismes psoriasiques actifs échappant au trai- tement de fond classique ont montrés l’effi- cacité de l’Infliximab sur le placebo sur tous les paramètres étudiés. La réponse est rapide (2 semaines).Les scores de dactylites et d’en- thésites étaient également améliorés.

Le score de Sharp total incluant les IPD mont- re une diminution de l’évolution radiologique périphérique à 24 semaines (– 0,70 versus + 0,82). Cet effet structural persistait à un an.

L’adalimumab

Anticorps monoclonal humanisé anti- TNF alpha a montré également son efficacité avec une injection en sous cutanée tous les 15 jours.

Sur des nouvelles données de l’étude ADEPT (Adalimumab Effectiveness in Psoriatic Trial) l’atteinte cutanée et la progression radiolo- gique ont été évaluées à plus de 3 ans de trai- tement. Les patients qui ont eu une réponse PASI d’au moins 50 % n’ont pas eu ou peu de progression radiologique au contraire de ceux avec une réponse inférieure à 50 %.

Les autres biothérapies

- Le golimumab : un nouvel anticorps mono- clonal anti TNF alpha totalement humanisé efficace dans le rhumatisme psoriasique.

- L’ustekinumab : anticorps monoclonal admi- nistré par voie sous cutanée, dirigé contre la sous- unité p 40, bloquant la fixation à leur recepteur de l’IL- 12 et IL- 23. Il a montré son efficacité sur le plan cutané en cours de vali- dation sur le rhumatisme.

- L’abatacept:protéine soluble qui a une action CPLA- 4 mimétique qui en gênant l’action du

Introduction

Le traitement médical du rhumatisme psoria- sique va relever d’une réponse graduée en fonc- tion du type (axial,périphérique),de la sévéri- té du rhumatisme et de l’atteinte cutanée.

Les traitements utilisés

Il existe plusieurs lignes thérapeutiques qui ont été évaluées de manière hétérogène.

Les outils d’évaluation pour les réponses théra- peutiques seront :

- Pour les formes périphériques : la réponse ACR,le DAS 28 (mais il n’y a pas de prise en compte des IPD),le PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria) (annexe 1).

- Pour les formes axiales : classiquement le BASDAI,le BASFI,le BASMI.

- Pour les atteintes cutanées : le score de PASI (Psoriatic Area and Severity Index)

risque de rebond cutané. Mais elle peut être utilisée avec efficacité dans les formes poly- articulaires périphériques.

Les injections intra- articulaires sont indiquées dans les formes monoarticulaires.

Les traitements de fond conventionnels

La sulfasalazine

De nombreuses études montrent une effica- cité modérée sur les critères cliniques.Elle n’a d’effet ni pour freiner les érosions ni sur l’at- teinte cutanée.

Le méthotrexate

Utilisé à faible dose hebdomadaire (7,5 mg à 15 mg) l’étude de Willkens confirme son effi- cacité clinique modérée par rapport au place- bo sur les manifestations cliniques articulaires et cutanées.Les lésions radiologiques ne sont pas freinées significativement.

Un essai thérapeutique publié à l’ACR 2010 n’a pas montré de différence en terme d’efficacité sur le PsARC,le score ACR20 et le DAS28 entre le groupe traité (109 patients traité par 15 mg/semaine de méthotrexate) et le groupe placebo (112 patients) pendant 6 mois.Le métho- trexate peut être utilisé dans le rhumatisme psoriasique à forme périphérique et probable- ment à une dose supérieure à 15 mg/semaine.

La ciclosporine

Des études ouvertes montrent que la ciclospo- rine est efficace à la posologie de 3 à 5 mg/kg sur les formes cutanées et articulaires. Une atteinte la comparant chez 35 patients au métho- trexate retrouve une efficacité identique au bout d’un an de traitement mais avec plus d’ef- fets secondaires.Le bénéfice sur l’atteinte axia- le n’a jamais été démontré.Sa tolérance limite par ailleurs son utilisation sur le long terme.

Le léflunomide

Il est utilisé depuis 2004 dans l’indication rhumatisme psoriasique.Efficace sur les mani- festations rhumatismales périphériques, il a une action modérée sur l’atteinte cutanée.

Les biothérapies

Les biothérapies et notam- ment les anti - TNF alpha représentent comme pour la polyarthrite rhumatoïde et la spondylarthrite une innovation thérapeutique importante.

