Mise au point sur l hypoglycémie du nouveau-né. Delphine Mitanchez Service de Néonatologie CHRU Tours Hôpital Bretonneau

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Mise au point sur l’hypoglycémie du nouveau-né

Delphine Mitanchez Service de Néonatologie

CHRU Tours

Hôpital Bretonneau

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La mise en place des systèmes de régulation glucidique (l’ontogénèse)

commence pendant la vie fœtale et

s’achève après la naissance.

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L’homéostasie glucidique fœtale

n Le fœtus vit du glucose maternel.

n En situation normale, il ne produit pas de glucose.

n Rôle peu important des hormones dans le contrôle du

métabolisme fœtal.

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Ambiance hormonale fœtale

• Insuline est la principale hormone fœtale :

• Le pancréas fœtal sécrète de l’insuline en réponse au flux de glucose et d’acides aminés dès la 20

^ème

semaine;

• L’action de l’insuline est modulée par les glucocorticoïdes (contrôle de l’expression de facteurs de transcription

enzymatiques).

• Nombre élevé de récepteurs (vs adulte)

• C’est l’effet anabolique qui prédomine.

• Plusieurs mécanismes sont à l’origine de cet effet:

• Stimule le transport des nutriments : accumulation de glycogène et de graisses

• Effets mitogènes

• Interactions avec d’autres facteurs de croissance comme le

système des IGF ( ä l’expression d’IGF-1).

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Les réserves

• Au cours du 3

^ème

trimestre, le fœtus constitue des réserves qui lui permettront de faire face à

l’interruption du flux de glucose maternel après la naissance.

• Le glycogène : début de synthèse au 2

^ème

trimestre, qui s’accélère après 36 SA. A terme : 50mg/g de tissus.

• Les graisses : stockées sous forme de triglycérides

(perméabilité du placenta). Contenu en graisse du nouveau-

né : 16%.

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Au cours du travail et de la naissance, se produit une inondation hormonale qui induit une cascade d’évènements dont la

finalité est :

- L’achèvement de la mise en place des systèmes de régulation glucidique;

- Le maintien de l’homéostasie glucidique.

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L’orage hormonal

• Catécholamines : taux x 3 à 10

• Glucagon : taux x 3 à 5 et augmentation du nombre de récepteurs

• Augmentations des corticoïdes, de la TSH, de la GH.

• Mais diminution de l’insuline

➨ rapport insuline/glucagon bas

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Activation de plusieurs voies

métaboliques, sources de substrats énergétiques ou de co-facteurs

-

Glycogénolyse, néoglucogenèse - Lipolyse, cétogenèse

- Protéolyse

Toutes ces réactions contribuent de façon synergique

à l’équilibre glucidique du nouveau-né

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Catécholamines glucagon

corticoïdes GH

thyroxine

lipolyse

glycérol + AGL

protéolyse

alanine lactate

glycogénolyse néoglucogenèse

glucose

corps cétoniques NADH, acétylCoA

boxydation

foie tissu adipeux muscle

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La glycogénolyse

Glycogène Glucose 6-P

Glucose

Glycogène synthase Glycogène

phosphorylase

Glucose 6-phosphatase

Insuline Glucagon Insuline

- - ⁺

Glucagon

+

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Néoglucogenèse

• C’est la production de glucose à partir de précurseurs non glucidiques :

• Lactate, pyruvate, glycérol

• Acides aminés glucoformateurs :

• Alanine

• Son activation est dépendante de :

• La synthèse de novo à la naissance de la phosphoénolpyruvate carboxykinase (PEPCK)

glucose GLUT2

G-6-P GK

F-6-P

F-1,6-P2

FBPase1 PFK-1

PEP

pyruvate

PK-L PEPCK

sang hépatocyte

acetyl CoA

G L Y C O L Y S E G

L U C O N E O G E N E S E

trioses phosphates glycérol

galactose

lactate

PC

acides aminés cétoformateurs (LEU, ILE)

corps cétoniques

acides gras

+

alanine

oxaloacétate citrate

G 6Pase

oxaloacétate

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Rôle du tissu adipeux

• A la naissance, la lipolyse libère du glycérol et des acides gras libres plasmatiques.

