Traitements des facteurs de risque cardiovasculaire et dépistage de la maladie coronarienne dans le diabète de type 2

 J. Ruiz M. Egli

F. Gianinazzi F. Izzo

A.-C. Voeffray Favre  I. Rossi

P. Bodenmann

histoire récentedutraitementdudiabète detype

2

Durant les années 90, des études importantes dans le traite- ment du diabète de type 2 ont été publiées.^1,2 Ces études ont beaucoup influencé notre pratique de la prévention des com- plications micro- et macrovasculaires. Ces études, centrées sur le contrôle strict de la glycémie, avaient montré une réduction de 25% des complications microvasculaires et de 16% pour l’in- farctus du myocarde. L’étude UKPDS (United Kingdom pros- pective diabetes study) avait également montré une efficacité semblable des traitements antihypertenseurs dans la prévention des complications microvascu- laires, et plus encore macrovasculaires, avec des réductions de 34% des accidents vasculaires cérébraux et de 32% sur la mortalité globale.³ On ne pouvait donc plus considérer le traitement du diabète comme un simple problème glycémi- que. Durant cette même période, plusieurs recommandations pour le dépistage de la malade coronarienne chez les diabétiques ont été publiées. Etre porteur d’un diabète de type 2 était alors jugé au même niveau de risque que souffrir d’une coronaropathie. Cette perception du risque a été encore renforcée par la publication d’une étude de Haffner et coll. qui a montré, dans une population scandinave, qu’un patient diabétique avait le même risque d’accident coronarien qu’un sujet non diabétique ayant des antécédents coronariens.⁴ Logiquement, la stratégie pharmacologique de prévention cardiovasculaire chez le patient diabé- tique de type 2 s’est calquée sur celle du patient coronarien, plaçant également les statines au rang de standard. Le traitement de base du diabète devenait une thérapie combinant : hypoglycémiants, antihypertenseurs, statines et aspirine.

Le concept de «Polypill» pour le traitement du diabète de type 2 était né.⁵

2010 :

dudiabètedetype

2 ?

La prévention des complications cardiovasculaires est ainsi devenue l’objectif prioritaire des années 2000 dans la prise en charge du diabète de type 2. Cependant, Treatments and cardiovascular prevention

in type 2 mellitus

The recent ACCORD and DIAD studies revea- led results which could modify treatments and the screening of diabetes vascular com- plications. Indeed, ACCORD shows no benefit on the prevention of diabetes vascular com- plications by aggressive treatment of hyper- tension or the combined treatment of the dyslipidemia. The intensive treatment of the blood glucose, if associated with severe hy- poglycemias, increases mortality. DIAD revea- led 20% of silent myocardial ischaemia in dia- betic patients but no beneficial effect on the cardiovascular mortality. A careful reading of these studies in the light of long term studies such as UKPDS and STENO reveals that these negative results are generated by a too short follow-up and too aggressive objectives. The long term studies reveal that more realistic objectives remain beneficial.

Rev Med Suisse 2010 ; 6 : 1176-81

Les études ACCORD et DIAD ont révélé des résultats qui pour­

raient modifier nos stratégies thérapeutiques et diagnosti ques des complications vasculaires du diabète. ACCORD n’a pas montré de bénéfice sur la prévention des complications vas­

culaires du diabète par le traitement intensif de l’hypertension artérielle ou le traitement combiné des dyslipidémies. Le traite­

ment intensif du diabète, s’il est associé à des hypoglycémies sévères, augmente la mortalité. DIAD a révélé 20% d’ischémies silencieuses chez les diabétiques mais pas d’effet bénéfique sur la mortalité cardiovasculaire. Une relecture de ces études à la lumière d’études de longue durée, telles UKPDS et STENO, révèle que ces résultats négatifs sont liés à une trop courte du­

rée et des objectifs trop agressifs. Des objectifs plus réalistes restent bénéfiques sur le long terme.