ANNEXE 1

PsARC

(Psoriatic Arthritis Response Criteria) Amélioration sur au moins 2 des 4 critè- res, l’un deux devant porter sur le score articulaire de douleur et de gonflement.

Absence d’aggravation de chacun des paramètres.

- Evaluation globale du médecin - Evaluation globale du patient

- Nombres d’articulations douloureuses - Nombres d’articulations fluxionnaires

Les AINS

Ils peuvent être utiles et quelques fois suffisants sur les formes limitées, non érosives, ou poly- enthésopathiques. Dans le cadre de la forme axiale pure, ils constituent le traitement de première intention.

La corticothérapie

La corticothérapie générale n’est classique- ment pas une indication dans les rhumatismes psoriasiques essentiellement en raison du

CPA va bloquer la costimulation des lympho- cytes T semble également être efficace dans le rhumatisme psoriasique.

Tolérance des anti-TNF alpha dans le rhumatisme psoriasique

Les effets secondaires sont identiques à ceux retrouvés dans les autres rhumatismes inflam- matoires :

- Réaction aux sites d’injection.

- Infections.

- Réactions allergiques.

- Formations d’auto- anticorps.

Les contre- indications :

- Hypersensibilité à une des substances.

- Infections évolutives,tuberculose.

- Insuffisance cardiaque décompensée.

- Pathologie démyélinisante.

- Néoplasie et état précancéreux en dehors du carcinome basocellulaire et des cancers diagnostiqués et traités depuis plus de 10 ans.

- Grossesse.

- Vaccins vivants.

Cas particuliers pour les patients ayant été trai- tés par PUVA thérapie en fonction de la dose cumulée à cause de la majoration du risque de cancer cutané.

Les recommandations thérapeutiques

Les difficultés thérapeutiques viennent de l’hé- térogénéité de la pathologie et de l’intérêt outre d’établir un diagnostic précoce,d’identifier des facteurs pronostiques.

Un comité d’expert de l’EULAR à Rome a établi en juin 2010 les dix recommandations du trai- tement.

1-Les AINS doivent être utilisés pour réduire les signes et les symptômes (niveau de recom- mandation A,degré d’accord 94 %) Leur pres- cription doit tenir compte du rapport indivi- duel bénéfice/risque. Les AINS sont ineffica- ces sur le psoriasis cutané et on ne dispose pas de données sur leur efficacité structurale.

2-Chez des patients ayant une maladie articu- laire active (particulièrement ceux avec syno- vite, atteinte structurale, syndrome inflamma- toire biologique et/ou des manifestations extra- articulaires significatives) un traitement de fond (méthotrexate,sulfasalazine,léflunomide) doit être envisagé à un stade précoce (niveau de recommandation B,degré d’accord 94 %).On ne dispose d’aucune donnée structurale sur les traitements de fonds conventionnels.

3-Chez les patients ayant un rhumatisme psoria- sique actif et une atteinte cutanée significati- ve,le méthotrexate constitue le traitement de fond de première intention (niveau de recom- mandation A,degré d’accord 91 %).

4-Les infiltrations cortisoniques constituent un traitement adjuvant à envisager. La corti- cothérapie générale peut être utilisée mais

avec précaution.(niveau de recommandation C,degré d’accord 91 %).

5-Chez les patients ayant des arthrites actives et une réponse inadéquate à au moins un trai- tement de fond conventionnel, un traitement anti- TNF doit être mis en route (niveau de recommandation B,degré d’accord 89 %) 6-Chez les patients ayant une enthésite et/ou une dactylite inflammatoire active malgré les AINS et les injections cortisoniques locales,la mise en route d’un traitement anti- TNF doit être discutée (niveau de recommandation B, degré d’accord 86 %).

7-Chez les patients ayant une atteinte axiale active,prédominante et insuffisamment contrô- lée par les AINS, un traitement par anti- TNF doit être envisagé (niveau de recommanda- tion C,degré d’accord 93 %).

8-De manière exceptionnelle, chez certains patients ayant une forme particulièrement sévè- re (atteinte structurale) et inflammatoire (syndrome inflammatoire biologique),un trai- tement anti- TNF peut être envisagé d’emblée avant d’essayer un traitement de fond conven-

tionnel (niveau de recommandation D,degré d’accord 87 %).