• Le glycérol entre directement dans la néoglucogenèse.

• Les acides gras libres produisent des corps cétoniques (acétoacétate et b -hydroxybutyrate)

• => substrats alternatifs pour différents tissus dont

• le cerveau (rôle de protecteur cérébral)

• => diminution de la demande en glucose tissulaire

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lactate 50 mg/g

5 mg/g

12

glycémie

heures

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glycogénolyse Apports exogènes

Consommation tissulaire Production hépatique

cerveau rein

globule rouge tissu adipeux

muscle

acides gras libres

NADH, acetylCoA

+

acides aminés lactate

+

glycémie

néoglucogenèse

Catécholamines Glucagon

Hormone de croissance Thyroxine

+

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Hypoglycémie transitionnelle

• Une hypoglycémie peut apparaître dans les 48h après la naissance = hypoglycémie transitionnelle.

• Elle résulte d’un déséquilibre entre la consommation tissulaire de glucose, la production hépatique ou les apports exogènes.

• Les catégories de nouveau-nés à risque :

• Insuffisance des réserves énergétiques

• Augmentation de la demande énergétique

• Situation d’hyperinsulinisme fœtal persistant

glycogénolyse Apports exogènes

Consommation tissulaire Production hépatique

cerveau rein

globule rouge tissu adipeux

muscle

acides gras libres

NADH, acetylCoA +

acides aminés lactate

+

glycémie

néoglucogenèse

Catécholamines Glucagon

Hormone de croissance Thyroxine

+

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Déficit en réserves énergétiques

• Prématuré

• Restriction de croissance fœtale ÞPeu de corps cétoniques.

ÞLimitation de la disponibilité des substrats alternatifs cérébraux.

Glycémie Apports exogènes

Consommation Production hépatique cerveau

rein

globule rouge

tissu adipeux

muscle glycogénolyse

néoglucogenèse

acides gras libres +

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Augmentation de la demande énergétique

• Stress périnatal

• Asphyxie, hypoxie

• Hypothermie,

• Infection néonatale

• Polyglobulie

glycémie Apports exogènes

Consommation Production hépatique cerveau

rein

globule rouge

tissu adipeux

acides gras libres +

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Hyperinsulinisme fœtal persistant

•Nouveau-né de mère diabétique

•Syndrome de Beckwith-Wiedemann (hyperplasie transitoire des cellules β)

•Traitements maternels:

• Administration excessive de glucose en per partum,

• Traitement par bbloquants (inhibition de la glycogénolyse)

glycémie Apports exogènes

Consommation Production

hépatique cerveau

rein

globule rouge

tissu adipeux

acides gras libres insuline

+ -

+

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Nouveau-nés concernés par la surveillance de la glycémie en maternité

• Retard de croissance intra-utérin : poids <10ème p;

• Prématurité < 37 SA;

• Macrosomes (poids > 90ème percentile) ou de mère diabétique sous insuline;

• Hypothermie, infection materno-fœtale, asphyxie périnatale modérée.

• Prise maternelle de b- bloquants

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Comment surveiller la glycémie?

• Glycémie à la bandelette sur sang total :

• Technique de dépistage, utilisation simple au lit du malade;

• Problème de reproductibilité et de fiabilité.

• Glycémie dosée sur prélèvement capillaire sur automate à GDS

• Glycémie plasmatique dosée au laboratoire :

• Toute hypoglycémie dépistée à la bandelette doit être confirmée par un dosage sur tube fluoré, sans retarder les mesures thérapeutiques.

• Le prélèvement doit être traité rapidement.

• Microdialyse avec cathéter sous-cutané :

• Permet une surveillance continue, limite l’inconfort;

• Pas d’utilisation courante actuellement.

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Quelle valeur seuil de la glycémie?

