L’épilepsie et son traitement par les benzodiazepines : exemple d’une etude de cohorte comparant l’utilisation de Clobazam et Clonazepam dans cette indication

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L’épilepsie et son traitement par les benzodiazepines :

exemple d’une etude de cohorte comparant l’utilisation

de Clobazam et Clonazepam dans cette indication

Marion Cossecq

To cite this version:

Marion Cossecq. L’épilepsie et son traitement par les benzodiazepines : exemple d’une etude de cohorte comparant l’utilisation de Clobazam et Clonazepam dans cette indication. Médecine humaine et pathologie. 2014. �dumas-01365783�

Université  de  Bordeaux  

U.F.R  des  SCIENCES  PHARMACEUTIQUES  

Année  2014                                                                                                                                                      Thèse  n°  80  

Thèse  pour  l’obtention  du  

DIPLOME  d’ETAT  de  DOCTEUR  EN  PHARMACIE   Présentée  et  soutenue  publiquement  le  25  Juillet  2014  

Par  Marion  COSSECQ     Née  le  04  Juin  1988  à  Bordeaux  

L’EPILEPSIE

ET

SON

TRAITEMENT

PAR

LES

BENZODIAZEPINES  :

E

XEMPLE  D

’

UNE  ETUDE  DE  COHORTE  COMPARANT  L

’

UTILISATION  DE  

CLOBAZAM  ET  CLONAZEPAM  DANS  CETTE  INDICATION

.  

Directeur  de  thèse  :  

Docteur  Véronique  MICHEL  

Membres  du  Jury  :  

Mr  Bernard  MULLER  –  Professeur  des  Universités           Président   Mme  Véronique  MICHEL  –  Maître  de  conférences  des  Universités       Juge     Mlle  Emeline  SAILLIO  –  Docteur  en  Pharmacie             Juge    

                  Je  dédie  ma  thèse  à  mon  tonton  Domi,  pharmacien  lui  aussi…  

R

EMERCIEMENTS  

A  Monsieur  Bernard  Muller,  président  du  jury,  

Doyen   de   l’UFR   des   Sciences   Pharmaceutiques   et   Professeur   de   Pharmacologie   à   l’Université   Victor  Segalen  

Pour   l’honneur   que   vous   me   faites   de   présider   le   jury   de   cette   thèse.   Veuillez   trouver   ici   l’expression  de  mon  profond  respect  et  de  mes  sincères  remerciements.  

A  Madame  Véronique  Michel,  directrice  de  thèse,  

Maître  de  conférences  en  Pharmacologie  à  l’Université  Victor  Segalen  

Pour  avoir  accepté  de  diriger  cette  thèse  et  m’avoir  aidée  dans  sa  réalisation  et  sa  finalisation   dans   les   temps.   Je   vous   remercie   pour   votre   confiance,   vos   précieux   conseils   ainsi   que   pour   votre  patience  et  votre  disponibilité.  Veuillez  trouver  dans  ce  travail,  l’expression  de  ma  plus   profonde  reconnaissance.  

A  Mademoiselle  Emeline  Saillio,  membre  du  jury,  

Docteur  en  Pharmacie  et  Pharmacovigilant  chez  GlaxoSmithKline  

Pour   m’avoir   fait   l’honneur   d’accepter   de   participer   au   jury   de   cette   thèse.   Ta   présence   est   importante  pour  moi  aujourd’hui  car  elle  symbolise  mon  arrivée  à  Paris  il  y  a  deux  ans  et  mes   premiers  pas  dans  le  monde  de  la  «  PV  ».  

A  ma  famille,  

Papa  et  Maman,  merci  de  m’avoir  accompagnée,  encouragée  pendant  ces  longues  années   d’étude  et  d’avoir  continuellement  cru  en  moi.  Vous  m’avez    toujours  soutenue  dans  mes   choix   personnels   ou   dans   les   petites   épreuves   de   la   vie.   C’est   grâce   à   vous   si   j’en   suis   là   aujourd’hui.  Maman  merci  pour  ton  aide  et  pour  cette  ultime  relecture  de  thèse,  je  pense   que  ça  va  te  manquer  !  

Célinou,  ma  sœur  chérie,  je  ne  te  le  dis  jamais  assez  mais  j’ai  de  la  chance  d’avoir  une  sœur   comme  toi.  Tu  sais  être  là  quand  il  le  faut,  tu  vas  me  manquer.  

Papy   et   Mamie,   merci   pour   tout   ce   que   vous   m’avez   apporté,   pour   tous   ces   souvenirs   d’enfance  à  Piquey  et  Cazoulès.  Vous  avez  cru  en  moi  et  su  m’encourager  dans  tout  ce  que   j’ai  entrepris.    

Mes   taties,   cousin   et   cousines,   merci   pour   tous   ces   moments   en   famille   que   l’on   partage   ensemble.  J’ai  la  chance  de  pouvoir  compter  sur  vous.  

Je  vous  aime  tous  très  fort.    

A  mes  amis  de  toujours,  Céline,  Luc,  Val,  Marie,  Clémence,  Rebek,  Julia,  Caro  et  mon  Jbou.  

Depuis  l’école  primaire,  le  collège  ou  le  lycée  rien  n’a  changé.  Malgré  l’éloignement,  notre   amitié  est  toujours  aussi  belle  et  solide,  elle  le  restera  encore  longtemps.    

A  mes  amis  pharmaciens,  

Juliette,  Francis,  Leslie  et  Marine,  ma  dream  team,  vous  êtes  juste  irremplaçables.    

Sophie,  Do,  Marie,  Astrid  et  Léa,  cosmo  forever,  vous  êtes  des  amies  formidables,  baaaaah  !!     Gaëtan  (GG),  j’ai  passé  des  supers  moments  avec  toi.  Clément,  merci  pour  tes  mémorables   1,2,3…Clément  et  tes  magnifiques  benzodiazépines.    

Merci  à  vous,  à  mes  amies  de  Master  et  à  tous  les  autres  pharma,  pour  ces  sept  années  de   folie   qui   sont   passées   bien   trop   vite.   Pour   ces   soirées,   WEI   magiques,   déjeuners   à   «  la   galère  »,   stress   des   révisions   de   dernière   minute,   soirées   McDo-­‐Amphi,   fous   rires   à   la   BU,   boule  magique…  Tous  ces  moments  qu’on  a  pu  partager  sont  juste  inoubliables  !    

Et  à  Romain,  pour  le  passé,  le  présent  et  l’avenir  ensemble.  