9-Chez les patients ne répondant pas à un premier anti- TNF, un « switch » vers un autre anti- TNF doit être envisagé (niveau de recom- mandation B,degré d’accord 87 %).

10-Lors des ajustements thérapeutiques, des facteurs comme les comorbidités et les risques thérapeutiques doivent être pris en compte (niveau de recommandation D,degré d’accord 95 %).

Conclusion

Le traitement du rhumatisme nécessite une réponse graduée en fonction de la sévérité du rhumatisme et de l’atteinte cutanée. La colla- boration entre le dermatologue et le rhuma- tologue apparait fondamentale. Les anti- TNF doivent être utilisés dans les formes sévères et sont actuellement les seuls traitements à avoir démontré leur efficacité sur toutes les attein- tes de la maladie.

Dr Patrick Olive, Montpellier

Physiopathologie du rhumatisme psoriasis

Ces dernières années,beaucoup de progrès ont été faits dans la compréhension du rôle du génétique dans les spondylarthropathies et les maladies apparentées [spondylarthrites ankylosantes (SPA), uvéite antérieure aiguë (UAA), psoriasis et rhumatisme psoriasique (Pso, RPso) et les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI)]. L’étude du HLA et d’autres gènes candidats à l’aide d’analyse de familles et grâce au développement de nouvelles technologies telles que les puces à ADN (biopuces) ont permis de progresser rapidement.

Rôle respectif de la génétique dans les spondylarthropathies et en particulier dans le rhumatisme psoriasique

La génétique du RPso n’est pas bien connue, probablement du fait d’une hétérogénéité phénotypique. Cependant une association a clairement été démontrée avec les allèles du gène HLA I (voir remarque 1), dont HLA-B27 et HLA-Cw06 pour les patients dont le psoria- sis survient avant l’âge de 40 ans (type 1).

Beaucoup plus de données existent dans la spondylarthrite ankylosante et le psoriasis cuta- né.Nous présenterons les données sur le RPso en comparaison à ces 2 pathologies (figure 1).

Les études de concordance chez des jumeaux et dans des familles atteintes de spondylar- thrite ankylosante (SPA) prouvent que la susceptibilité à la maladie est principalement liée à des facteurs génétiques et que plusieurs gènes sont probablement impliqués.

Concernant le RPso, le risque de récurrence de la maladie chez un parent du premier degré est bien plus important que dans le cas du psoriasis cutané.

Il existe une association particulière entre le gène HLA-Cw06 et le psoriasis en plaques et en gouttes,avec des débuts de maladie à un âge plus précoce et des formes cliniques plus sévè- res.Cet exemple,concernant le psoriasis,illust- re bien l’intrication possible entre le rôle de la génétique et de certaines infections bactérien- nes dans ces maladies.Cependant l’allèle HLA- Cw06 n’est pas associé au psoriasis unguéal,du cuir chevelu ou du sillon interfessier,qui sont des localisations classiques dans le rhumatisme psoriasis.Cet allèle a probablement une impor-

tance bien moindre dans le RPso que dans le psoriasis.

D’autres études plus récentes ont montré l’im- plication de gènes de l’IL12,l’IL23,l’IL23R,l’IL1, de l’IL13,et d’un gène localisé au niveau de la région chromosomique 4q27 (aussi impliquée dans d’autres maladies auto-immunes).

Remarque 1 :Les molécules HLA de classe I (HLA A, B et C) sont impliquées dans des mécanismes de surveillance et de défense contre les infections intra- cellulaires, telles que les virus, en présentant des peptides dérivés de protéines cytoplasmiques au récepteur TCR situé à la surface des lymphocytes T CD8 + cytotoxiques. Normalement la présence d’une cellule infectée par un virus induit sa mort par l’activation de ces cellules T CD8 +.

Rôle particulier du gène HLA 27

Prévalence

L’association entre l’antigène HLA-B27 et les spondylarthropathies est connue depuis presque 40 ans. Sur le plan épidémiologique, la prévalence et l’incidence de la SPA dans le monde suivent la prévalence de HLA-B27 dans ces populations. Dans la population générale caucasienne,la prévalence de HLA-B27 est d’en- viron 8 %,dans la spondylarthrite,elle est globa- lement de 80 %.Elle est de 60-70 % pour le RPso axial et de 25 % pour le RPso périphérique.

