Arthrose

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Actualités à l’ACR 2017

Arthrose

Osteoarthritis

Damien Loeuille*

* Service de rhumatologie, hôpitaux de Brabois Adulte, CHRU de Nancy.

L’inflammation du genou, intermittente ou permanente, est-elle délétère pour

le cartilage en présence de lésions méniscales ?

L’épanchement-synovite est fréquemment observé, évoluant le plus souvent en même temps que les lésions méniscales au cours de la gonarthrose. Ces 2 lésions articulaires peuvent coexister au cours du temps et ainsi aggraver la destruction du cartilage.

Seule une séquence avec injection de gadolinium permet l’individualisation de la synovite. Sur des séquences T2 avec suppression du signal de la graisse, l’épanchement et la synovite ne peuvent pas être différenciés, et sont donc étudiés ensemble.

Ce travail a été réalisé dans le cadre de l’étude MeTeOR, qui vise à comparer l’effet d’une ménis- cectomie ou d’une prise en charge médicale lors d’une lésion méniscale. Les patients sont âgés de plus de 45 ans et présentent des lésions méniscales en IRM, de l’arthrose radiographique et en IRM ainsi qu’une arthrose symptomatique.

Les lésions IRM sont évaluées par le score MOASK, qui permet de quantifier, comme le WORMS, la sévérité et l’étendue des lésions cartilagineuses en fonction de leur localisation. Le critère de pro- gression des lésions repose soit sur l’aggravation d’une lésion préexistante, soit sur l’apparition d’une nouvelle lésion au cours du suivi (18 mois).

L’épanchement et la synovite sont classés selon le MOASK en absent (lésion de grade 0 ou 1) versus épanchement-synovite (grade 2 ou 3). La définition d’épanchement-synovite intermittent ou permanent repose sur la présence respective d’un épanchement- synovite à l’un des 2 temps ou aux 2 temps (inclu- sion et 18 mois) [figure 1].

Dans cette étude, 174 patients répondaient aux critères d’inclusion ; 102 ont bénéficié d’une ménis- cectomie chirurgicale, et 72, d’une prise en charge médicale. Un épanchement-synovite était observé chez 48 % des individus à J0, et 29 % à 18 mois. Une aggravation d’une lésion cartilagineuse est survenue chez 56 % des patients, et une lésion du cartilage est apparue chez 45 %. Au cours des 18 mois de suivi, 44 % des individus ont développé un épan- chement, 35 % ont eu un épanchement-synovite

Figure 1. Quantification de l’épanchement-synovite sur les coupes axiales pondérées T2 selon le score MOASK et quantification de la dégradation du cartilage par le même score (aggravation ou apparition d’une nouvelle lésion).

Gr : 0 Gr : 1

Gr : 2 Gr : 3

Inclusion

Épanchement-synovite Cartilage

18 mois

versus

Grade 0 Grade 1 ou plus

versus

Grade 0 Grade 1 ou plus

Nouvelle lésion du cartilage

Aggravation d’une lésion car

tilagineuse

La Lettre du Rhumatologue • N° 438 - janvier 2018 |

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Points forts

» L’inflammation du genou, intermittente ou permanente, est délétère pour le cartilage en présence de lésions méniscales à 18 mois chez des patients souffrant d’arthrose du genou.

» Le tanézumab sous-cutané est efficace et bien toléré chez les patients souffrant de gonarthrose ou de coxarthrose.

» Le CNTX-4975 (transcapsaïcine) en intra-articulaire est efficace et bien toléré dans la gonarthrose symptomatique.

» L’efficacité clinique et structurale (mesure de l’épaisseur du cartilage en IRM) d’une injection intra- articulaire de sprifermine (FGF-18) est-elle avérée dans la gonarthrose symptomatique et radiographique ?

» Les infiltrations intra-articulaires de corticoïdes à délitement progressif ne sont efficaces que dans l’arthrose avec épanchement.

