Perspectives thérapeutiques dans l’arthrose

L’arthrose est la maladie rhumatismale la plus fréquente, affectant près de la moitié de la population >50 ans dans les pays où des statistiques existent [1,2]. Elle est associée à un degré variable – parfois très important – d’invalidité et de douleur chronique [3-6]. De nouvelles approches dans la compréhension de la pathogénie et des facteurs de risque dans l’arthrose ont vu le jour ces dernières années (cf. mise au point sur la physiopathologie de l’arthrose par N. Khaldoun

et al) et ont permis de mieux comprendre les mécanismes moléculaires responsables des lésions arthrosiques et de mieux cerner les facteurs de risque modifiables dans cette affection. Les traitements disponibles actuellement peuvent se résumer essentiellement au traitement antalgique et aux traitements non pharmacologiques dominés par la réduction pondérale et l’éducation du patient. Ces dernières années, nous avons assisté à l’émergence de nouveaux concepts

Perspectives thérapeutiques dans l’arthrose

Therapeutic perspectives in osteoarthritis

Samy Slimani

, Khalid Testas

, Hachemi Makhloufi

, Aicha Ladjouze-Rezig

1 Département de Médecine, Université Hadj Lakhdar, Batna - Algérie.

2 Service de Médecine, Etablissement Publique Hospitalier, Khroub - Algérie.

3 Service de Rhumatologie, Etablissement Hospitalier Spécialisé - Appareil Locomoteur, Alger - Algérie.

Rev Mar Rhum 2012; 22: 46-51

Résumé

L’arthrose, rhumatisme le plus fréquent, souffre encore d’une discordance entre l’importance de la maladie en termes de prévalence et de handicap engendré et le peu de moyens et l’absence de traitement curatif, ou à défaut, d’un traitement de fond capable de stabiliser la maladie, à l’instar des rhumatismes inflammatoires pour lesquels nous disposons actuellement de thérapeutiques efficaces.

Plusieurs molécules ont été testées ou sont en cours d’expérimentation, ayant comme cible tantôt les cytokines pro-inflammatoires, tantôt d’autres structures moléculaires ou cellulaires (ostéoblastes, ostéoclastes, cyclo-oxygénase, métalloprotéases…) avec des résultats parfois encourageants mais assez souvent offrant une balance bénéfice/risque limite.

Enfin, une autre piste semble très prometteuse et mérite attention, celle du traitement par l’injection de cellules souches mésenchymateuses, mais dont la généralisation à grande échelle - si l’efficacité et la bonne tolérance se confirment - ne pourra se concrétiser qu’à moyen voire à long terme.

Mots clés :

Abstract

Osteoarthritis, the most prevalent rheumatic condition, suffers from a remarkable contrast between the importance of the disease in terms of frequency and disability and the lack of effective treatments, or at least, of treatments allowing to slow the progression of the disease, like in inflammatory diseases for which effective therapies are available.

Many drugs have been tested or are being tested; they target either pro-inflammatory cytokines or other components of cartilage or sub-chondral bone (osteoblasts, osteoclasts, cyclo-oxygenase, metalloproteases etc.), results are sometimes encouraging but unfortunately offering a poor benefit/risk balance.

Finally, another pathway seems to be very promising, it consists of the application of mesenchymal stem cell on osteoarthritis;

however, if efficacy is confirmed, one can’t expect to see its first clinical application before long.

Key words :

et de nouveaux espoirs thérapeutiques, boostés par une meilleure maitrise des traitements ciblés en oncologie et en rhumatologie, et des traitements géniques et par des cellules souches mésenchymateuses dans les maladies génétiques et dégénératives. Nous survolerons d’abord les biothérapies qui ont été testées jusqu’à présent dans l’arthrose, ensuite traiterons de l’efficacité éventuelle des traitements visant l’os sous-chondral, puis des traitements pharmacologiques à effet « anti-inflammatoire » autres que les biothérapies, pour enfin exposer les avancées les plus récentes dans le traitement de l’arthrose par implantation de cellules souches mésenchymateuses.

BIOTHÉRAPIES

Il est bien établi aujourd’hui que l’inflammation joue un rôle dans le déclenchement, le maintien et l’aggravation de l’arthrose [7]. Les médiateurs pro-inflammatoires dans l’arthrose sont produits essentiellement par le synoviocyte et le chondrocyte et induisent une inflammation macroscopique qui se manifeste cliniquement par une douleur et un gonflement articulaire, et radiologiquement à moyen/long terme par un pincement du cartilage articulaire [7]. Parmi ces cytokines pro-inflammatoires on peut citer l’Interleukine-1 (IL-1), le tumor necrosis factor alpha (TNFα), l’IL-8, l’oncostatine [8] etc. Il apparaît donc logique que les inhibiteurs des cytokines, déjà utilisés dans bon nombre de pathologies rhumatismales, néoplasiques et autres, soient testés dans l’arthrose.