Sous types de HLA 27

Aujourd’hui 69 sous types de HLA B27 ont été identifiés, dont l’évolution à partir de l’allèle

« parent » B*27 : 05 et sa répartition géogra- phique sont le reflet des migrations humaines (9). Par exemple dans la population cauca- sienne d’Europe de l’Ouest la majorité des allè- les du gène HLA B27 sont représentés par les allèles B*27 : 05 (dans 90 % des cas) et HLA-

B*27 : 02 (dans 10 % des cas).

Modèles animaux

Des modèles animaux sont venus renforcer les hypothèses d’un rôle physiopathogénique direct de la molé- cule HLA B27. En effet, certaines souches de rats transgéniques pour HLA B27 et la beta-2microgloguline (rats dans le génome desquels les gènes HLA-B27 et de la beta-2micro- gloguline humains ont été introduits)

développent une affection comprenant essen- tiellement des manifestations entérologiques, cutanées et articulaires, semblables à celles des spondylarthropathies humaines.

Hypothèses pathogèniques:

Plusieurs hypothèses pathogéniques ont été élaborées pour expliquer l’association entre le gène HLA B27 et les spondylarthrites. Elles confirment l’implication des facteurs géné- tiques, des antigènes bactériens et des modi- fications de la réponse immune.

(1) l’hypothèse du peptide arthritogènesuggè- re que la maladie est provoquée par une capa- cité particulière de la molécule HLA B27 à sélectionner,fixer et présenter le peptide d’un antigène exogène (bactérien) et initier ensui- te une réponse T cytotoxique (CD 8) restrein- te à B 27.

(2) L’hypothèse du mimétisme moléculaire:un peptide d’un antigène exogène sélectionné par la molécule HLA B27 pourrait présenter un mimétisme moléculaire ou antigénique avec un peptide du soi dérivé de protéines retrou- vées au niveau des enthèses et de la synoviale articulaire.Cela entraînerait une activation anor- male de lymphocytes T cytotoxiques et pour- rait rompre la tolérance contre ce peptide du soi et conduire à une réponse auto-immune, des lésions tissulaires et l’inflammation.

(3) Implication de HLA-B27 (figure 2 et 3).

Bien que le gène HLA B27 ne soit pas le seul impliqué dans la physiopathologie du RPso et que son association à cette maladie soit un peu moins importante qu’avec la SPA, nous avons pris le parti de détailler son implication.

Il a été récemment démontré qu’il existe dans le RPso, une activation chronique de l’immu- nité innée.Nous avons détaillé dans ce chapi- tre,comment certaines anomalies de la molé- cule HLA B27 peuvent entraîner cette inflam- mation chronique.Il existe probablement d’au- tres voies d’activation de l’immunité innée dans le RPso, que nous n’avons pas détaillées car elles sont moins connues aujourd’hui.

Le HLA B27 est une grosse protéine avec une structure tridimensionnelle très particulière ; elle correspond à 2 hélices alpha délimitant une zone de fixation du peptide,dont le fond est représenté par un feuillet beta. Comme toutes les protéines qui sortent de la cellule où elles ont été formées (dans ce cas,pour être exprimées à la surface des cellules nucléées), la longue séquence protéique de la molécule HLA-B27,fraîchement synthétisée par les ribo- somes cytoplasmiques,est d’abord dirigée vers le réticulum endoplasmique. C’est dans cette structure que s’opère,normalement,le replie- ment de la protéine sur elle-même pour créer la conformation tridimensionnelle nécessaire à l’obtention d’une protéine fonctionnelle.La molécule sous sa forme 3D est alors prise en charge par l’appareil de Golgi et conduite à la

Spondylarthrite ankylosante

Rhumatisme psoriasique B*27

Cw*0602 Psoriasis

sans arthrite

Figure 1

surface de la cellule. Le peptide antigénique de 9 acides aminés sélectionné par la molé- cule HLA B27 sera ensuite présenté aux cellu- les lymphocytaires T CD8 + et entraînera une réponse cytotoxique.

Certains acides aminés constitutifs de la molé- cule HLA B27, situés au niveau de la zone de fixation du peptide (« poche » qui est repré- sentée par le feuillet beta) jouent un rôle clé dans la physiopathologie des spondylarthrites.