Traitements des facteurs ^de

risque cardiovasculaire et dépistage de la maladie coronarienne dans le diabète de type 2

mise au point

dans la pratique clinique, la plupart des cibles thérapeuti- ques ne sont que partiellement atteintes comme en té- moigne une étude aux Etats-Unis avec une période de suivi de 30 ans.⁶ Cette étude a révélé que seulement 5% des patients diabétiques avaient atteint les cinq objectifs thé- rapeutiques (glucose, pression artérielle (PA), LDL-choles- térol, aspirine et arrêt du tabac). Malgré les nombreuses publications découlant de l’étude UKPDS, les chercheurs américains ont jugé qu’il n’y avait pas d’étude évaluant l’effet sur la prévention cardiovasculaire de traitements in- tensifs du contrôle glycémique, de la PA et du profil lipi- dique.⁷ Sous le patronage du National institutes of health (NIH), l’étude ACCORD (Action to control cardiovascular risk in diabetes) a été lancée avec l’intention d’y remédier.

Cette étude randomisée, multicentrique a une stratégie particulière d’analyse des résultats. Les effets thérapeu- tiques d’un traitement intensif des trois paramètres (glu- cose, lipides, PA) ont été investigués sur le plan statis- tique selon une analy se de plan bifactoriel (tableau 1). Ce design d’étude avait pour but d’analyser d’une part l’effet d’un contrôle agressif de la glycémie et, d’autre part, d’éva- luer si le traitement des dyslipidémies par fibrate + sta- tine (quel que soit le taux de triglycérides) ou le traitement agressif de la pression artériel le amenaient un bénéfice supplémentaire dans la prévention des événements car- diovasculaires dont l’objectif primaire composite était : l’in- farctus du myocarde, l’accident vasculaire cérébral et le décès d’origine cardiovasculaire.

Le recrutement dans ACCORD a été très efficace avec 10 251 patients inclus et un suivi de quatre à huit ans. Les résultats ont été inattendus à tous les niveaux. Les premiers résultats sont tombés en 2008 : augmentation significative de la mortalité après un suivi moyen de 3,5 ans sans effet bénéfique sur la prévention cardiovasculaire par le trai- tement d’insuline.⁸ En 2010, les résultats publiés sont né- gatifs pour le contrôle strict de la PA et le traitement des dyslipidémies par l’ajout du fénofibrate.^9,10 Les résultats con cernant le traitement de la PA sont même délétères avec plus d’effets secondaires (hyper kaliémie, hypoten- sion, syncope, diminution de la filtration glomérulaire) dans le groupe traitement intensif. Sur le plan lipidique, les ré- sultats sont aussi négatifs avec aucun béné fice sur les ob- jectifs cardiovasculaires prédéfinis. Les résul tats de cette

étude de grande envergure ont suscité beaucoup de com- mentaires parfois émotionnels, parfois rationnels mais ra- rement nuancés, et de ce fait peu utiles pour orienter les stratégies de prise en charge de nos patients.

ledépistagedelamaladie coronarienne silencieuseest

-

2 ?

La maladie coronarienne est la principale cause de dé- cès dans le diabète de type 2. Elle est de plus fréquem- ment silencieuse tandis que, lors du diagnostic, elle se ré- vèle sou vent sous une forme pluritronculaire. Par ailleurs, lors d’une ischémie myocardique aiguë, la mortalité est plus élevée chez les patients diabétiques. Tous ces argu- ments ont con tribué à l’émergence de recommandations pour un dépistage systématique chez les patients diabé- tiques de type 2.^11,12 Ces recommandations sont essen- tiellement basées sur la présence des facteurs de risque cardiovasculaire clas siques ou sur d’autres signes d’athé- rosclérose. Leur but est bien évidemment de réduire la mortalité coronarienne dans cette population à haut ris- que en proposant d’effectuer un test de dépistage non in- vasif (de préférence par échocardiographie de stress ou scintigraphie cardiaque) en présen ce de deux facteurs de risque ou de signes cliniques d’une athérosclérose des gros troncs vasculaires. L’efficacité du dépistage basé sur la présence des facteurs de risque cardiovasculaire a été testée dans l’étu de DIAD (Detection of ischemia in asymp- tomatic diabetics) sur une cohorte de 1123 patients.¹³ Les patients étaient randomisés vers un screening par scintigra- phie myocardique versus un suivi clinique habi tuel. Les premiers résultats publiés en 2004 ont montré la présence d’une ischémie silencieuse chez 20% des sujets testés.