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1988 : l’origine de la définition de l’hypoglycémie

• 661 nouveau-nés <1850g

• Surveillance de la glycémie quotidienne puis hebdomadaire

• Une valeur de la glycémie < 2,6 mmol/L (0,47mg/dL) dans les cinq premiers jours de vie ou au delà, était corrélée à un score de développement psychomoteur à l’âge de 18 mois plus péjoratif.

BMJ, 1988

o Basée sur une seule étude observationnelle

o Population particulière de nouveau-nés de faible poids de naissance avec de nombreux facteurs confondants o Un suivi à l’âge de 7-8 ans a montré seulement des scores plus faibles pour les tests en arithmétique et moteurs

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2000 : une approche plus pragmatique

• Une hypoglycémie correspond à une valeur de la glycémie à partir de laquelle il existe un risque délétère

particulièrement pour le cerveau.

• On ne peut définir une valeur seuil unique (situation clinique, nutritionnelle et métabolique).

• Impossibilité d’évaluer en pratique courante et

simultanément à la glycémie le taux des substrats alternatifs comme le lactate et les corps cétoniques.

• Intérêt des niveaux raisonnés d’intervention.

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Categories of babies Operational thresholds for clinical intervention At risk asymptomatic babies < 2.0 mmol/L (36 mg/dL)

Symptomatic babies < 2.5 mmol/L (45 mg/dL )

In all situations < 1.1 – 1.4 mmol/L (20-25 mg/dL)

Cornblatt M, Pediatrics 2000

Mêmes valeurs seuil pour les nouveau-nés à terme ou prématurés

Valeurs seuil différentes pour l’intervention et l’objectif thérapeutique qui inclut une marge de sécurité Opinions d’experts basées sur l’expérience clinique et l’analyse de la littérature

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Sur quel critère baser la définition de l’hypoglycémie?

• L'une des définitions les plus pertinentes de l'hypoglycémie est un taux de glucose sanguin en dessous duquel des modifications irréversibles de la structure et/ou de la fonction cérébrale se produisent.

• Les approches basées sur le devenir neurologique à long terme sont probablement les plus pertinentes.

La littérature la plus récente se fonde sur de telles études

...Aucune de ces études ne fournit une estimation valide de l'effet de l'hypoglycémie néonatale

sur le développement neurologique...

Boluyt N Pediatrics 2006

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Devenir de prématurés < 32 SA à l’âge de 2 et 15 ans

• Etude observationnelle prospective

• Prématurés <32 WG, mesure quotidienne de la glycémie pendant les 10 premiers jours

W Tin, Pediatrics 2012

≤ 2.5 mmol/L (45 mg/dL)

Le devenir à l'âge de 2 et 15 ans des prématurés qui avaient une glycémie ≤ 2,5 mmol/L dans les 10 premiers jours de vie ne différait pas de celui des témoins appariés.

(27)

Devenir de prématurés ≤ 37 SA à l’âge de 3 et 18 ans

745 prématurés, ≤ 37 WG, ≤ 2500g

Hypoglycémie définie par glucose ≤ 45 mg/dL (2.5 mmol/L)

62%

Pediatrics 2016

≤ 2.5 mmol/L (45 mg/dL)

Aucune différence dans les performances cognitives ou scolaires des prématurés stratifiés en fonction du taux de glucose

1.9 mmo/L

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Devenir de nouveau-nés > 35 SA à l'âge de 2 ans

McKinlay C, 2015

≤ 2.5 mmol/L (45 mg/dL)

• Étude de cohorte prospective, 404 NN > 35 SA à risque d’hypoglycémie

• 53% des NN avec glycémie < 47 mg/dL (2,6 mmol/L)

• Objectif thérapeutique > 47 mg/dL

Pas d’augmentation du risque de développement psychomoteur anormal à 2 ans en cas d’hypoglycémie traitée

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• 11 études, 12 publications, enfants > 32 SA

• Early childhood (2-5 ans) :

• Pas d’anomalie du neurodéveloppement (n = 1657)

• Troubles visuels (n = 508) risque x 3.5

• Anomalie des fonctions exécutives (n = 463) risque x 2.5

• Mild childhood (6-11 ans) :

• Anomalies du neurodéveloppement (n = 54) risque x 3

• Scores plus faible en lecture et en calcul (n = 1395) risque x 2 Low to very low quality of evidence

Neonatology, 2019

• Variations importantes entre les

études pour les seuils de glycémie : de < 1.1 mmol/L à < 2.6 mmo/L.