T

ABLE  DES  

M

ATIERES

R

 ...  3  

L

 ...  9  

L

 ...  11  

L

 ...  12  

I

 ...  13  

P

1  :

L’E

 ...  14  

Historique  de  l’épilepsie  et  de  son  traitement  ...  14  

1   LES  CRISES  D’EPILEPSIE  ...  16  

1.1   Définition  ...  16  

1.2   Classification  des  crises  épileptiques  ...  16  

1.2.1   Les  crises  partielles  ou  focales  ...  18  

1.2.2   Les  crises  généralisées  ...  20  

1.2.3   Les  crises  inclassables  ...  23  

2   L’ETAT  DE  MAL  EPILEPTIQUE  ...  24  

3   L’EPILEPSIE  OU  MALADIE  EPILEPTIQUE  ...  25  

3.1   Définition  ...  25  

3.2   Epidémiologie  descriptive  ...  25  

3.2.1   Prévalence/Incidence  ...  25  

3.2.2   Mortalité/Morbidité  ...  26  

3.3   Conséquences  économiques  et  sociales  ...  27  

3.3.1   Aspects  économiques  ...  27  

3.3.2   Implications  sociales  ...  28  

3.4   Classification  des  épilepsies  :  les  syndromes  épileptiques  ...  28  

3.5   Diagnostic  ...  31  

3.5.1   Diagnostic  clinique  ...  31  

3.5.2   Diagnostic  par  exploration  cérébrale  ...  32    

3.6   Mécanismes  centraux  impliqués  ...  34  

3.6.1   Au  niveau  cellulaire,  les  anomalies  de  conductance  ionique  ...  35  

3.6.2   Au  niveau  synaptique,  rupture  d’équilibre  entre  excitation  et  inhibition  ...  36  

3.7   Prise  en  charge  et  traitements  de  l’épilepsie  ...  37  

3.7.1   Prise  en  charge  pharmacologique  ...  38  

3.7.2   Chirurgie  conventionnelle  ...  40  

3.7.3   Autres  approches  ...  41  

P

2  :

L

B

 ...  44  

Historique  sur  les  Benzodiazépines  ...  44  

1   GENERALITES  SUR  LES  BENZODIAZEPINES  ...  46  

1.1   Structure  et  nomenclature  ...  46  

1.2   Relation  structure-­‐activité  ...  47  

1.2.1   Substitution  sur  le  cycle  benzénique  ...  47  

1.2.2   Substitution  sur  l’hétérocycle  ...  48  

1.2.3   Substitution  sur  le  cycle  benzénique  en  position  5  ...  48  

1.2.4   Adjonction  d’un  cycle  ...  48  

1.3   Mécanisme  d’action  ...  48  

1.3.1   Le  système  GABAergique  ...  49  

1.3.2   Potentialisation  de  l’action  du  GABA  par  les  BZD  ...  52  

1.4   Propriétés  pharmacocinétiques  ...  54   1.4.1   Absorption/Résorption  ...  55   1.4.2   Distribution  ...  55   1.4.3   Métabolisme  ...  55   1.4.4   Elimination  ...  56   1.5   Indications  ...  56   1.5.1   Troubles  anxieux  ...  57   1.5.2   Epilepsie  ...  57   1.5.3   Insomnies  ...  57   1.5.4   Contractures  musculaires  ...  58   1.5.5   Autres  ...  58   1.6   Consommation  des  BZD  ...  60  

1.6.1   Consommation  en  France  et  dans  le  monde  ...  60  

1.6.2   Consommation  selon  les  indications  ...  61    

1.7   Effets  indésirables  ...  62  

1.7.1   Tolérance  –  dépendance  ...  62  

1.7.2   Amnésie  ...  63  

1.7.3   Autres  effets  indésirables  ...  64  

1.8   Contre-­‐indications  ...  64  

2   BENZODIAZEPINES  ET  EPILEPSIE  ...  66  

2.1   BZD  utilisées  dans  l’épilepsie  en  France  ...  66  

2.1.1   Clobazam  ...  67  

2.1.2   Clonazépam  ...  67  

2.1.3   Diazépam  ...  67  

2.1.4   Midazolam  ...  68  

2.2   Autres  BZD  utilisées  dans  le  monde  ...  69  

2.2.1   Clorazépate  ...  69  

2.2.2   Lorazépam  ...  69  

2.2.3   Nitrazépam  ...  70  

2.3   Limites  de  leur  utilisation  dans  l’épilepsie.  ...  70  

P

3  :

E

-­‐

 ...  72  

1   INTRODUCTION  ...  73  

1.1   Le  syndrome  de  Lennox-­‐Gastaut  ...  73  

1.2   Justifications  de  l’étude  ...  75  

2   OBJECTIFS  ...  76  

2.1   Objectif  principal  ...  76  

2.2   Objectifs  secondaires  ...  76  

3   METHODES  ...  77  

3.1   Schéma  général  de  l’étude  ...  77  

3.2   Recueil  et  source  des  données  ...  77  

3.3   Critères  d’éligibilité  et  populations  cible  de  l’étude  ...  78  

3.4   Exposition  ...  79  

3.5   Analyse  préliminaire  ...  79    

3.6   Critères  d’évaluation  ...  80  

3.6.1   Objectif  principal  ...  80  

3.6.2   Objectifs  secondaires  ...  82  

3.7   Taille  de  l’échantillon  –  Puissance  statistique  ...  84  

3.8   Analyses  statistiques  ...  84  

4   RESULTATS  ...  86  

4.1   Analyse  préliminaire  ...  86  

4.1.1   Incidence  ...  86  

4.1.2   Diagnostic  ...  87  

4.1.3   Population  d’étude  finale  ...  88  

4.2   Modalités  d’utilisation  et  caractéristiques  des  patients  traités  ...  88  

4.2.1   Enfants  et  adultes  ...  88  

4.2.2   Enfants  (<  18  ans)  ...  91  

4.3   Efficacité  réelle  et  tolérance  de  CLB  et  CLN  dans  l’épilepsie  ...  93  

4.3.1   Persistance  ...  93  

4.3.2   Délai  entre  les  augmentations  de  doses  ...  94  

4.3.3   Observance  ...  94  

4.3.4   Survenue  d’évènements  d’intérêt  ...  94  

4.4   Utilisation  de  ressources  associées  aux  traitements  par  CLB  ou  CLN  dans  l’épilepsie  ...  95  

5   DISCUSSION  ...  97  

5.1   Principaux  résultats  ...  97  

5.2   Forces  et  limites  de  l’étude  ...  98  

5.2.1   Forces  ...  98  

5.2.2   Limites  ...  98  

6   CONCLUSION  DE  L’ETUDE  ...  101  

C

 ...  102  

R

B

 ...  104  

A

 ...  112  

L

ISTE  DES  ABREVIATIONS

AE     Antiépileptique   AED       Antiepileptic  Drug  

AES     American  Epidemiology  Society  

AMM       Autorisation  de  Mise  sur  le  Marché   AMPA       Acide  α-­‐amino-­‐propionique  

ANSM       Agence  Nationale  de  Sécurité  du  Médicament  et  des  produits  de  santé   ATC       Anatomique,  Thérapeutique  et  Chimique  