Cette étude a aussi révélé qu’un score basé unique ment sur les facteurs de risque cardiovasculaire classiques était non discriminant : il y a autant de facteurs de risque chez les sujets avec un test de dépistage pathologique que chez les patients dont le test est normal. Ces premiers ré- sultats suggèrent qu’il faut utiliser d’autres indicateurs pour la recherche d’une potentielle ischémie silencieuse.

En 2009, l’étude des évé nements cardiovasculaires de DIAD a géné ré d’autres surprises.¹⁴ Le taux d’événements cardiovas cu laires de 0,6% par année, soit 32 au total dont quinze décès, était nettement plus bas que dans les étu- des antérieures. Ces résultats sont superposables à ceux de l’étude ACCORD. Une scintigraphie myocardique néga- tive avait une excellente valeur prédictive négative de 98%. Cependant la valeur pré dictive positive d’événements cardiovasculaires, en présen ce d’une ischémie modérée à sévère, était très insuffisante, à 12% seulement. Globale- ment, l’étude DIAD a montré un taux d’événements car- diovasculaires trois à quatre fois moins élevé que dans les études antérieures où les patients étaient référés à un centre de cardiologie. En conclusion, DIAD indique que les guidelines actuels sont peu performants pour identi- fier les sujets à risque d’ischémie silencieuse. L’indication au dépistage doit donc être reconsidérée au vu des coûts élevés de ces examens non invasifs et du peu d’événe- ments cardiovasculaires.

  Etude pression  Etude lipides 

  artérielle

Etude PAS l 120 PAS l 140 Traitement Traitement

glycémie mmHg mmHg A B

HbA1c l 6% 1050 1050 1450 1450 HbA1c 7-79% 1050 1050 1450 1450

Nombre total 4200 5800

de patients

PAS : pression artérielle systolique ; traitement A : simvastatine + féno- fibrate ; traitement B : simvastatine + placebo.

Tableau 1. Design de l’étude ACCORD et nombre  de patients prévus

devons

-

thérapeutiquedudiabèteaprès les publicationsdesétudes accordetdiad

?

Nous allons aborder cette question à travers une grille d’analyse du contexte de la genèse de ces études (tableau 2). Ces deux essais cliniques ont abordé le problème des complications cardiovasculaires du diabète de type 2 à travers deux stratégies : traitement intensif des facteurs de risque et évaluation des performances du dépistage sys- tématique de l’ischémie myocardique silencieuse. Sur le plan thérapeutique, le message principal de l’étude ACCORD a été le risque de mortalité plus élevé dans le groupe avec contrôle glycémique strict, corrélé avec les hypoglycémies sévères mais le lien direct est complexe. Les hypoglycé- mies sévères étaient significativement plus fréquentes chez les patients avec un mauvais contrôle glycémique ini- tial quel que soit le groupe considéré (standard ou intensif).

Les patients de classes socioéconomiques défavorisées avaient significativement plus de risques d’hypoglycémies sévères.¹⁵ La mortalité était plus élevée chez les patients avec traitement standard mais le groupe avec traitement intensif a bénéficié d’un suivi plus fréquent et ces patients ont été davantage éduqués. Cette étude ne permet pas de faire de liens directs entre hypoglycémies et mortalité.

Les analyses statistiques n’associent un risque attribuable de mortalité aux hypoglycémies que dans cinq cas sur 57.

L’étude ACCORD a aussi montré un nombre d’événements cardiovasculaires de 50% plus bas par rapport aux taux prédits. La puissance statistique de l’étude est donc insuf- fisante pour conclure à l’absence de bénéfice du traite- ment des facteurs de risque.