» L’injection intra-articulaire de corticoïdes aggrave le risque de progression radiographique dans la  gonarthrose.

Mots-clés

IRM Synovite Épanchement Tanézumab Transcapsaïcine Triamcinolone acétonide FGF-18

Highlights

»

Permanent or intermittent effusion-synovitis is respon- sible for cartilage damage over 18 months in patients with osteoarthritis and meniscal tears.

»

Subcutaneous tanezumab is effective and safe in patients with knee or hip osteoarthritis.

»

CNTX-4975 (transcapsaicin) in intraarticular injection is effective and safe in subjects with moderate to severe osteo- arthritis knee pain.

»

Safety and efficacity (car- tilage thickness on MRI) of intraarticular injection of sprifermin (FGF-18) in symp- tomatic radiographic knee osteoarthritis?

»

Intraarticular injection of an extended-release formulation of triamcinolone acetonide is efficient only in patients with joint effusion and knee osteo- arthritis.

»

Intraarticular injection of corticosteroids increases the risk of knee osteoarthritis pro- gression.

Keywords

MRI Synovitis Joint effusion Tanezumab Transcapsaicin Triamcinolone acetonide FGF-18

transitoire et 21 % ont eu un épanchement-synovite persistant. Par rapport aux individus ne présentant pas d’épanchement-synovite, ceux qui présentent un épanchement- synovite intermittent ou un épanchement- synovite persistant ont un risque respectif de développer une perte de cartilage de 2,6 (IC

: 1,2-5,5) et de 4,5 (1,6-12,8).

La présence simultanée d’une lésion méniscale et d’un épanchement-synovite persistant ou inter- mittent constitue un risque de chondrolyse au genou (MacFarlane L, 2756).

Quelles sont l’efficacité

et la tolérance du tanézumab sous-cutané dans

la gonarthrose ?

Cette étude a été demandée par la Food and Drug Administration dans le but d’évaluer la tolérance du tanézumab, un anti-NGF (Nerve Growth Factor) qui a montré, dans les études de phase II, une remarquable efficacité antalgique entachée d’effets indésirables sévères (destruction rapide de la hanche). Dans cette étude sont donc présentés les résultats d’efficacité de la voie intraveineuse (i.v.) et d’une nouvelle voie d’admi nistration, sous-cutanée (s.c.). Trois cent soixante-dix-neuf patients souffrant de gonarthrose ou de coxarthrose ont été randomisés et traités par placebo (72 sujets) ou par tanézumab 2,5 mg s.c.

(72 sujets), 5 mg s.c. (63 sujets), 10 mg s.c. (86 sujets) ou 10 mg i.v. (84 sujets) toutes les 8 semaines.

Le critère de jugement principal est la variation par rapport à l’inclusion du WOMAC douleur, de l’EVA globale patient et du WOMAC fonction à la 16

semaine. Les critères de jugement secondaires sont le WOMAC fonction, l’évaluation globale du patient et du pourcentage de patients présentant une amélioration du WOMAC douleur d’au moins 30, 50 et 90 % à la 16

semaine. Tous les effets indésirables articulaires et neurologiques, ainsi que les données biologiques, ont été recueillis.

Tous les paramètres d’évaluation montrent une meil- leure réponse sous tanézumab que sous placebo, quelles que soient la dose et la voie d’administration utilisées et quel que soit le temps d’évaluation.

Les taux d’effets indésirables sont plus importants dans le groupe placebo et dans le groupe tano- zumab i.v. Aucun patient n’a présenté d’ostéonécrose des hanches. Deux patients du groupe placebo et 3 des groupes tanézumab 2 et 5 mg s.c. ont bénéficié d’un remplacement prothétique entrant dans le cadre d’une évolution normale de leur maladie. Les prin- cipaux effets indésirables sont ceux déjà rapportés, à savoir : arthralgies, paresthésies, hypo esthésie, aggravation des symptômes d’arthrose, maux de tête, gonflement articulaire. Les réactions locales au site d’injection sont inférieures à 5 %.