Ils pourraient provoquer un repliement anor- male (misfolding) de la molécule HLA B27 et entraîner (figure 2):1 - une dégradation et une perte de fonction protéique ; 2 - un « gain de fonction »,c’est à dire que cette conformation protéique anormale peut avoir des consé- quences cellulaires ; 3 - la formation d’homo- dimères de chaînes lourdes et ainsi la persis- tance intra cellulaire des molécules HLAB27 au niveau du réticulum endoplasmique (RE).

Cette accumulation au niveau du RE pourrait provoquer un stress intracellulaire et une réac- tion inflammatoire de type UPR [appelé répon- se inflammatoire liée au repliement anormal protéique:Unfolded protein response (UPR)].

La fonction cellulaire peut alors être modifiée et parfois induire une apoptose, une dysfonc- tion cellulaire ou le développement d’une réponse immunitaire innée anormale.

Lien entre le repliement anormal de la molécule HLA B27 et l’activation chronique de l’immunité innée

Les progrès récents faits dans la compréhen- sion de la physiopathologie du RPso,en parti- culier en génétique,montrent que cette maladie articulaire est plus liée à des anomalies de l’im- munité innée.

Le repliement anormal de HLA B27: un stimulus activant l’axe IL 23/IL17

Chez le rat transgénique pour le HLA B27, les macrophages subissant une réaction de stress lié à une réaction inflammatoire de type UPR (voir chapitre précédent) sont « sensibilisés » et vont alors produire de façon beaucoup plus importante de l’INFgamma lorsqu’ils seront exposés à des ligands se liant aux récepteurs TLR (Toll Like Récepteur,voir remarque 2) situés à leur surface.Il existe aussi une augmentation de production d’autres cytokines, comme l’IL23p19 et l’IL17.La production de ces cytoki- nes va conduire à l’activation de l’immunité innée,avec en particulier l’activation des lympho- cytes Th17 producteurs de l’IL17 (figure 3).

Les études de rats transgéniques pour le HLA B27 suggèrent que le repliement anormal de la molécule HLA B27 est probablement un stimulus activant l’axe IL23/IL17, proposant ainsi un nouveau mécanisme expliquant l’im- plication de l’immunité innée dans la physio-

pathologie de cette maladie.

Remarque 2 :Les « Toll-like receptors » (TLR) sont des récepteurs situés à la surface des membranes ou des endosomes des cellules présentatrices d’antigène, des polynucléaires et des cellules épithéliales et endothéliales. On en compte une dizaine chez l’Homme.

Fonction des TLR :

• Ils sont capables de reconnaître des motifs moléculaires associés à certains pathogènes. Par exemple les TLR4 reconnaissent les

lipolpolysaccharides bactériens et les TLR3, l’ARN viral double brin.

• Cette liaison induit plusieurs types de signaux pouvant aboutir, selon le TLR, la cellule qui le porte et l’environnement, à la production de cytokines pro- ou anti-inflammatoires, d’interféron, de TNF , la différenciation de cellules T CD4 + en cellules Th1, Th2 ou Treg.

• Il existe un polymorphisme génétique au niveau des TLR responsable de différences fonctionnelles inter individuelles dans la réponse immunitaire.

Autres études prouvant le rôle de l’IL23, IL17 et des lymphocytes Th17.

L’hypothèse est encore renforcée par la mise en évidence d’une association entre la suscep- tibilité aux spondylarthropathies et le poly- morphisme de l’IL23R.La protéine IL23R se lie à une autre sous unité IL12Rbeta1 pour former un récepteur de l’IL23 actif qui est exprimé à la surface des lymphocytes Th17 et qui les rend répondeurs à l’IL23.

D’ailleurs, un anticorps monoclonal anti-IL- 12/anti-IL-23, l’ustekinumab,

est en cours de développe- ment en phase III pour traiter les patients atteints de rhuma- tisme psoriasique.

(4) Rôle des micro-organismes Des patients porteurs de certains allèles HLA B27 contrôleraient de manière plus efficace certaines infections virales (HIV, hépatite C, virus influenzae) mais seraient moins aptes à se défendre contre d’autres infections bactériennes (Salmonella, Shigella,Chlamydia,etc.).Cette incapacité à éliminer ces micro-organismes de manière efficace, dépendant de l’allè- le HLA B27, permettrait la survie intra cellulaire de certai- nes souches bactériennes arthritogènes et les prédispo- serait à une spondylarthropa- thie. Par exemple, dans les arthrites réactionnelles, la présence d’antigène ou d’ADN bactérien a été mise en éviden- ce dans la synoviale.