L’IL-1

L’IL-1 joue un rôle important dans la pathogénie de l’arthrose. Le traitement par inhibiteurs de l’IL-1 a été testé en injection intra-articulaire chez l’homme avec un effet favorable dans la gonarthrose, mais de façon très discrète et chez un faible pourcentage de patients [9].

Ce traitement nécessite donc des essais supplémentaires avant de pouvoir tirer des conclusions définitives.

Le TNF

Le TNF est une autre cytokine incriminée dans l’inflammation locale arthrosique. Les anti-TNF ont été approuvés dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et dans la spondyloarthrite. Un essai ouvert évaluant l’adalimumab dans l’arthrose digitale érosive était décevant [10]. Un autre essai clinique évaluant l’adalimumab dans l’arthrose digitale symptomatique est en cours (essai numéro : NCT00597623, disponible sur clinicaltirals.gov).

Nerve Growth Factor

Le Nerve Growth Factor (NGF) est un médiateur clé

dans la douleur nociceptive. Récemment, un anticorps monoclonal anti-NGF a été proposé (tanezumab) et a fait l’objet d’un essai thérapeutique de phase II, administré en IV sous forme d’une perfusion toutes les 8 semaines dans la gonarthrose sévère, avec des résultats spectaculaires sur les scores de la douleur (EVA) et de la fonction (WOMAC), mais l’essai a été interrompu du fait de l’apparition d’effets secondaires neurologiques (tableau d’arthropathie nerveuse) aux doses les plus élevées [11].

Un essai employant cette fois-ci des posologies plus faibles a été mené, en phase III avec un résultat encourageant : amélioration de la douleur et de la fonction et tolérance correcte [12], y compris la survenue d’arthropathies destructrices dont la fréquence était comparable avec le placebo.

TRAITEMENTS VISANT L’OS SOUS- CHONDRAL

Depuis quelques années, l’os sous-chondral est au centre de la physiopathologie de l’arthrose (cf. physiopathologie de l’arthrose). En se basant sur ces données, plusieurs travaux sur des molécules ciblant l’os ont vu le jour.

Bisphosphonates

Les bisphosphonates avaient démontré un effet de réduction de la taille des ostéophytes chez la souris ; associé à l’effet bien connu de ceux-ci sur les marqueurs de dégradation du cartilage, leur utilisation dans l’arthrose apparaissait comme prometteuse. Cependant, aucun effet symptomatique favorable n’a été observé avec le risedronate [13]. L’alendronate avait prouvé un certain effet structural en réduisant la formation d’ostéophytes et en diminuant le pincement radiographique mais sans amélioration clinique [14]. L’etidronate semble avoir un effet très discret sur la douleur [15]. D’autres essais sont requis afin de déterminer un éventuel effet bénéfique pertinent permettant d’employer les bisphosphonates dans l’arthrose.

Ranelate de Strontium

Il est bien établi que le ranelate de strontium, molécule largement utilisée dans le traitement de l’ostéoporose, influence in vitro la synthèse de la matrice cartilagineuse extracellulaire et améliore la synthèse des protéoglycanes à travers une activation de l’insuline-growth factor (IGF) [16]. Dans une analyse post hoc d’une étude sur l’ostéoporose chez les femmes ménopausées, il a été constaté une diminution de la progression radiographique de l’arthrose rachidienne ainsi qu’une baisse de la douleur

lombaire liée à l’arthrose[17]. Un essai clinique randomisé contre placebo a été mené dans la gonarthrose évaluant la progression structurale de celle-ci en se basant sur la mesure de l’interligne articulaire fémoro-tibial médial et a inclus 1371 patients. Le groupe traitement a été associé à une réduction significative de la progression du pincement radiographique (-0,27 Vs -0,37mm, p<0,018 ; avec un plus grand pourcentage de non-progresseurs) et à un bénéfice sur les symptômes, mesurés par le WOMAC et l’EVA douleur [18]. La tolérance a été excellente.

Vitamine D

Il est prouvé que l’hypovitaminose D est associée à une plus forte prévalence et une progression plus rapide de l’arthrose [19,20]. Cependant, aucun travail n’a été mené afin de déterminer si une supplémentation en vitamine D influençait la survenue ou la sévérité de celle-ci.