BHE       Barrière  Hémato-­‐Encéphalique   BZD     Benzodiazépine  

CGTC       Crise  Généralisée  Tonico-­‐Clonique   CP       Crise  Partielle  

CPRD       Clinical  Practice  Research  Datalink  

DCI       Dénomination  Commune  Internationale   DDD     Defined  Daily  Dose  

DRESS       Drug  Reaction  with  Eosinophilia  and  Systemic  Symptoms  

EEG       Electroencéphalogramme   EME       Etat  de  Mal  Epileptique   FDA       Food  and  Drug  Administration  

GABA       Acide  γ-­‐aminobutyrique  

GABA-­‐T     GABA  Transaminase  mitochondriale   GAD       Acide  Glutamique  Décarboxylase   GAT       GABA  Transporteur  

GPRD       General  Practitioner  Research  Database  

IBE       International  Bureau  for  Epilepsy  

ILAE       International  League  Against  Epilepsy  

IM       Intramusculaire   IR       Intrarectal  

IRM       Imagerie  à  Résonnance  Magnétique   IV       Intraveineux  

LFCE       Ligue  Française  Contre  l’Epilepsie   NDD       Numeric  Daily  Dose  

NICE       National  Institute  for  Health  and  Care  Excellence  

OMS       Organisation  Mondiale  de  la  Santé   PO       Per  os  

RCP       Résumé  des  Caractéristiques  du  Produit   SLG       Syndrome  de  Lennox-­‐Gastaut  

SD       Standard  Deviation  

SNC       Système  Nerveux  Central  

SmPC       Summary  Of  Product  Characteristics    

SSA       Acide  Semi  Aldhéhyde  Succinique  

SSA-­‐D       Semi-­‐Succinique  Aldéhyde  Déshydrogénase   SUDEP       Sudden  Unexpected  Death  in  Epilepsy  

TEM       Tomographie  d’Emission  Monophotonique   TEP       Tomographie  par  Emission  de  Positons   TOC       Trouble  Obsessionnel  Compulsif    

L

ISTE  DES  FIGURES  

Figure  1  :  Représentation  schématique  de  la  propagation  de  la  décharge  épileptique  au  sein  

du  cortex  cérébral  lors  de  crises  d’épilepsie  généralisée  ou  partielle  simple.  

Figure  2  :   Incidence   spécifique   de   l’épilepsie   selon   l’âge   et   taux   d’incidence   cumulatif   des  

crises  épileptiques  à  Rochester,  Minnesota,  de  1935  à  1984.  

Figure  3  :  Schéma  d’un  neurone  et  ses  principales  parties.   Figure  4  :  Schématisation  du  potentiel  d’action  neuronal.  

Figure  5  :  Schématisation  de  la  synapse  excitatrice  glutamatergique  et  la  synapse  inhibitrice  

GABAergique.  

Figure  6  :   Autres   approches   possibles   du   traitement   de   l’épilepsie  ;   la   Stimulation   du   nerf  

vague,  le  Gamma  Knife.  

Figure  7  :  Les  premières  BZD  mises  sur  le  marché  :  chlordiazépoxide  et  diazépam.   Figure  8  :  Squelette  de  base  des  1,4-­‐BZD    et  1,5-­‐BZD.  

Figure  9  :  L’acide  γ-­‐aminobutyrique  ou  GABA.  

Figure  10  :   Biosynthèse   et   métabolisme   du   GABA  :   libération   du   GABA   dans   la   fente  

synaptique  schématisation  de  la  biosynthèse  et  du  métabolisme  du  GABA.  

Figure  11  :  Représentation  schématique  du  récepteur  GABAA.  

Figure  12  :  Schématisation  du  mécanisme  d’action  des  BZD  sur  le  récepteur  GABAA.  

Figure  13  :  Consommation  des  BZD  et  apparentées  de  2000  à  2012.   Figure  14  :  Répartition  des  indications  des  BZD  en  France  en  2012.  

Figure  15  :   Les   différentes   BZD   utilisées   en   France   dans   le   traitement   de   l’épilepsie  :  

clobazam,  clonazépam,  diazépam  et  midazolam.  

Figure   16  :   Autres   BZD   utilisées   dans   le   monde   dans   le   traitement   de   l’épilepsie  :  

clorazépate,  lorazépam  et  nitrazépam.  

Figure  17  :  Pourcentage  des  patients  persistants  aux  traitements  par  CLB  ou  CLN  durant  une  

période  d’observation  de  12  mois.    

L

ISTE  DES  TABLEAUX

Tableau  1  :  Classification  internationale  des  crises  d’épilepsie.  

Tableau  2  :  Classification  terminologique  révisée  des  crises  d’épilepsie.  

Tableau  3  :  Classification  internationale  des  épilepsies  et  syndromes  épileptiques.   Tableau  4  :  Les  principaux  médicaments  antiépileptiques  et  leurs  caractéristiques.   Tableau  5  :  BZD  et  apparentées  commercialisées  en  France  en  2012.  

Tableau  6  :  Décompte  des  patients  traités  par  CLB/CLN  selon  les  différentes  définitions  de  

prévalence/incidence.  

Tableau  7  :  Décompte  des  patients  selon  les  différentes  périodes  de  définitions  du  diagnostic  

associé.  

Tableau  8  :  Population  d’étude  finale.  

Tableau  9  :  Caractéristiques  sociodémographiques  des  patients  et  des  traitements  à  la  date  

index.  

Tableau  10  :  Caractéristiques  des  traitements  pendant  la  durée  du  suivi.  

Tableau  11  :  Caractéristiques  sociodémographiques  des  patients  et  des  traitements  à  la  date  

index  chez  les  patients  épileptiques  âgés  de  moins  de  18  ans.  

Tableau  12  :  Caractéristique  des  traitements  pendant  la  période  de  suivi  chez  les  patients  

épileptiques  âgés  de  moins  de  18  ans.  

Tableau  13  :  Persistance  aux  traitements  par  CLB  et  CLN  dans  les  12  mois  de  suivi  après  la  

date  index.  

Tableau  14  :  Adhérence  aux  traitements  par  CLB  et  CLN.  

Tableau  15  :  Utilisation  de  ressources  ayant  eu  lieu  entre  la  date  index  et  la  date  de  fin  de  

traitement.  

Tableau  16  :  Utilisation  de  ressources  qui  ont  eu  lieu  dans  les  12  mois  après  la  date  index  

chez  les  patients  ayant  eu  au  moins  12  mois  de  traitement.  