• Différentes caractéristiques pour les nouveau-nés (LBW, prématurés,

IDM…)

• Differents types d’études

• Cela n’aide pas à déterminer le ou

les meilleurs seuils de prise en

charge

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• Étude randomisée, 689 nouveau-nés sains ≥ 35 SA et poids ≥ 2000 g à risque d’hypoglycémie.

• Étude de non-infériorité

• Comparaison de deux valeurs seuil de glycémie acceptées pour le traitement de l'hypoglycémie modérée asymptomatique : 2,0

mmol/L (36 mg/dL) ou 2,6 mmol/L (47 mg/dL).

• Objectif principal : développement psychomoteur à 18 mois

Van Kempen AAMW, 2020

(31)

Van Kempen AAMW, 2020

• Limites :

• Population spécifique : ne peut être extrapolé aux prématurés, aux troubles neuroendocriniens ou métaboliques.

• Dans les deux premiers jours postnatals

• Plus de nouveau-nés ont eu des épisodes d'hypoglycémie récurrents ou sévères dans le groupe du seuil inférieur.

• Quel devenir à plus long terme?

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Hay WW, PAS Meeting 2019

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Que faire?

• Définir un seuil de glycémie qui permette d’identifier les nouveau-nés asymptomatiques à risque de séquelles à long terme;

• Plus le seuil est élevé, plus le nombre d’enfants bénéficiant du dépistage est élevé, plus le nombre de NN hospitalisés et séparés de leur mère sera élevé.

• Prendre en compte les conséquences sur les échecs d’allaitement maternel.

• Prendre en compte les effets collatéraux des prélèvements (stress, douleur).

Under-screening Under-treating

Less pain, less stress Breastfeeding success

Adverse neurological outcome Over-screening

Over-treating Pain, stress

Mother-child separation Breastfeeding failure

Involvement of health resources

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Que faire?

• Utiliser les niveaux raisonnés d’intervention en différentiant les valeurs de la glycémie qui conduisent à une intervention de celles des objectifs thérapeutiques.

• Ce que l’on peut recommander pour les seuils d’intervention :

• Une seule valeur de la glycémie < 1 mmol/L (18 mg/dL)

• Une valeur de la glycémie < 2mmol/L (36 mg/dL) sur deux mesures consécutives

• Une seule valeur < 2,5 mmol/L (45 mg/dL) chez un enfant symptomatique

• Un objectif thérapeutique au-delà de 2,5 mmol/L (ou 3,3 mmol/L) en fonction de l’état clinique de l’enfant (marge de sécurité).

W Tin, Semin Neonat Fetal Med 2014

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Prévention et traitement

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Nouveau-né à risque

Prématuré < 37 SA, poids < 10^ème p ou > 90^ème p Diabète maternel sous insuline ou mal équilibré

hypothermie, infection néonatale, asphyxie périnatale modérée, polyglobulie, ß bloquants pendant la grossesse Mesures préventives en salle de naissance

Thermorégulation (séchage, bonnet, peau à peau)

Alimentation dans la 1^ère heure Favoriser l’allaitement maternel Asymptomatique

Surveillance glycémie avant la 2^ème tétée

Symptomatique Surveillance glycémie

avant H2

Signes cliniques - modérés :

Trémulations

Léthargie, irritabilité

Mauvaise prise des biberons Hypothermie

- graves :

Apnées, bradycardies Détresse respiratoire Convulsions, coma

Glycémie normale?