Cette molécule est en cours de développement avec des essais dans l’arthrose digitale et l’arthrose lom- baire (Birbara C, 1195).

La transcapsaïne

intra-articulaire est-elle efficace dans la gonarthrose ?

Le CNTX-4975 est un composant hautement purifié synthétique de la transcapsaïcine qui agit sur le récepteur vanilloïde 1, produisant un effet désensibilisant sur les fibres primaires sensitives de la douleur dans l’articulation.

Dans cette étude, des sujets âgés de 45 à 80 ans répondant aux critères de gonarthrose sévère sympto- matique ont été randomisés en 3 groupes selon les proportions 2:1:2 pour recevoir 1 injection intra- articulaire (i.a.) de placebo, de CNTX-4975 0,5 mg ou de CNTX-4975 1,0 mg. La randomisation était strati- fiée suivant les critères de Kellgren et Lawrence (KL) et l’IMC. L’objectif principal était la variation de l’aire sous la courbe du WOMAC douleur à 12 semaines.

Les objectifs secondaires étaient l’amélioration du WOMAC fonction, du WOMAC raideur et des critères de réponse OMERACT-OARSI, et le suivi de la tolérance.

Parmi les 171 patients inclus, 69 ont reçu le placebo ; 33, le CNTX-4975 0,5 mg, et 70, le CNTX-4975 1,0 mg.

Les patients souffraient d’une arthrose structurale et

sévère (KL : 2-3). À S12, les 2 doses de CNTX-4975

démontraient une efficacité supérieure à celle du

placebo sur la douleur, qui se maintenait à S24. Seul

le groupe recevant la dose de 1,0 mg a obtenu un plus

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grand pourcentage de répondeurs selon les critères OMERACT-OARSI : 86 %, contre 59 % dans le groupe placebo (p = 0,0005) [figure 2].

La prévalence des effets indésirables est de 30 % dans le groupe placebo et le groupe CNTX-4975 1,0 mg et de 47 % dans le groupe CNTX-4975 0,5 mg à 24 semaines. Les effets indésirables étaient essen- tiellement des arthralgies (Randall S, 1191).

Le FGF-18 est-il le nouveau chondromodulateur

dans la gonarthrose ?

La sprifermine est un agent recombinant du FGF-18 (Human Growth Factor 18), connu pour son activité anabolique sur la matrice du cartilage.

Dans cette étude, les sujets étaient âgés de 40 à 80 ans et répondaient aux critères de gonarthrose

symptomatique et structurale, avec une épaisseur du cartilage fémorotibial médial d’au moins 2,5 mm sur la radiographie. Les patients inclus ont été rando- misés en 5 groupes d’effectif égal pour recevoir une injection i.a. toutes les semaines pendant 3 semaines puis des administrations renouvelées tous les 6 mois ou tous les ans, avec 2 doses : 30 et 100 µg. L’objectif principal était la variation de l’épaisseur du cartilage fémorotibial médial en IRM entre l’inclusion et 2 ans, avec une analyse en intention de traiter et per pro- tocole. Au total, 549 patients ont été inclus (âge moyen : 65 ans ; 69 % de cas de KL égal à 2).

Un gain significatif de cartilage a été observé à 2 ans pour la dose de 100 µg avec un nouveau cycle à 6 mois ou à 1 an. L’effet structural observé est dépendant de la dose (figure 3). L’amélioration de l’épaisseur du cartilage en IRM est observée sur le compartiment fémorotibial médial mais également sur le compartiment fémo- rotibial latéral. La réduction du pincement articulaire radiographique est observée uniquement sur le compar- timent fémorotibial latéral, et non sur le compartiment fémorotibial médial. En revanche, aucune différence n’est observée sur le plan symptomatique entre les groupes traités par sprifermine et le groupe placebo. Ce manque d’efficacité s’explique par le fait que, pendant toute la durée de l’étude, les patients étaient libres de consommer librement leur traitement antalgique.