I

NTRODUCTION

L’épilepsie  est  une  des  affections  neurologiques  chroniques  les  plus  fréquentes,  elle   touche  environ  50  millions  de  personnes  dans  le  monde.  Elle  se  caractérise  par  la  récurrence   spontanée   de   crises   épileptiques   qui   résultent   d’une   décharge   anormale   et   simultanée   de   milliers  de  neurones  dans  le  cerveau.  Compte-­‐tenu  des  diverses  formes  des  crises  et  de  leur   évolution,   on   peut   dire   qu’il   n’existe   pas   une   mais   des   épilepsies.   Sa   complication   la   plus   grave  et  la  plus  redoutée  est  l’état  de  mal  épileptique,  il  peut  engager  le  pronostic  vital  avec   un   risque   de   séquelles   neurologiques   définitives.   En   dépit   de   la   vingtaine   de   molécules   disponibles   sur   le   marché   actuellement,   il   subsiste   30%   de   formes   pharmacorésistantes.   D’autres  alternatives  non  pharmacologiques  peuvent  alors  être  proposées  dans  des  cas  bien   particuliers.  

Les  benzodiazépines  sont  des  molécules  qui  agissent  sur  le  système  nerveux  central  et   permettent   de   diminuer   l’excitabilité   neuronale   par   leur   action   sur   le   système   GABAergique.   Elles  font  partie  des  acteurs  majeurs  du  traitement  de  l’épilepsie  grâce  à  leur  rapidité  d’action   et  leur  efficacité  sur  presque  tous  les  types  de  crises.  Cependant  leur  utilisation  est  confrontée   à   deux   problèmes   majeurs  :   leurs   effets   indésirables   et   le   développement   d’une   tolérance   rendant  difficile  l’arrêt  du  traitement.  

L’objectif  de  ce  travail  sera  donc  dans  une  première  partie  de  présenter  les  aspects   cliniques,  étiologiques  et  neurobiologiques  de  l’épilepsie  ainsi  que  la  place  des  traitements   médicamenteux   et   des   autres   alternatives   non   pharmacologiques   dans   la   stratégie   thérapeutique   afin   de   mieux   appréhender   cette   pathologie   sous   ses   différents   aspects.   La   deuxième  partie  sera  consacrée  à  l’étude  des  benzodiazépines,  leurs  mécanismes  d’action  et   leurs  principales  propriétés  ainsi  que  leur  place  dans  la  prise  en  charge  de  l’épilepsie.  

Enfin  dans  une  troisième  partie,  pour  illustrer  l’utilisation  des  benzodiazépines  dans   le   traitement   de   l’épilepsie,   nous   étudierons   les   données   d’une   étude   pharmaco-­‐ épidémiologique   menée   dans   le   laboratoire   pharmaceutique   Lundbeck.   Cette   étude   de   cohorte  a  été  réalisée  à  la  demande  des  autorités  de  santé  afin  de  documenter  l’utilisation   de  clobazam  en  situation  réelle  d’utilisation  suite  à  sa  mise  sur  le  marché  américain  dans  le   traitement  de  l’épilepsie  associée  au  syndrome  de  Lennox-­‐Gastaut.  

P

ARTIE  

1  :

L’E

PILEPSIE

Historique  de  l’épilepsie  et  de  son  traitement  

L’épilepsie  est  une  affection  neurologique  caractérisée  par  la  répétition  chronique  de   décharges   électriques   dans   les   cellules   nerveuses   du   cortex   cérébral   [1].   C’est   l’une   des   affections   les   plus   anciennement   connues   de   l’humanité.   Le   document   le   plus   ancien   en   traitant   est   une   tablette   babylonienne,   gardée   au   British   Museum   à   Londres,   datant   d’au   moins  2000  ans  avant  Jésus-­‐Christ.  On  y  retrouve  une  description  précise  de  différents  types   de  crises,  mais  également  les  représentations  de  leur  caractère  surnaturel  [2,3].    

L’épilepsie  a  longtemps  été  considérée  comme  un  mal  sacré,  en  particulier  chez  les   grecs,   au   Ve   _{siècle   avant   Jésus   Christ,   qui   l’avaient   surnommée   ainsi   [4].   On   pensait   à}  

l’époque,  et  durant  de  nombreux  siècles,  qu'une  personne  en  souffrant  était  la  proie  d'une   force  ou  d'une  puissance  surnaturelle,  ce  qui  explique  le  nom  de  la  maladie.    En  effet,  le  mot   épilepsie  provient  du  grec  epilepsia  signifiant  «  attaque  »  dérivant  lui-­‐même  du  grec  ancien  

epilambanein  (ἐπιλαμβάνειν)  qui  signifie  «  prendre  par  surprise»  [2,5].  

L'idée   de   l'épilepsie   comme   dérèglement   cérébral   n'a   commencé   à   prendre   racine   qu'aux   XVIIIe   _{et   XIX}e   _{siècles.   Dans   l'intervalle   de   2000   ans,   ce   sont   ces   conceptions}  

surnaturelles  qui  ont  prévalu  et  ce  n’est  que  dans  les  années  1850  que  Hughlings  Jackson,   neurologue  britannique,  fera  passer  définitivement  l’épilepsie  du  domaine  de  la  psychiatrie  à   celui  de  la  neurologie.  Il  émit  à  l’époque,  l’hypothèse  que  les  crises  épileptiques  pouvaient   être  provoquées  par  des  décharges  électrochimiques  brutales  d’énergie  dans  le  cerveau  et   que   le   type   de   crise   pouvait   varier   en   fonction   de   la   localisation   et   de   la   nature   de   ces   décharges  [3].  C’est  au  même  moment,  devant  la  Société  royale  de  médecine  et  de  chirurgie   de  Londres,  que  Sir  Charles  Locock,  obstétricien  britannique,  fit  part  de  ses  résultats  obtenus   avec   le   bromure   de   potassium  ;   ce   dernier   devint   le   premier   médicament   efficace   contre   l’épilepsie  [2,  3,  6].  

Au   cours   du   XXe   siècle,   l’investigation   de   cette   affection   va   se   poursuivre   grâce   à   l’essor  des  technologies  médicales  ;  le  psychiatre  allemand  Hans  Berger  découvrit  en  1920   l’électroencéphalogramme  (EEG)  qui  sera  très  utilisé  à  partir  de  1930  pour  l’exploration  et   l’étude  de  l’épilepsie  [4].  Celui-­‐ci  permit  de  confirmer  l’existence  de  décharges  excessives  au   niveau  des  neurones  cérébraux  mais  aussi  de  localiser  les  sites  des  décharges  et  différencier   les  nombreux  types  de  crises  [3].    

Des  molécules  innovantes,  très  utilisées  à  l’époque,  furent  également  découvertes  :   le   phénobarbital,   la   phénytoïne,   la   carbamazépine,   les   benzodiazépines   et   le   valproate   de   sodium.  Ces  molécules  restent  encore  de  nos  jours  des  traitements  de  premier  choix  dans  la   prise  en  charge  de  l’épilepsie  [6,  7].  