Les expériences menées dans le modèle animal du rat trans- génique HLA B27 viennent

renforcer ces hypothèses vis-à-vis des bacté- ries.Ainsi il a été montré que les rats transgé- niques élevés en atmosphère stérile ne déve- loppent pas la maladie alors qu’ils débutent l’affection lorsqu’ils sont remis en milieu usuel.

Conclusion

La place de la génétique dans la physiopatho- logie du rhumatisme psoriasique est connue depuis plusieurs dizaines d’années.Cependant l’implication des allèles du gène HLA B27 est mieux comprise avec l’élaboration de plusieurs hypothèses physiopathologiques, dont le rôle majeur de l’activation chronique de l’immuni- té innée.De plus le rôle de nouvelles cytokines (IL23 et IL17) et certains types lymphocytaires (Th17) a récemment été découvert ce qui permet le développement de nouvelles théra- peutiques,comme l’ustekinumab,un anticorps monoclonal anti-IL-12/anti-IL-23 en cours de développement dans le rhumatisme psoriasis.

Dr Sylvie Fabre,

PHU,unité clinique thérapeutique des maladies ostéo-articulaires CHU Lapeyronie ; UCAPES (Unité de coordination des actions de prévention et d’éducation à la santé) CHU La Colombière,Montpellier.

Les commentaires des illustrations sont sur le site de l’ODM

Psoriasis cutané : diagnostic et prise en charge

Le psoriasis est l’une des affections cutanées les plus fréquentes, avec en France une incidence estimée entre 1,6 et 2,3 % de la population. La perception de cette pathologie est globalement négative : grande chronicité, caractère très inesthétique des lésions, traitements contraignants,salissants et n’ayant qu’un caractère suspensif.Ce dernier point expliquant probablement le fait que 15 à 20 % des personnes concernées aient renoncé à tout type de traitement.

L’arsenal thérapeutique s’est pourtant nota- blement enrichi ces dernières années avec l’utilisation de plusieurs agents immunobio- logiques (ou biothérapies) destinés aux formes les plus rebelles de la maladie.

Les différentes formes cliniques du psoriasis cutané

La lésion élémentaire typique est une macule érythématosquameuse arrondie, ovalaire ou polycyclique, les squames pouvant atteindre une épaisseur considérable à sa surface.Cette lésion est le reflet d’une prolifération excessi- ve de kératinocytes couplée à des anomalies de la différenciation.La taille des plaques défi- nit des formes cliniques dites en placards, en médaillons, en gouttes. Les localisations typiques qui font très facilement porter le diagnostic sont l’atteinte symétrique des coudes,des genoux,des régions cubitales,pré- tibiales, lombo-sacrées. On notera l’extrême fréquence de l’atteinte du cuir chevelu.

Il existe de nombreuses formes topogra- phiques :

psoriasis de plis ou « psoriasis inversé » avec atteinte fréquente du pli fessier,des plis sous- mammaires et inguinaux,de l’ombilic.

psoriasis palmo-plantaire réalisant souvent un aspect de kératodermie fissuraire invali- dante

psoriasis du visage et du cuir chevelu,parfois confondu avec un dermatite séborrhéïque

psoriasis unguéal, retrouvé dans 30 à 50 % des cas de psoriasis cutané, avec comme traduction clinique initiale un piqueté « en dé à coudre » de la tablette unguéale, puis onycholyse et enfin hyperkératose destruc- trice,de traitement difficile et souvent déce- vant

possibilité d’atteinte des muqueuses (gland, langue)

Certaines formes cliniques se définissent par le critère de gravité:il s’agit des psoriasis pustu- leux et érythrodermiques Les lésions pustu- leuses (pustules amicrobiennes) peuvent siéger de manière élective en localisation palmo- plantaire entraînant une gêne considérable à la marche et à l‘activité professionnelle.