Efficacité des systèmes de régulation?

lactate

12

nadir

H 1-2

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Surveillance en suites de couches ou UME Favoriser l’allaitement maternel fréquent

Si pas d’allaitement, alimentation / 3h Surveillance dextro/3h

Glycémie > 2 mmol/L

Si 3 dextros consécutifs > 2,5 mmol/L, espacer de 6h Arrêter surveillance à H24, si glycémies >2,5 mmol/L

Asymptomatique

Surveillance glycémie avant la 2^ème tétée

Asymptomatique

lactate

12

nadir

H 1-2 > H12

o Un nouveau-né à risque qui n’a pas présenté d’hypoglycémie au cours des premières 24 heures, qui est normalement alimenté et dont l’état clinique n’a pas changé, ne présente plus de risque

d’hypoglycémie par la suite.

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1 mmol/L < Glycémie ≤ 2 mmol/L confirmée sur la mesure 1h après la prise alimentaire habituelle (0,2 g/L < glycémie < 0,36 g/L)

• Allaitement maternel : complément de lait artificiel éventuellement enrichi (hydrolysat de protéines)

• Allaitement artificiel : enrichissement progressif (dextrine maltose® et du Liquigen® ou du Duocal®)

Maintenir la surveillance toutes les 3h

Revenir à l’étape antérieure de prise en charge si glycémie ≥ 3mmol/l au moins 12 h

Contrôle de la glycémie 3h après tout changement de régime.

Kcal P L TCM G

Duocal 492 0 22,3 7,8 72,7

ALLAITEMENT EXCLUSIF Pepticate

1er âge 66 1,6 3,5 0 7

Pepticate + 1%

Duocal

71 1,6 3,7 0,08 7,7

Pepticate +2%

Duocal

76 1,6 3,9 0,16 8,5

Pepticate +3%

Duocal

81 1,6 4,2 0,2 9,2

Pepticate +4%

Duocal

86 1,6 4,4 0,3 9,9

RCIU : si échec du LP2 non enrichi Lait Pré

étape 1 81 2,9 4 1,6 8,1

Lait Pré 1 +1%

Duocal

86 2,9 4,2 1,7 8,8

Lait Pré 1 +2%

Duocal

91 2,9 4,4 1,76 9,55

Lait Pré 1 +3%

Duocal

96 2,9 4,7 1,8 10,3

Lait Pré 1 + 4%

Duocal

101 2,9 4,9 1,9 11

ALLAITEMENT MIXTE OU ARTIFICIEL DE NOUVEAU-NE EUTROPHE

Lait 1er

âge 67 1,2 3,6 0 7,5

Lait Pré

étape 2 73 2,1 4,0 0,4 7,5

Lait Pré 2 +1%

Duocal

79 2,1 4,2 0,5 8,2

Lait Pré 2 +2%

Duocal

84 2,1 4,4 0,6 9,0

Lait Pré 2 +3%

Duocal

90 2,1 4,7 0,6 9,7

Lait Pré 2 + 4%

Duocal

94 2,1 4,9 0,7 10,4

D’après « pas à pas » en pédiatrie 2019

Si ces mesures sont insuffisantes : Nutrition entérale sur sonde ou

Voie intraveineuse : 5 mg/kg/min ou 72 ml/kg/j de glucosé à 10 %.

Asymptomatique

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Glycémie ≤ 1 mmol/L

• Bolus de sérum glucosé à 10 % en IV (2ml/kg en 5 min), puis perfusion de soluté glucosé à 10 % (80 ml/kg/j)

• Faire un contrôle de la glycémie 30 minutes après le bolus

• Maintenir une part d’alimentation entérale (sein, biberon ou sonde gastrique)

Maintenir la surveillance toutes les 3h

Revenir à l’étape antérieure de prise en charge quand la glycémie ≥ 3mmol/l pendant au moins 12 h Contrôle de la glycémie 3h après tout changement de régime.

Pratiquer au moins une fois une mesure de glycémie sanguine lors de la détection d’une glycémie capillaire basse

Si le nouveau-né n’a pas de voie de perfusion ou est difficile à perfuser,

le glucosé à 10% peut être administré par voie orale ou sur sonde gastrique à raison de 3ml/kg.