Le   diagnostic   et   le   traitement   de   l’épilepsie   ont   encore   été   améliorés   au   cours   des   dernières   décennies   par   le   développement   de   la   neuro-­‐imagerie   structurelle   et   fonctionnelle.   Ces   techniques   ont   permis   de   découvrir   un   grand   nombre   de   lésions   cérébrales  plus  subtiles  à  l’origine  des  crises.  La  connaissance  des  mécanismes  moléculaires   a   également   permis   de   développer   de   nouveaux   traitements  ;   de   nombreuses   molécules   antiépileptiques  sont  apparues  sur  le  marché  depuis  le  début  des  années  1990  constituant   un  véritable  arsenal  thérapeutique  [6].  

Toutefois,   bien   que   l’épilepsie   soit   connue   depuis   longtemps   et   que   des   traitements   adaptés  assurent  une  certaine  maîtrise  thérapeutique,  l’Organisation  Mondiale  de  la  Santé   (OMS)   souligne   que   cette   affection   neurologique   suscite   encore   aujourd’hui   la   crainte,   l’incompréhension   et   demeure   l’objet   de   croyances   et   préjugés   tenaces   dont   les   patients   sont  les  premiers  à  souffrir  [2].  

1 LES  CRISES  D’EPILEPSIE  

1.1 Définition  

Selon   la   définition   élaborée   par   la   Ligue   Internationale   Contre   l’Épilepsie   (ILAE  :  

International   League   Against   Epilepsy)   et   le   Bureau   International   pour   l’Épilepsie   (IBE  :   International  Bureau  for  Epilepsy),  une  crise  épileptique  ou  crise  d’épilepsie  correspond  à  la  

survenue   aigue   et   transitoire   de   signes   et/ou   de   symptômes   dus   à   une   activité   neuronale   anormale,  excessive  ou  synchrone,  d’un  groupe  plus  ou  moins  étendu  de  neurones  du  cortex   cérébral  et  de  son  éventuelle  propagation  [8,  9].  

La  crise  épileptique  doit  être  paroxystique,  c’est  à  dire  qu’elle  est  caractérisée  par  une   durée  brève  (de  quelques  secondes  à  quelques  minutes)  avec  un  début  et  une  fin  nets.  Elle   doit   s’accompagner   de   manifestations   cliniques   qui   peuvent   varier   fortement   suivant   la   localisation   cérébrale   de   la   population   neuronale   hyperexcitable   [8].   Elle   peut   donc   se   manifester   par   une   modification   brutale   de   l’état   de   conscience,   par   des   phénomènes   moteurs  et/ou  sensitifs,  sensoriels,  psychiques,  végétatifs  ou  encore  par  une  altération  de  la   réponse  de  l’individu  à  son  environnement.  Enfin,  elle  doit  également  s’accompagner  d’une   augmentation   anormale   de   la   synchronisation   neuronale   et   de   signes   électroencéphalographiques  particuliers  qui  diffèrent  en  fonction  de  chaque  type  de  crise.    

Il   faut   cependant   souligner   que   même   si   l’apport   de   l’EEG   a   contribué   à   poser   le   diagnostic,  ce  dernier  reste  avant  tout  basé  sur  les  signes  cliniques  [8,  10].  

1.2 Classification  des  crises  épileptiques  

La   grande   diversité   sémiologique   des   crises   épileptiques   a   conduit   les   spécialistes   à   essayer  d’établir  une  classification  internationale.  Les  travaux  d’Henri  Gastaut,  caractérisés   par  une  observation  rigoureuse  des  crises  et  de  leur  traduction  électroencéphalographique,   conduisirent  à  la  première  (1970)  [11]  puis  à  la  seconde  (1981,  Tableau  1)  [12]  classification   internationale  des  crises  d’épilepsie.    

La  Commission  de  la  Classification  et  de  la  Terminologie  de  l’ILAE  a  proposé  en  2010   une  nouvelle  révision  des  concepts  de  la  terminologie  et  des  approches  de  la  classification   des  crises  épileptiques  présentée  dans  le  Tableau  2  [9].    

Tableau  1  :  Classification  internationale  des  crises  d’épilepsie  [12].  

• Crises  généralisées   - Absence  :  petit  mal  

- absence  typique   - absence  atypique   - Myocloniques   - Toniques   - Cloniques  

- Tonico-­‐clonique  :  grand  mal   - Atoniques  

- Spasmes  infantiles   • Crises  partielles  

- Crises  partielles  simples  (pas  de  modification  de  la  conscience)   - avec  signes  moteurs  

- avec  signes  somatosensitifs  ou  sensoriels   - avec  signes  végétatifs  

- avec  signe  psychiques  

- Crises  partielles  complexes  (altération  plus  ou  moins  marquée  de  la  conscience)   - début  partiel  simple  suivi  de  troubles  de  la  conscience  et/ou  d’automatismes  

- avec  troubles  de  la  conscience  dès  le  début  de  la  crise  accompagnés  ou  non  d’automatismes   - Crises  partielles  secondairement  généralisées  

- crises  partielles  simples  secondairement  généralisées   - crises  partielles  complexes  secondairement  généralisées  

- crises  partielles  évoluant  vers  une  crise  partielle  complexe  puis  vers  une  généralisation  secondaire   • Crises  non  classées  

Tableau  2  :  Classification  terminologique  révisée  des  crises  d’épilepsie  [9].  

• Crises  généralisées   - Tonico-­‐clonique   - Absence    

- absence  typique   - absence  atypique  

- absences  avec  caractéristiques  particulières  

- absences  myocloniques  

- absences  avec  myoclonies  palpébrales  

- Myocloniques   - myocloniques   - myoclono  atoniques   - myoclono  toniques   - Cloniques   - Toniques   - Atoniques   • Crises  partielles   • Inconnues   - Spasmes  épileptiques    

Ces   deux   classifications   qui   reposent   sur   les   éléments   cliniques   et   électroencéphalographiques  sont  divisées  en  trois  groupes.  Les  deux  plus  grandes  catégories   de  crises  classées  par  l’ILAE  sont  les  crises  partielles  (ou  focales),  affectant  une  zone  unique   et  précise  du  cerveau,  et  les  crises  généralisées,  qui  elles  en  affectent  la  totalité  (Figure  1).   Toutefois,  dans  certains  cas,  le  type  de  crise  épileptique  peut  demeurer  inclassable.    

C’est  la  sémiologie  clinique  et  l’EEG  qui  permettent  de  distinguer  les  crises  partielles   et  les  crises  généralisées  [5].  

                             (a)           (b)    

Figure  1  :  Représentation  schématique  de  la  propagation  de  la  décharge  épileptique  au  sein  du  cortex  

cérébral  lors  de  crises  d’épilepsie  généralisée  (a)  ou  partielle  simple  (b)  [13].    

1.2.1 Les  crises  partielles  ou  focales  

Les   crises   partielles   touchent   environ   60%   des   personnes   souffrant   d’épilepsie   [14,   15].  Elles  surviennent  lorsque  l’activité  électrique  du  cerveau  reste  focalisée  au  niveau  d’une   seule  aire  corticale.  La  crise  démarre  dans  un  secteur  limité  des  structures  corticales,  appelé   zone   épileptogène,   mais   peut   se   propager   à   d’autres   régions  ;   les   crises   peuvent   alors   devenir  généralisées  si  elles  affectent  la  totalité  du  cerveau  [5].    