La prévalence des effets indésirables est identique dans les différents groupes : aucun effet particulier n’a été noté avec la sprifermine (Hochberg M, 1L).

Les infiltrations intra-articulaires de corticoïdes à délitement progressif ont-elles une place dans la poussée congestive ?

L’inflammation articulaire est un facteur de douleur locale et d’aggravation des lésions structurales. L’in- jection i.a. de corticoïdes repose sur l’encapsulation du dispositif médical dans des microsphères compo- sées d’acide polylactique coglycolique poreuses dont le diamètre de 500 nm permet une libération progres- sive de l’hexacétonide de triamcinolone. Les études pharmacocinétiques ont montré que des concentra- tions significatives d’hexacétonide de triamcinolone étaient encore présentes dans l’articulation après 12 semaines malgré une quantité moindre (32 mg, contre 40 mg pour la forme classique).

Dans cette étude, l’hexacétonide de triamcinolone a été comparée à l’injection i.a. de placebo, chez 546 patients provenant de 3 études “poolées”.

Figure 2. Évolution de la douleur sur 24 semaines après une injection de placebo ou de transcapsaïcine i.a. à la dose de 0,5 ou 1,0 mg.

0 – –1 – –2 – –3 – –4 – –5 – –6 –

Variation de l’aire sous la courbe entre S0 et S24 (données hebdomadaires) du WOMAC douleur (marche) en ITT

Placebo (n = 69) CNTX-4975 0,5 mg (n = 33) CNTX-4975 1,0 mg (n = 70)

Variation de l’ASC entre S0 et S24 WOMAC douleur (marche) en ITT

0 4 8 12 16 20 24

Semaines

Figure 3. Efficacité à 2 ans du FGF-18 sur l’épaisseur IRM du cartilage, avec un effet- dose observé.

Inclusion

S26 S52 S78 S104

–0,05 –0,04 –0,03 –0,02 –0,01 0,00 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05

Efficacité p < 0,001 Dose réponse p < 0,001

Changement de l’épaisseur du cartilage en IRM entre J0 et 2 ans (mm)

Placebo

30 µg tous les ans

30 µg tous les 6 mois

100 µg tous les ans

100 µg tous les 6 mois

La Lettre du Rhumatologue • N° 438 - janvier 2018 |

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Seule la forme encapsulée injectée présente une efficacité supérieure à celle du placebo uniquement dans une articulation inflammatoire (épanchement clinique). Cette différence significative est observée à S4, S8 et S12 (figure 4). On regrettera, dans cette étude, que l’évaluation de l’épanchement n’ait été que purement clinique, sans aide d’examens d’imagerie, et que l’analyse du liquide synovial n’ait pas été réalisée (Baraf HSB, 934).

Les infiltrations

de corticoïdes i.a. sont-elles délétères sur le cartilage dans la gonarthrose ?

Une étude récente (1) a montré que des infiltrations i.a.

de corticoïdes injectées trimestriellement pendant 2 ans favorisait la chondrolyse mesurée à l’IRM. Toutefois, cette étude est loin de notre pratique médicale. Actuel- lement, les sociétés savantes (ACR 2012, AAOS 2013, OARSI 2013 et NICE 2014) recommandent toujours l’utilisation i.a. des corticoïdes dans la gonarthrose.

Dans ce travail présenté à l’ACR, les auteurs ont recueilli, sur une période 8 ans, les données issues de la cohorte OAI (4 796 sujets). Dans cette étude, tous les patients souffrant d’une gonarthrose de KL égal à 2 non infiltrée à l’inclusion ont été suivis. Les données d’infiltration ont été recueillies oralement à chaque visite au cours des 4 dernières années. La progression radiographique était déterminée par une aggravation du KL ou du score de pincement aux 2 temps (pin- cement ≥ 0,7 mm), avec un ajustement sur l’âge, le sexe, l’IMC, le niveau d’éducation, le WOMAC douleur, les antécédents de traumatismes, le niveau d’activité physique, la prise d’anti-inflammatoires non stéroïdiens et le nombre d’infiltrations de corticoïdes réalisées. Le suivi radiographique est effectué annuellement dans cette cohorte. L’analyse en régression logistique et en modèle hazard proportionnel de Cox (nombre d’infil- trations de corticoïdes) a été effectuée.