L’association avec un rhumatisme psoriasique est fréquente. Les psoriasis pustuleux généra- lisés s’accompagnent, comme les formes érythrodermiques,de signes généraux impor- tants:fièvre,asthénie majeure,amaigrissement, déséquilibre hydro-ionique… ; ces situations relèvent de l’hospitalisation et de la mise en place de traitements systémiques.

Certains médicaments peuvent majorer le psoriasis : bétabloqueurs, inhibiteurs de l’en- zyme de conversion de l’angiotensine… Une corticothérapie générale peut être suivie d’un rebond sévère du psoriasis et devra de ce fait être évitée chez ces patients. On notera enfin le classique phénomène de Koebner, avec apparition de nouvelles lésions psoriasiques sur des zones traumatisées ou excoriées. Le rôle des facteurs psychologiques dans le déclenchement des poussées est une donnée universellement admise,à défaut d’être métho- dologiquement documentée.

Diagnostic

Il est en général très aisé s’il existe des locali- sations typiques.La notion d’hérédité peut venir étayer l’impression clinique. Peuvent surtout se discuter dans les localisations céphaliques une dermatite séborrhéique et pour les loca- lisations palmo-plantaires exclusives,un eczé-

ma de contact chronique et lichénifié. Plus rarement le diagnostic différentiel peut se poser avec un pityriasis rosé de Gibert, un eczéma nummulaire,des eczématides.

Prise en charge thérapeutique

Il n’y a pas un psoriasis mais des patients souf- frant de psoriasis avec des degrés de sévérité très variés et un impact tout aussi variable sur leur qualité de vie.A ce titre le traitement devra être aussi personnalisé que possible pour en optimiser l’observance et déboucher une plus grande efficacité.

Les traitements topiques

Ils seront utilisés seuls dans les formes locali- sées de la maladie mais peuvent aussi accom- pagner les traitements systémiques dans la recherche d’un complément ponctuel d’effi- cacité ou pour compenser leurs effets secon- daires.

Les émollients seront largement utilisés,si possi- ble quotidiennement, pour lutter contre la sécheresse cutanée,la desquamation ou l’irri- tation induite par certains topiques médica- menteux.

Les kératolytiques seront destinés à décaper l’hyperkératose. On utilisera des préparations salicylées de 2 à 10 %, les concentrations les plus élevées étant réservées aux kératodermies palmoplantaires. Prudence dans l’utilisation des préparations salicylées sur de grandes surfa- ces et chez l’enfant (risque d’absorption percu- tanée).

Les dermocorticoides restent très largement utilisés. Ils sont efficaces, peu coûteux, mais purement suspensifs. Le risque principal est d’en abuser : aussi leur utilisation doit être séquentielle, en évitant de traiter des lésions trop étendues.Il existe des formes galéniques fluides particulièrement adaptées au cuir chevelu ainsi que des associations avec des excipients salicylés ou des dérivés de la vita- mine D.

Le dioxyanthronol ou anthraline est un produit efficace mais dont l’usage est très limité du fait

de son caractère excessivement salissant.Les goudrons de houille,l’ichtyol et l’huile de cade forment le groupe des traitements réducteurs.

Si les goudrons ont été abandonnés,ichtyol et cade sont surtout commercialisés sous forme de shampooings traitants pour les cuirs cheve- lus squameux.

Les dérivés de la vitamine D ont constitué une avancée considérable dans la prise en charge locale du psoriasis;le principe d’action est une régulation de la prolifération et de la différen- ciation cellulaires.Trois molécules sont actuel- lement disponibles en France : calcipotriol, tacalcitol et calcitriol, parfois associés à un dermocorticoide.Efficaces dans un délai habi- tuel de 2 à 4 semaines,leur utilisation est parfois gênée par quelques réactions d’irritation.Les rétinoïdes topiques (essentiellement tazaro- tène) sont intéressants mais l’observance est pénalisée par la grande fréquence des phéno- mènes d’irritation qu’ils induisent.