Ces  crises  peuvent  se  manifester  sous  différentes  formes  ;  en  effet  l’expression  de  la   crise   va   dépendre   de   la   région   dans   laquelle   la   décharge   épileptique   a   lieu.   Elles   peuvent   donc  n’affecter  que  certaines  parties  du  corps,  et  se  manifester  par  différents  symptômes   moteurs,   sensitifs,   somatosensoriels   ou   psychiques   comme   des   pertes   de   mémoire,   de   conscience  et  de  parole  [16,  17].  

Les   crises   partielles   sont   classées   en   deux   catégories  :   les   crises   partielles   simples   sans   modification   de   la   conscience   et   les   crises   partielles   complexes   avec   altération   de   la   conscience.  

• les  crises  partielles  simples    

Ce  sont  des  crises  qui  ne  modifient  pas  la  conscience  car  elles  n’intéressent  qu’une  petite   zone  discrète  du  cerveau  et  sont  habituellement  de  courte  durée  (en  général  moins  d’une   minute)  [15].  Elles  sont  très  diverses  et  sont  souvent  considérées  comme  une  aura  par  les   patients.   Les   symptômes   accompagnant   ces   crises   dépendent   de   la   zone   où   a   lieu   la   décharge   électrique.   Il   existe   donc   différentes   crises   partielles   qui   sont   motrices,   sensorielles,  végétatives  ou  psychiques  [16-­‐18]  :  

-­‐   Les  crises  partielles  simples  avec  signes  moteurs  peuvent  se  présenter  sous  la  forme  

de   crises   somatomotrices   avec   clonies   unilatérales   et   marche   jacksonienne,   de   crises   motrices  caractérisées  par  des  clonies  ou  spasmes  toniques  sans  marche  jacksonienne,  de   crises   versives   associées   à   une   déviation   de   la   tête   et   des   yeux   avec   une   giration   de   l’ensemble  du  corps  ou  de  crises  phonatoires  se  manifestant  par  un  arrêt  de  la  parole  ou  la   répétition  d’un  mot,  d’une  voyelle  ou  d’une  phrase.  

-­‐   Les  crises  partielles  simples  avec  phénomènes  sensitifs  ou  sensoriels  s’expriment  par  

des  hallucinations  ou  illusions.  Il  peut  s’agir  de  paresthésies  élémentaires  (fourmillements,   picotements,   décharges   électriques),   de   sensations   douloureuses   ou   thermiques   affectant   une  partie  d’un  hémicorps  ou  encore  d’hallucinations  qui  peuvent  être  visuelles,  auditives,   olfactives,  gustatives  ou  vertigineuses.  

-­‐   Les  crises  partielles  simples  avec  signes  végétatifs  peuvent  entraîner  des  troubles  du  

rythme  cardiaque,  une  hypersalivation  ou  encore  une  sensation  de  pesanteur  épigastrique   remontant  vers  la  gorge.  

-­‐   Enfin   les   crises   partielles   simples   avec   symptômes   psychiques   occasionnent   des   troubles  du  langage,  une  altération  de  la  mémoire  avec  des  impressions  de  «  déjà-­‐vu  »  ou  au   contraire  de  «  jamais  vu  »  et  elles  provoquent  également  des  états  de  rêve,  des  impressions   d’irréalité  ou  d’étrangeté.    

• les  crises  partielles  complexes      

Les  crises  partielles  complexes  touchent  des  structures  centrales  profondes  du  cerveau   qui  régissent  la  conscience  [15].  Ces  crises  entraînent  donc  des  altérations  ou  une  perte  de  la   conscience,   produisant   une   apparence   vague,   confuse   ou   onirique.   Les   caractéristiques   cliniques   de   la   crise   partielle   complexe   dépendent   de   la   région   touchée   par   une   activité   électrique  anormale,  la  personne  peut  répondre  mais  souvent  de  manière  inappropriée  et   afficher  un  comportement  étrange  accompagné  de  gestes  automatiques  répétés  [17].  

Après  la  crise,  le  patient  présente  souvent  une  période  de  confusion  et  peut  n’avoir  que   très   peu,   ou   même   aucun   souvenir   de   ce   qui   s’est   passé.   Ces   crises   durent   approximativement  de  30  secondes  à  3  minutes  [14].  

• les  crises  partielles  secondairement  généralisées  

Toute  crise  partielle,  simple  ou  complexe,  peut  éventuellement  se  généraliser  et  donner   lieu  à  une  crise  tonico-­‐clonique  [19].  Il  arrive  même  que,  compte  tenu  de  la  rapidité  de  la   généralisation,   il   soit   impossible   de   déceler   les   signes   focaux   initiaux   [20].   Les   crises   partielles   secondairement   généralisées   ont   un   foyer   d’origine,   à   la   différence   des   crises   généralisées  qui  se  déclarent  en  même  temps  dans  tout  le  cerveau  [13].  

1.2.2 Les  crises  généralisées  

Elles  sont  les  plus  connues  du  grand  public  et  les  plus  impressionnantes  mais  pas  les  plus   fréquentes.   Durant   ces   crises,   la   décharge   paroxystique   est   d’emblée   propagée   aux   deux   hémisphères   cérébraux.   Elles   semblent   de   ce   fait   intéresser   simultanément   l’ensemble   du   cortex   cérébral   et   ne   comportent   aucun   signe   pouvant   les   rattacher   à   une   zone   corticale   localisée  [5].    

Les   crises   généralisées   peuvent   être   convulsives   ou   non   mais   s’accompagnent   presque   toujours   d’une   perte   de   conscience.   Les   signes   moteurs   les   accompagnant   sont   d’emblée   bilatéraux  et  symétriques  ;  la  perte  de  connaissance  est  de  durée  brève,  quelques  secondes   au  cours  d’une  absence,  ou  plus  longue,  quelques  minutes  au  cours  d’une  crise  généralisée   tonico-­‐clonique  [16].  

• les  absences  

Autrefois   appelées   «  petit   mal  »,   les   crises   d’absence   débutent   presque   systématiquement  durant  l’enfance  et  sont  très  souvent  confondues  à  tort  avec  des  rêveries   ou  de  l’inattention,  et  de  ce  fait  passent  fréquemment  inaperçues.    

Le  terme  «  absence  »  fait  référence  à  une  rupture  du  contact  avec  arrêt  de  l’activité  en   cours   et   fixité   du   regard   pendant   quelques   secondes   [21].   Ces   crises   commencent   et   se   terminent   brusquement   et   durent   environ   de   2   à   10   secondes.   La   plupart   des   personnes   touchées  retrouvent  leurs  fonctions  mentales  immédiatement  et  retournent  à  leurs  activités   sans   aucun   souvenir   de   l’événement.   Les   absences   sont   également   caractérisées   par   une   perte  d’expressions  du  visage,  une  absence  de  réponse  et  un  arrêt  du  clignement  des  yeux   pouvant  s’accompagner  d’une  révulsion  vers  le  haut  des  globes  oculaires.    