TRAITEMENTS PHARMACOLOGIQUES A EFFET ANTI-INFLAMMATOIRE AUTRES QUE LES BIOTHÉRAPIES

Les anti-inflammatoires occupent toujours une place importante dans la prise en charge de l’arthrose, particulièrement lors des poussées dites « congestives ». De nouvelles molécules ont été développées visant à offrir la même puissance antalgique et anti-inflammatoire sans pour autant augmenter les effets indésirables gastro-intestinaux et cardiovasculaires. Les CINODs (Cyclooxygenase-inhibiting nitric oxide-donating drugs) sont constitués d’une liaison ester entre un AINS et l’oxyde nitrique. Ils semblent avoir une efficacité clinique comparable aux AINS classiques tout en offrant une meilleure tolérance gastrique. La première molécule évaluée était le naproxcinod chez l’animal [21]. Un autre essai permettrait de mieux évaluer la balance bénéfice risque des CINODs comparés aux AINS classiques [22].

La doxycycline a été testée dans l’arthrose sur la base de ses propriétés anti-matrix metalloproteinase (MMP) démontrée in vitro [23]. D’autres inhibiteurs des MMPs ont été testés mais les effets secondaires étaient importants et donc leur utilisation chez l’homme n’est pas envisagées [24]. D’autres cibles sont en cours d’évaluation.

Enfin, le Transcient Receptor Potential Vanilloid receptor 1 (TRPV1), membre de la famille des vanilloïdes incriminés dans la nociception, dont l’antagoniste est la capsaïcine, utilisée en topique dans le traitement de l’arthrose, a un antagoniste développé pour une administration parentérale (ALGRX-4975) qui est en cours d’évaluation dans des essais de phase II et III [25,26] et les résultats ne sont pas encore connus.

CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMATEUSES (CSM) ET ARTHROSE

La découverte des cellules souches mésenchymateuses constitue un grand espoir pour cette maladie (au même titre que d’autres maladies dégénératives) et ceci grâce à ses caractéristiques de différenciation, de régénération et aussi sa capacité de sécrétion de médiateurs anti- inflammatoires et anti-fibrosants.

Concept et principes d’utilisation

Les cellules souches mésenchymateuses (CSM), identifiées la première fois dans la moelle osseuse sont des cellules souches adultes multipotentes, capables de se multiplier et de se différencier. Actuellement isolées à partir de plusieurs tissus : moelle osseuse, trabéculations osseuses, tissu nerveux, adipeux, hépatique, cordon ombilical et dents de lait [27].

Elles présentent plusieurs caractéristiques facilitant leur utilisation dans plusieurs applications thérapeutiques : 1. Facilité à être isolées et à se multiplier.

2. Capacité de différenciation en plusieurs lignes cellulaires, ces dernières sont utilisées dans l’ingénierie tissulaire pour la réparation et la reconstruction des différents tissus.

3. Utilisation sans problème éthique (à l’opposé des cellules embryonnaires).

4. Capacité de sécrétion auto et paracrine de plusieurs médiateurs à effet anti-inflammatoire, anti-fibrosant, immunosuppresseur et trophique [28].

Après un prélèvement de la moelle osseuse autologue à partir de la crête iliaque postérieure ou le tissu graisseux par lipoaspiration du flanc, les CSM sont séparées par centrifugation cellulaire. Pour stimuler la différenciation de ces cellules en état naïf il faut qu’elles soient cultivées dans un milieu spécifique dont sa nature déterminera le type de différenciation.

Donc pour obtenir des chondrocytes, le milieu de culture est représenté par la matrice osseuse décalcifiée, qui contient du collagène et des facteurs solubles (TGF-beta1, BMP2…) qui vont stimuler la différenciation et constituent un échafaudage (scaffold) pour son intégration au sein du cartilage arthrosique. L’implantation se fait par arthroscopie après micro perforation du cartilage arthrosique soit avec un scaffold spécifique ou avec injection intra-articulaire directe avec une suspension d’acide hyaluronique.

Plusieurs études ont confirmé l’efficacité de cette voie thérapeutique prometteuse tant sur le plan clinique

qu’architectural. Michel Assor et al ont étudié 37 cas de gonarthrose qui ont subi une implantation des CSM en un seul temps avec contrôle au bout d’une année ; ils ont obtenu une amélioration significative de la douleur et du handicap fonctionnel ; aussi, le contrôle arthroscopique et IRM a révélé une réparation complète du cartilage arthrosique sur la facette articulaire tibiale dans 78,3% des cas [29]. Une autre étude sur un modèle murin d’arthrose confirme le rôle anti-inflammatoire et anti-fibrosant de la sécrétion des CSM après injection intra-articulaire directe des cellules activées extraites du tissu graisseux. Au bout de 42 jours a été obtenue une inhibition de l’inflammation synoviale dans 35% des cas, une réduction du taux d’IL-1 beta dans 53% des cas, une prévention de la destruction cartilagineuse dans 55% des cas et une inhibition de la formation des ostéophytes dans 92% des cas [31]. Les autres travaux (avec effectifs faibles) réalisés chez l’homme sont résumés dans le tableau 1.