La photothérapie

Elle est basée sur la notion très ancienne d’une amélioration du psoriasis en période estivale après des expositions solaires prolongées.On utilise des UV artificiels délivrés en cabine à raison de 2 à 3 séances par semaine selon une progression des doses rigoureusement contrô- lées. On a d’abord eu recours aux UVA après sensibilisation par prise orale d’un psoralène (8-méthoxypsoarlène ou 5-méthoxypsoralène) d’où l’appellation PUVAthérapie.Cette photo-

chimiothérapie, très efficace sur les psoriasis en gouttes, les formes en plaques étendues a progressivement été supplantée par l’utilisa- tion d’UV B à spectre étroit, centrés sur une longueur d’ondes de 311 nm.Cette technique supprime l’utilisation des psoralènes, et les contraintes qui en découlent (protection solai- re en dehors de la séance). 15 à 20 séances sont en général nécessaires pour obtenir un

« blanchiment » des lésions. La répétition de ces traitements pose le problème du vieillis- sement cutané prématuré et de la photocar- cinogénèse.

Les traitements systémiques

Ce sont des médicaments majeurs qui vont être réservés aux psoriasis rebelles et étendus.

L’acitrétine (rétinoide, dérivé de vitamine A) a été une véritable révolution dans la prise en charge des psoriasis pustuleux sévères.

Tératogène,générateur de très nombreux effets secondaires cutanés,métaboliques et osseux, ce traitement nécessite une grande expertise de la part de son prescripteur dans l’ajuste- ment des posologies. Il peut être associé aux UV (réPUVA).

La ciclosporine est une autre alternative théra- peutique systémique,d’abord utilisée au long cours en situation d’échec thérapeutique et plus volontiers proposée actuellement sur quelques mois seulement pour débloquer une situation critique et réduire les effets secon- daires potentiels dominés par le risque de néphropathie.

Le méthotrexate, utilisé il y a plusieurs dizai- nes d’années, un temps délaissé et aujourd’- hui remis en avant, est le traitement de réfé- rence des psoriasis sévères surtout s’ils sont associés à une atteinte articulaire. Cet anti- néoplasique et antimétabolique agit par son effet antiprolifératif sur le kératinocyte, et ses propriétés anti-inflammatoire et immunosup- pressive. À raison d’une prise orale ou d’une injection hebdomadaire,une amélioration est obtenue en quelques semaines,un traitement d’entretien pouvant être poursuivi à posologie

réduite. Les effets secondaires, nombreux, en particulier hématologiques, nécessitent une surveillance clinique et biologique hebdo- madaire au début du traitement puis mensuel- le en phase d’entretien.A long terme,le risque d’induction d’une fibrose hépatique doit être pris en compte.Le dosage du peptide sérique du procollagène III semble avoir une bonne valeur indicative.

Les dernières avancées thérapeutiques dans la prise en charge du psoriasis font appel aux agents immunobiologiques ou biothérapies.Il s’agit d’anticorps monoclonaux chimériques, humanisés ou d’origine humaine dans la tota- lité de leur séquence,ou de protéines de fusion.

Les plus anciennement utilisés sont des inhi- biteurs du TNF-alpha comme l’etanercept,l’in- fliximab, l’adalimumab. Plus récemment l’us- tekinumab a obtenu lui aussi l’AMM dans le traitement du psoriasis modéré à sévère sous réserve qu’il n’ait pas préalablement répondu (ou présente des contre-indications) aux autres traitements systémiques : ciclosporine,métho- trexate et à la puvathérapie. En pratique, ces traitements restent subordonnés à la pres- cription hospitalière initiale ; le respect strict des indications,la surveillance clinique et biolo- gique qu’ils imposent, et leur coût élevé limi- tent leur utilisation à une minorité de patients, tout au moins dans le cadre purement derma- tologique du psoriasis.

Le thermalisme

Les cures thermales peuvent apporter un bénéfice considérable dans l’évolution du psoriasis. Les études de cohorte ont bien montré l’amélioration significative du score lésionnel du psoriasis (PASI) à la fin des trois semaines de cure, résultat susceptible de se maintenir durablement après le séjour en station. Cette thérapeutique simple, peu onéreuse et sans effet secondaire notable mérite d’être valorisée.

En conclusion

L’offre thérapeutique est variée mais encore aujourd’hui purement suspensive. Son effica- cité repose sur une bonne acceptation par le patient, ce qui impose de la part du prescrip- teur une démarche explicative sur les possi- bilités thérapeutiques et leurs contraintes suivie d’une véritable négociation sur les objectifs à atteindre et les moyens d’y accéder.Le psoria- sis est sûrement une des pathologies pour lesquelles la personnalisation du traitement et son ajustement dans le temps sont une abso- lue nécessité.

Dr Didier Guerrero, Avène