On   peut   distinguer   deux   types   d’absences,   les   absences   dites   «  typiques  »   et   celles   dites  «  atypiques  ».  L’adjectif  typique  caractérise  le  fait  que  l’absence  est  isolée  et  simple  sur   le  plan  clinique  (il  n’existe  aucun  autre  symptôme  associé).    

Au   contraire,   atypique   signifie   qu’à   la   rupture   du   contact   s’ajoutent   d’autres   symptômes   comme   par   exemple   des   contractions   musculaires,   des   mouvements   saccadés   ou   automatiques.   Elles   différent   des   absences   typiques   car   sont   de   début   et   fin   moins   brutales,   la   perte   de   conscience   n’est   pas   toujours   complète   et   ces   crises   durent   habituellement  plus  de  10  secondes.  Elles  sont  également  plus  susceptibles  de  se  produire   chez  des  enfants  ayant  un  retard  de  développement  [16].  

L’absence  est  une  forme  d’épilepsie  très  fréquente,  probablement  une  des  plus  bénigne,   mais   elle   mérite   d’en   faire   le   diagnostic   et   d’être   traitée.   Les   enfants   qui   ont   des   crises   d'absence  ont  souvent  une  fonction  cognitive  et  une  intelligence  normale,  mais  si  les  crises   ne   sont   pas   traitées,   elles   peuvent   créer   des   lacunes   dans   l'apprentissage   puisqu’elles   surviennent  plusieurs  fois  par  jour  [14,  17].  

• les  crises  myocloniques  

Il   s’agit   du   seul   type   de   crise   généralisée   se   produisant   sans   troubles   de   la   conscience   [16].   Ces   crises,   qui   se   manifestent   par   des   secousses   musculaires   brusques   et   violentes,   impliquent  habituellement  les  deux  côtés  du  corps  simultanément.  Elles  peuvent  affecter  les   muscles   périorbitaires,   les   muscles   des   membres   supérieurs,   faisant   lâcher   ou   projeter   un   objet  tenu  dans  les  mains,  ou  les  muscles  des  membres  inférieurs,  pouvant  faire  tomber  le   sujet  [18].    

Ces  crises  sont  spontanées  ou  provoquées  par  des  stimulations,  en  particulier  par  une   stimulation   lumineuse   intermittente.   Elles   surviennent   très   souvent   après   le   réveil   et   sont   totalement   différentes   des   myoclonies   de   l’endormissement   qui   ne   sont   pas   de   nature   épileptique  [17].  

• les  crises  cloniques    

Ces  crises  sont  caractérisées  par  la  contraction  rythmique  et  répétitive  d’un  groupe  de   muscles,  des  spasmes  du  visage,  des  membres  (bras  ou  jambes)  ou  du  corps  tout  entier.  Les   spasmes  se  manifestent  le  plus  souvent  de  façon  asymétrique,    prédominant  au  niveau  d’un   hémicorps  [17].  Elles  sont  souvent  précédées  d’une  hypotonie  ou  d’un  spasme  tonique  et   s’accompagnent  toujours  d’une  perte  de  conscience  [18].  

• les  crises  toniques  

Généralement  accompagnées  d’un  trouble  ou  d’une  perte  de  conscience,  ces  crises  sont   souvent  brèves  et  consistent  en  une  contraction  musculaire  tonique  soutenue  qui  entraine   un  raidissement  des  muscles  de  l’ensemble  du  corps  ;  celui-­‐ci  devient  entièrement  rigide.  Les   crises   toniques   sont   habituellement   observées   chez   les   patients   atteints   d’épilepsie   généralisée   symptomatique   et   sont   l’un   des   types   de   crises   fréquents   chez   les   enfants   en   particulier   ceux   atteints   du   syndrome   de   Lennox-­‐Gastaut   (encéphalopathie   épileptique   sévère  de  l’enfant  caractérisée  par  trois  principaux  critères  :  crises  multiples,  anomalies  de   l’EEG   intercritique   et   retards   mentaux).   Ces   crises   surviennent   souvent   durant   la   nuit   car   elles  sont  activées  par  le  sommeil  lent  [17,  18].  

• les  crises  atoniques  

Les   crises   atoniques   sont   caractérisées   par   la   perte   soudaine   mais   brève   du   tonus   musculaire  de  tout  ou  d’une  partie  du  corps.  La  tête  s'incline  vers  l'avant,  les  bras  perdent   leur  tonus,  les  jambes  ne  portent  plus  la  personne  et  celle-­‐ci  peut  tomber  au  sol  [22].  Ces   crises  durent  seulement  quelques  secondes  et  il  n’y  a  pas  de  perte  notable  de  la  conscience   chez  les  personnes  concernées,  elles  récupèrent  généralement  rapidement.  Mais  le  risque   de  chute  grave  et  de  blessures,  notamment  à  la  tête  et  dues  aux  crises  soudaines,  les  rend   particulièrement  dangereuses  [17].  

• les  crises  tonico-­‐cloniques  

Autrefois  appelée  crise  «  grand  mal  »,  ce  sont  les  crises  les  plus  connues  en  raison  de  leur   caractère   spectaculaire,   et   pour   lequel   elles   représentent,   à   tort,   pour   la   majorité   de   la   population  la  seule  forme  de  crise  épileptique  [18].  Elles  peuvent  se  manifester  d’emblée  ou   bien  faire  suite  à  une  crise  partielle  simple  ou  complexe.    

Ces  crises  se  déroulent  en  trois  phases  [16,  22]  :  

- la   phase   tonique   dure   10   à   20   secondes.   La   personne   pâlit,   perd   brusquement   conscience,   ses   yeux   se   révulsent,   elle   pousse   parfois   un   cri   et   tombe   à   terre.   L’ensemble  de  sa  musculature  se  contracte  d’abord  en  flexion  puis  en  extension.  La   contracture   des   muscles   de   la   mâchoire   provoque   une   fermeture   brutale   de   la   bouche  avec  souvent  morsure  de  la  langue.  

- la   phase   clonique   dure   en   moyenne   de   20   à   30   secondes.   Le   relâchement   intermittent   de   la   contracture   initiale   va   produire   des   secousses   musculaires   affectant   de   façon   symétrique   et   synchrone   l’ensemble   du   corps   avec   un   rythme   s’estompant  progressivement.    