AUTRES PERSPECTIVES THÉRAPEUTIQUES : LUBRICINE ET REBAMIPIDE

La lubricine

L’intégrité d’une articulation dépend essentiellement de l’apport nutritif et de la protection des couches superficielles du cartilage. La lubricine est une glycoprotéine, dont la fraction protéique est codée par le gène PRG4 ; elle est secrétée par les chondrocytes et les cellules synoviales, joue un rôle important dans la protection des chondrocytes et la matrice cartilagineuse.

La mutation du gène PRG4 donnant une protéine défaillante

est associée au syndrome camptodactylie, arthropathie, coxa vara et péricardite (CACP), il est ainsi prouvé que la teneur en lubricine est très basse à la surface du cartilage arthrosique [36]. A partir de ces constats des injections de lubricine humaine recombinante ont été faites dans un modèle d’arthrose du rat par section du ligament croisé du genou et a permis au bout de 17 jours de réduire les dommages cartilagineux ainsi que la dégradation du collagène II [37]. La lubricine pourrait donc constituer une thérapeutique d’avenir prometteuse en permettant une viscosupplémentation plus efficace surtout dans les formes avérées d’arthrose. Les essais chez l’homme n’ont pas encore débuté.

La rebamipide

C’est un gastro-protecteur à effet anti-inflammatoire et inhibiteur de la production des radicaux libres. Étant donné que la destruction cartilagineuse dans l’arthrose débutante est dépendante de plusieurs facteurs parmi lesquels l’inflammation synoviale par l’intermédiaire des cytokines qui déstabilisent l’homéostasie du cartilage et la production excessive des facteurs oxydants qui accélèrent la perte des chondrocytes par apoptose, cette piste paraît très séduisante. Une étude sur un modèle murin d’arthrose traité par rebamipide par voie orale a montré une amélioration de la douleur et de la dégénérescence du cartilage avec suppression des dommages oxydatifs et une restauration de la matrice cartilagineuse [38]. Des essais chez l’homme sont souhaitables afin de prouver sa double protection gastrique et cartilagineuse.

Tableau 1 : Travaux des CSM sur les humains dans l’arthrose.

Voie d’abord Nombre

patientsde Résultats Réf.

Ostéotomie 12

Amélioration arthroscopique et histologique sans amélioration clinique

31

Ostéotomie 3 Bonne évolution clinique et

radiographique 32

Injection intra-

articulaire 2

Régénération cartilagineuse à l’IRM, amélioration de 90% de la douleur

33

Injection intra-

articulaire 1

Régénération cartilagineuse et méniscale, amélioration de la douleur

34

Injection intra-

articulaire 4

Régénération cartilagineuse et méniscale, amélioration de la douleur

35

Tableau 2 : Résumé des traitements en cours d’évaluation chez les humains.

Classe

thérapeutique Médicament Voie d’administration Importance résultatsdes

Biothérapies

Ac anti-IL-1 Intra-articulaire ± Ac anti-

TNFα Sous-cutanée -

Ac anti-

NGF Intraveineuse +++

Traitements à visée osseuse

Bisphosphonates Orale et intraveineuse ± Ranelate de

Strontium Orale ++

Vitamine D Orale Inconnue

Traitements à propriétés anti- inflammatoires

CINODs Orale +

Anti TRPV1 Intraveineuse Inconnue Cellules souches

mésenchymateuses Locale, intra-articulaire +++

Viscosupplémentation Lubricine Intra-articulaire Inconnue Anti-oxydant et

anti-inflammatoire Rebamipide Orale +

CONCLUSION

La meilleure compréhension des mécanismes de l’arthrose et les avancées importantes dans le domaine des traitements biologiques et la thérapie cellulaire ont ouvert la voie au développement de nouveaux espoirs thérapeutiques qui permettraient la mise à disposition des patients arthrosiques de véritables solutions améliorant la maladie et visant à améliorer l’évolution naturelle de la maladie. Reste à définir la balance bénéfice/risque de chaque méthode et à l’essayer à plus large échelle afin de répondre à deux interrogations : 1-la tolérance à moyen/

long terme de chaque thérapeutique et 2- sa place dans la stratégie thérapeutique, c’est à dire quand et chez qui l’utiliser, et pour combien de temps. Ceci est d’autant plus vrai que la plupart des techniques en cours d’évaluation sont très coûteuses, et quand on sait que l’arthrose est une pathologie extrêmement fréquente, l’on imagine le coût pour la société de telles thérapeutiques.

CONFLITS D’INTÉRêTS

Les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêt.

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