L’étude DIAD a révélé la présence d’une ischémie si- len cieuse dans 20% des cas, mais les facteurs de risque n’étaient pas discriminants. Cette étude n’avait pas pour objectif prédéfini d’évaluer les bénéfices thérapeutiques sur la morbi-mortalité des traitements médicaux, endo- vasculaires ou chirurgicaux effectués dans les suites du dépistage systématique de l’ischémie myocardique silen- cieuse. Les investigateurs ont aussi relevé un nombre d’évé nements cardiovasculaires nettement plus bas que les prédictions basées sur des données antérieures

Ces deux études négatives, qui ont été abondamment commentées, nous interpellent beaucoup lorsqu’il s’agit d’en tirer des enseignements utiles pour notre pratique.

Cela nécessite en particulier une mise en perspective de leurs résultats avec ceux des autres études fondamentales dans ce domaine. Ce n’est malheureusement pas ce que fait l’Association américaine du diabète (ADA) lorsqu’elle supprime simplement les recommandations sur le dépis- tage de la maladie coronarienne sans produire le moindre argumentaire.

relecturedel

’

Certains commentaires de l’étude ACCORD frappent par un ton quasiment nihiliste, remettant globalement en cause le bénéfice du traitement des facteurs de risque sur la pré- vention des complications micro- et macrovasculaires, com- me si les résultats d’ACCORD invalidaient ceux des études UKPDS et STENO.¹⁶ Comme le montre le tableau 3 qui ré- sume ces trois études, cela relève plus d’un esprit polé- mique que d’une pensée scientifique rigoureuse. En effet

  Etude ACCORD  Etude DIAD

Contexte de l’étude La première cause de morbi-mortalité est l’athérosclérose La première cause de mortalité est la maladie coronarienne, et seulement 5% des patients ont un contrôle optimal des souvent silencieuse et trop dépistée au stade avancé facteurs de risque

Hypothèses Le traitement intensif du diabète, de la pression artérielle La prévalence de l’ischémie myocardique silencieuse n’est pas et des dyslipidémies devrait permettre de réduire connue. Une étude systématique permet de connaître sa significativement la morbi-mortalité cardiovasculaire prévalence et sa corrélation avec les facteurs de risque Terrain dans lequel  Diabétiques de type 2, âge 40 à 79 ans, avec plusieurs Diabétiques de type 2, âge 50-75 ans, asymptomatiques sur s’est fait l’étude facteurs de risque ou des antécédents cardiovasculaires, le plan coronarien, recrutés dans 14 centres aux Etats-Unis

recrutés dans 59 centres aux Etats-Unis et au Canada et au Canada Méthodes utilisées Etude randomisée, ouverte, analyse factorielle Etude randomisée

Résultats observés Mortalité augmentée si hypoglycémies sévères, pas d’effet Prévalence de l’ischémie silencieuse de 20%

pour la prévention cardiovasculaire par un traitement et pas de corrélation avec les facteurs de intensifié de la pression artérielle ou de la dyslipidémie risque cardiovasculaire classique

Conclusions  Augmentation de la mortalité si hypoglycémies sévères, Les facteurs de risque cardiovasculaire classiques ne sont des investigateurs pas de bénéfice d’un traitement intensif pour la pression, pas discriminants pour identifier les patients coronariens

pas de bénéfice à ajouter un fibrate à la statine asymptomatiques

Conséquences  Il vaut viser un contrôle optimal de la glycémie, de la pression Les recommandations actuelles doivent être modifiées.

pour la pratique artérielle et des lipides sans rechercher absolument D’autres paramètres prédictifs d’ischémie silencieuse

un retour à la normalité doivent être investigués

Remarques générales Le taux d’événements cardiovasculaires a été 50% plus bas Le taux d’événements cardiovasculaires a été plus bas que que prévu. La puissance statistique est insuffisante. Les prévu. L’étude n’a pas été profilée pour évaluer l’effet d’un messages pour la pratique de UKPDS et STENO restent traitement de l’ischémie silencieuse sur la mortalité pleinement valables

ACCORD : action to control cardiovascular risk in diabetes ; DIAD : detection of ischemia in asymptomatic diabetics ; UKPDS : United Kingdom prospec- tive diabetes study.