- la  phase  résolutive  ou  postcritique  dure  quelques  minutes.  C’est  une  phase  de  coma   profond  au  cours  de  laquelle  le  relâchement  musculaire  commencé  lors  de  la  phase   précédente   devient   total.   Le   sujet   gît,   cyanosé,   gardant   les   mâchoires   serrées  ;   sa   respiration,  bloquée  depuis  le  début  de  la  crise,  reprend,  ample  et  bruyante,  gênée   par   l’hypersécrétion   bronchique   et   salivaire,   parfois   sanglante.   Il   peut   y   avoir   incontinence  urinaire  et  parfois  fécale  et  d’une  façon  générale  l’ensemble  de  la  crise   s’accompagne  de  manifestations  végétatives  [23].  

Au   réveil,   la   personne   ne   garde   aucun   souvenir   de   sa   crise  ;   elle   peut   se   plaindre   de   céphalées,   courbatures,   voire   douleurs   en   relation   avec   le   traumatisme   occasionné   par   la   chute  initiale  [17].  

1.2.3 Les  crises  inclassables  

Certaines   crises   demeurent   inclassables,   soit   par   absence   de   renseignements   cliniques  suffisants,  soit  en  raison  d’une  sémiologie  déroutante  [5].  On  y  trouve  les  spasmes   épileptiques   (qui   comprennent   les   spasmes   infantiles)   et   les   autres   crises   (certaines   crises   convulsives  nocturnes  par  exemple)  [17].  

2 L’ETAT  DE  MAL  EPILEPTIQUE  

L’OMS  définit  l’état  de  mal  épileptique  (EME)  comme  «  un  état  caractérisé  par  une  crise   d’épilepsie  qui  dure  suffisamment  longtemps  ou  qui  se  répète  à  des  intervalles  suffisamment   brefs  pour  créer  une  condition  fixe  et  durable  »  [24].  L’EME  est  également  caractérisé  par  la   persistance   d’une   altération   de   la   conscience   pouvant   s’accompagner   de   signes   neurologiques   [16].   C’est   la   complication   médicale   la   plus   redoutée   de   l’épilepsie   car   elle   peut   engager   le   pronostic   vital   et   fonctionnel   avec   un   risque   de   séquelles   neurologiques   définitives.    

On  parle  d’EME  dès  la  constatation  de  deux  crises  successives  en  moins  de  20  minutes   ou  lorsqu’une  activité  convulsive  continue  se  prolonge  au-­‐delà  de  10  à  20  minutes.  Les  crises   sont  si  prolongées  ou  si  répétées  qu’il  n’y  a  pas  de  retour  à  la  normale  entre  elles  [21].  

Il   existe   autant   d’EME   qu’il   existe   de   variété   de   crises   épileptiques.   Cependant   deux   situations  cliniques  très  différentes  peuvent  être  considérées  [16,  25]  :  

- Les   EME   convulsivants   sont   particulièrement   graves.   Ils   sont   caractérisés   par   la  

répétition  subintrante  de  crises  convulsives,  (la  répétition  des  crises  est  si  rapide  que   des   nouvelles   commencent   avant   la   cessation   complète   des   premières).   Ces   crises   induisent   des   troubles   neurovégétatifs,   une   acidose,   un   œdème   cérébral   et   des   lésions   neuronales   rapidement   irréversibles   à   l’origine   de   séquelles   neurologiques.   Ceux-­‐ci  constituent  une  urgence  thérapeutique  car  ils  peuvent  mettre  en  danger  le   pronostic  vital.  

- Les   EME   non   convulsivants   sont   beaucoup   moins   graves   et   de   meilleur   pronostic.  

Leur   symptôme   principal   est   une   confusion   mentale   d’intensité   variable   pouvant   persister   des   heures   voire   des   jours.   On   distingue   les   états   de   mal   épileptique-­‐ absence   associé   à   des   myoclonies   péri-­‐oculaires   ou   buccales   et   les   états   de   mal   épileptique   partiels   complexes   où   la   confusion   mentale   est   le   symptôme   isolé.   Ils   sont  néanmoins  beaucoup  plus  difficiles  à  diagnostiquer.    

Les  EME  sont  des  urgences  médicales  dont  le  taux  de  mortalité  avoisine  les  10%  [16].  Il  est   essentiel   de   stopper   le   plus   rapidement   possible   l’état   de   mal   convulsif   car   des   séquelles   neurologiques  peuvent  apparaître  dès  la  deuxième  ou  troisième  convulsion  [21].  

3 L’EPILEPSIE  OU  MALADIE  EPILEPTIQUE  

3.1 Définition  

Il  existe  une  différence  fondamentale  entre  les  crises  épileptiques  et  l’épilepsie.  Une   crise  est  un  événement  aigu,  bien  défini  dans  le  temps,  qui  a  un  début  et  une  fin  nets  ;  à   l’opposé,   l’épilepsie   est   une   affection   chronique   définie   par   la   répétition   spontanée,   à   moyen   et   long   terme,   de   ces   crises   [21].   Selon   la   définition   de   l’ILAE,   l’épilepsie   est   une   affection  cérébrale  caractérisée  par  une  prédisposition  persistante  à  la  production  de  crises   épileptiques,   et   par   les   conséquences   neurobiologiques,   cognitives,   psychologiques   et   sociales  de  cet  état.  La  définition  de  l’épilepsie  nécessite  la  survenue  d’au  moins  une  crise   épileptique  et  la  présence  d’une  altération  cérébrale  persistante  augmentant  la  probabilité   de  crises  ultérieures  [8].    

L’épilepsie  est  plus  un  groupe  de  syndromes  qu’une  maladie  ;  on  considère  d’ailleurs   souvent   qu’il   n’y   a   pas   une   mais   des   épilepsies.   L’ILAE   la   définit   comme   une   famille   diversifiée   d’états   morbides   qui   ont   en   commun   une   prédisposition   anormalement   importante  aux  crises  [8].  

3.2 Epidémiologie  descriptive  

L’épilepsie   est   l’affection   neurologique   chronique   la   plus   fréquente   après   la   migraine,   elle   peut   apparaître   à   n’importe   quel   âge   mais   elle   survient   le   plus   souvent   aux   âges   extrêmes  de  la  vie,  chez  les  enfants  adolescents  ou  bien  chez  les  personnes  âgées  [16].  Elle   affecte  enfants  et  adultes,  quel  que  soit  leur  sexe,  leur  ethnie,  leur  religion,  leur  patrimoine   génétique  et  leur  classe  sociale.  Sa  distribution  dans  les  différentes  régions  du  monde  n’est   toutefois  pas  homogène.    

3.2.1 Prévalence/Incidence  

L’OMS  estime  que  la  proportion  de  personnes  souffrant  d’épilepsie  se  situe  entre    4  et   10   pour   1000   habitants.   A   l’échelle   mondiale,   environ   50   millions   de   personnes   souffrent   donc  de  cette  maladie.  Dans  les  pays  développés,  le  nombre  annuel  de  nouveaux  cas  se  situe   entre  40  et  70  pour  100  000  habitants  [26,  27].