À l’inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques étaient bien équilibrées entre les groupes injecté et non injecté, excepté pour la douleur, plus sévère dans le groupe infiltré.

Le risque de progression est plus important pour les genoux ayant bénéficié d’une infiltration : 60,8 pour 1 000 patients par an, contre 38,0 pour le groupe non infiltré, soit un HR de 1,6 (IC

: 1,21-2,12). L’effet est plus marqué chez les femmes : HR = 1,71 (1,22-2,40).

Certaines données de cette étude méritent une discussion. Il existe en effet des arguments pour

réfuter la toxicité des corticoïdes sur le cartilage : une population plus douloureuse à l’inclusion, qui présente un phénotype clinique plus sévère, à risque de développer une gonarthrose à destruc- tion rapide ;

➤ l’absence de données radiographiques juste avant la réalisation de l’infiltration ;

➤ l’absence d’informations concernant le statut inflammatoire du genou (épanchement présent ou non) au moment de l’infiltration ;

➤ l’absence de données IRM – pourtant disponibles dans la cohorte OAI – pour déterminer le phénotype IRM des patients infiltrés versus le phénotype des patients non infiltrés ;

➤ l’absence d’informations sur un éventuel effet- dose et sur la nature des différents corticoïdes utilisés.

Toutefois, il y a également des éléments qui pour- raient plaider en faveur de l’effet délétère :

➤ un effet antianabolique sur la matrice cartila- gineuse des corticoïdes ;

➤ un effet antalgique de l’infiltration propice à la reprise de la marche ou de contraintes excessives sur un genou fragilisé ;

➤ une dose de corticoïde inappropriée à celle de l’état inflammatoire du genou arthrosique.

Des études moins discutables sur le plan métho- dologique permettront dans l’avenir de trancher entre ces 2 hypothèses. Nul doute que la mise à disposition d’une nouvelle forme galénique à déli- tement progressif de corticoïdes ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques (Lei G, 1788). ■

Figure 4. À 12 semaines, seules les gonarthroses inflammatoires cliniquement répondent à l’injection de corticoïdes à délitement progressif.

S4 S8 S12

WOMAC douleur S4

S8 S12

EVA patient Inflammation articulaire

Absence d’inflammation -1,98 (-2,51 ; -1,46)

-0,92 (-1,50 ; -0,35) -1,84 (-2,37 ; -1,32) -0,74 (-1,33 ; -0,15) -1,35 (-1,88 ; -0,83) -0,37 (-0,96 ; 0,22)

-0,71 (-0,90 ; -0,53) -0,27 (-0,48 ; -0,05) -0,44 (-0,62 ; -0,25) -0,16 (-0,37 ; 0,05)

Efficacité diff. (IC95)

Efficacité diff. (IC95) En faveur du triamcinolone encapsulé En faveur du placebo

-0,6 -0,4 0,0 0,4

En faveur du triamcinolone encapsulé En faveur du placebo

Épanchement articulaire Absence d’épanchement articulaire Inflammation articulaire

Absence d’inflammation Inflammation articulaire Absence d’inflammation

Inflammation articulaire Absence d’inflammation Inflammation articulaire Absence d’inflammation Inflammation articulaire Absence d’inflammation

-0,72 (-0,90 ; -0,53) -0,38 (-0,57 ; -0,18)

-1,2

–2 –1 0 1

–3

L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

1. McAlindon TE, LaValley MP.

Long-term intra- articular steroid injections and knee c a r t i l a g e - Re p l y . J A M A 2017;318(12):1185-6.

Référence

bibliographique