Tableau 2. Grille d’analyse du contexte de production des études ACCORD et DIAD

les cibles thérapeutiques ont été beaucoup plus sévères dans ACCORD, comme si la devise «plus c’est bas, mieux c’est» avait fait partie de la vision générale de cette étude.

Cela a conduit à des algorithmes de gestion des traite- ments particulièrement agressifs qu’aucun clinicien n’ap- pli querait, dont la première conséquence a été un taux d’hypoglycémies sévères très supérieur à toutes les autres étu des comparables. L’étude ACCORD rappelle étrange- ment l’étude UGDP (University group diabetes program).

Cet essai clinique de la fin des années 60 était la première étude prospective dans le domaine du diabète. Elle avait révélé une mortalité plus élevée dans le groupe traitement intensif du diabète.¹⁷ Elle avait aussi montré les risques d’acidose lactique liés à la phenformine. Bien que les dé- fauts méthodologiques nombreux de cette étude aient été abondamment commentés, elle a suffi à entretenir un doute fondamental sur l’utilité du traitement efficace de l’hyper- glycémie dans le diabète. Il a fallu ensuite attendre une trentaine d’années pour avoir enfin des arguments scien- tifiques pour traiter nos patients diabétiques. Faudrait-il à nouveau remettre en question tous nos objectifs thérapeu- tiques après ACCORD ? Bien au contraire, la validité des études UKPDS et STENO ressort plutôt renforcée par com- paraison. Ces études allient en effet la rigueur scientifique à une approche thérapeutique et des objectifs beaucoup plus réalistes que dans ACCORD. Elles se distinguent par des durées de suivi de loin les plus longues. Elles souli- gnent combien la prévention des complications macrovas- culaires déploie son impact sur le long à très long terme.

Vouloir être trop rapidement dans des cibles théra peu- tiques irréalistes pour la plupart de nos patients n’est pas

souhaitable, voire dangereux. C’est ce que nous enseigne la médecine basée sur notre pratique quotidienne. Le trai- tement multirisque est efficace et c’est ce que nous mon- tre clairement l’étude STENO, même si toutes les ci bles ne sont pas atteintes. Dans l’étude STENO, seulement 15%

des patients avaient un contrôle «optimal» du diabète avec une HbA1c l 6,5%, et 70% une pression systolique bien con trôlée. Malgré ces «échecs» thérapeutiques, la mortali- té globale a été diminuée de 53% et le nombre de patients à traiter (NNT), pour éviter un décès, n’est que de cinq, un chiffre qui n’est atteint dans aucune étude sur le traitement d’un seul facteur de risque.

conclusion

L’étude ACCORD prouve que rechercher des cibles gly- cémiques irréalistes sur le court terme (HbA1c l 6%) peut être dangereux pour nos patients, avec un risque de mor- talité plus élevé dont la cause n’a pas été identifiée.

UKPDS et STENO nous confirment que dans le domaine du diabète, il faut viser le long terme et dans cette pers- pective nous pouvons être hautement efficaces. L’étude DIAD nous a révélé la présence d’une ischémie silencieu se chez 20% des patients en présence d’au moins deux fac- teurs de risque cardiovasculaire. Mais cette étude ne nous éclaire pas sur l’utilité du dépistage de la maladie corona- rienne pour la prévention de la morbidité et la mortalité cardiovasculaires puisque tel n’était pas son but. Nous de- vons continuer à utiliser notre discernement clinique dans le dialogue avec nos patients pour développer une ap- proche nécessairement individualisée. ACCORD illustre

  Etude UKPDS  Etude STENO  Etude ACCORD

Nombre de patients 5102 160 10 251

Durée de l’étude 20 ans 13 ans 5 ans

Design • Etude randomisée : traitement Etude randomisée : traitement intensif Etude randomisée : traitement intensif intensif du diabète vs traitement des principaux facteurs de risque vs conventionnel pour la glycémie + conventionnel cardiovasculaire vs traitement étude factorielle randomisée pour