Asymptomatique

(40)

Symptomatique et glycémie ≤ 2,5 mmol/L Surveillance en néonatologie

• Bolus de sérum glucosé à 10 % en IV (2ml/kg en 5 min), puis perfusion de soluté glucosé à 10 % (80 ml/kg/j) Faire un contrôle de la glycémie 30 minutes après le bolus

Disparition des symptômes après correction de la glycémie (triade de Whipple)

• Maintenir si possible une part d’alimentation entérale (sein, biberon ou sonde gastrique) Maintenir la surveillance toutes les 3h

Objectif thérapeutique : glycémie > 2,5mmol/L ou > 3,3 mmol/L si hyperinsulinisme Revenir à l’étape antérieure de prise en charge quand la glycémie ≥ 3mmol/l pendant au moins 12 h Contrôle de la glycémie 3h après tout changement d’apports en glucose.

Traitements spécifiques si persistance des hypoglycémies (glucagon, diazoxide)

Signes cliniques - modérés :

Trémulations

Léthargie, irritabilité

Mauvaise prise des biberons Hypothermie

- graves :

Apnées, bradycardies Détresse respiratoire Convulsions, coma

Triade de Whipple =

1-Signes cliniques en rapport avec une hypoglycémie

2-Concentration en glucose plasmatique basse documentée par une méthode adaptée

3-Disparition des symptômes quelques minutes après correction de la glycémie.

Pratiquer au moins une fois une mesure de glycémie sanguine lors de la détection d’une glycémie capillaire basse

Symptomatique

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Traitements médicamenteux

• Glucagon :

• 0,3 mg/kg SC ou IM ou 1 à 2 mg/24h en IVC

• Stimule la glycogénolyse et la néoglucogenèse

• Efficace quelque soit la cause de l’hypoglycémie

• Effet transitoire < 1h en SC ou IM

• Dans les hypoglycémies réfractaires :

• Diazoxide (Proglicem®) : inhibe la sécrétion d’insuline

• Sandostatione (Ocréotide®)

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Hypoglycémies récurrentes Ou persistantes au delà de 48-72h Symptomatique et glycémie ≤ 2,5 mmol/L Dans tous les cas

Bilan spécifique

Dosages hormonaux (insuline, cortisol, GH, ACTH), GDS, lactate, ßOH butyrate, acylcarnitines au moment d’une hypoglycémie associés à un dosage de glycémie plasmatique

Plusieurs épisodes ≤ 2 mmol/L malgré une alimentation

adaptées

Plus de deux épisodes ≤ 1 mmol/L

L'hyperinsulinisme se caractérise par des hypoglycémies sévères : - Sans horaire, à la fois pré- et postprandiales,

- Nécessitant des apports en glucose supérieurs à la production hépatique (≥ 10 mg/kg/min ou ≥ 14 g/kg/j) pour corriger l'hypoglycémie

- Une réponse positive au test au glucagon (normalisation de l'hypoglycémie après l'injection sous-cutanée de 1 mg de glucagon).

- Avec une insulinémie ≥ 3 mU/L et une augmentation du peptide C sans corps cétoniques.

On n’est plus dans le cadre d’une hypoglycémie transitionnelle.

D’après « pas à pas » en pédiatrie 2019

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Les situations plus rares et difficilement prévisibles

• Hyperinsulinisme primaire

• Les déficits hormonaux

• Les déficits enzymatiques sur une des voies métaboliques

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Bilan

• Bilan de première intention en cas d’hypoglycémies persistantes isolées

• Réalisé à l’occasion d’une hypoglycémie

• Toujours prélever une glycémie sur tube fluoré

• Dosages hormonaux :

• Insuline, peptide C

• Cortisol, ACTH

• GH

• T4, TSH

• Selon le contexte clinique en 1

^ère

ou 2

^ème

intention : GDS, lactate, ßOH butyrate, acylcarnitines

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Thornton PS, J Pediatr 2015

(46)

Mise au point sur l hypoglycémie du nouveau-né. Delphine Mitanchez Service de Néonatologie CHRU Tours Hôpital Bretonneau