• Etude factorielle randomisée conventionnel la PA et la dyslipidémie pour le contrôle de la PA

Stratégies thérapeutiques   • Diabète : metformine, • Diabète : metformine, sulfonylurées, • Diabète : sulfonylurées, metformine, dans les groupes traite-    sulfonylurées, insuline insuline glitazone, insuline, GLP-analogue ments intensifiés • PA : IEC, bêtabloquant, • PA : IEC + autres anti-HTA • PA : IEC et autres anti-HTA

diurétique • Aspirine 150 mg/j • Lipides : simvastatine + fénofibrate

• Lipides : statine + fibrate si

hypertriglycéridémie

Cibles thérapeutiques dans   • Glycémie à jeun : 6 mmol/l • HbA1c l 6,5% • HbA1c l 6%

le groupe intensif • PA l 150/85 • PA l 140/85 • PAS l 120

Lipides : cholestérol total l 5 mmol/l Lipides : augmenter le HDL-cholestérol

• Triglycérides l 1,7 mmol/l et réduire les triglycérides

Résultats globaux  Réductions significatives des com- Réductions significatives et importantes • Surmortalité chez les patients avec plications micro- macrovasculaires en termes absolus des complications hypoglycémie sévère

et réduction significative de la microvasculaires à 4 ans, de la macro- • Pas de bénéfice par le traitement mortalité à 20 ans angiopathie à 8 ans et de la mortalité intensif de la PA, pas de bénéfice

à 13 ans du fénofibrate

PA : pression artérielle ; PAS : pression artérielle systolique.

ACCORD : action to control cardiovascular risk in diabetes ; UKPDS : United Kingdom prospective diabetes study.

Tableau 3. Comparaison des études ACCORD, UKPDS et STENO

qu‘une étude clinique peut être excellente d’un point de vue formel selon les critères d’Evidence-based medicine (EBM) et néanmoins en déca lage avec les enjeux de la pratique

clinique. La médecine basée sur les preuves doit encore et toujours être validée par notre expérience clinique et l’accompagnement du patient sur le long terme.

Drs Juan Ruiz et Marc Egli  Filomena Izzo 

Service d’endocrinologie, diabétologie   et métabolisme 

CHUV et Université de Lausanne  1011 Lausanne 

Patrick Bodenmann  PMU 

CHUV,1011 Lausanne  Dr Francesco Gianinazzi  Service de médecine interne  Hôpital d’Yverdon  1400 Yverdon-les-Bains Anne-Christine Voeffray Favre  Pr Ilario Rossi 

Institut d’anthropologie et sociologie  Faculté des sciences sociales et politiques  Université de Lausanne 

1015 Lausanne  juan.ruiz@chuv.ch   marc.egli@chuv.ch  filomena.izzo@chuv.ch  patrick.bodenmann@hospvd.ch  francesco.gianinazzi@chuv.ch  Anne-christine.voeffrayfavre@unil.ch  Ilario.rossi@unil.ch 

Adresses

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*  à lire

**  à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques

La prévention des complications vasculaires du diabète de type 2 est efficace en intégrant l’échelle du long terme (plus de dix ans)

Une stratégie agressive (HbA1c l 6%) sur le court terme (cinq ans) pour le traitement de l’hyperglycémie est ineffi cace pour la prévention des complications, voire dangereuse avec une augmentation de la mortalité

Le traitement agressif de l’hypertension artérielle (PAS l 120 mmHg) n’est pas efficace sur la prévention des complications vasculaires dans le diabète de type 2 avec une augmentation des effets indésirables des antihypertenseurs

Le traitement combiné (statine + fénofibrate) des dyslipidé- mies n’est pas efficace s’il s’adresse à tous les patients quel que soit leur profil lipidique

Le dépistage de la maladie coronarienne basé sur les facteurs de risque cardiovasculaire n’est pas suffisamment discriminant pour identifier les patients avec ischémie silencieuse

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