398 | La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016
DOSSIER
Compte-rendu
et analyse CHICAGO 2016
F. Scotté
Soins de support
Supportive care
F. Scotté1, V. Launay-Vacher2, S. Morin1, A. Saadi1, C. Gervais1, M. Laurans1, M. Di Palma3, C. Brami1
1 Unité de soins oncologiques de sup- port, département de cancérologie, hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.
2 Service ICAR, hôpital de la Pitié- Salpêtrière, Paris.
3 Département de médecine, Gustave Roussy Cancer Campus Grand Paris, Villejuif.
Le congrès américain en oncologie clinique regroupe chaque année les équipes du monde de la cancérologie, pour échanger autour des nouveautés ou des confirmations des prises en charge innovantes. À côté du développement des nouvelles thérapies anticancéreuses, de nouveaux moyens thérapeutiques comme d’intéressantes stratégies d’accompagnement ont été mis en avant.
On y a reparlé agent stimulant l’érythropoïèse (ASE), un peu, mais également, sous forme de poster, du romiplostim, avec des résultats impressionnants dans une pathologie sinistrée qu’est la thrombopénie chimio-induite.
L’équipe de J.S. Temel, de Boston, a confirmé sa position de leader dans le early palliative care (EPC), accompagnement totalement rattaché aux soins de support dans leur mode de prise en charge mais égale- ment en développement dans les phases curatives.
On y a vu plusieurs communications autour des neuro- pathies avec l’impact positif de l’activité physique qui trouve chaque année une nouvelle indication.
Une année riche en confirmations et avec un certain regard sur la tolérance des thérapies innovantes telles que les immunothérapies, avec quelques internes croisés dans les couloirs du congrès qui ont réalisé une couverture de cet événement incontour nable.
Toxicité hématologique : quoi de nouveau ?
Une seule étude portant sur les ASE a été présentée durant cette édition 2016, mais ses auteurs ont été récompensés d’un Merit Award (Sukrithan V et al., abstr. 10023). L’objectif de ce travail était d’évaluer le risque lié à l’utilisation des ASE sur la survie et la survenue d’événements thromboemboliques veineux en fonction des types de cancers. L’analyse a été réalisée sur une base Cochrane de 34 essais rando- misés contre placebo ou observation et portant sur la survie, regroupant les données de 9 808 patients.
Le risque de survenue d’un événement thrombo- embolique sous ASE a été de 1,93. Ce taux a été similaire pour l’ensemble des sous-types tumoraux.
Une différence a été notée entre les types de cancers concernant la survie, avec un impact légèrement significatif dans les cancers ORL et du sein, mettant un évidence un profil particulier de tolérance dans certaines tumeurs.
Si cette analyse mérite de l’attention concernant le risque thromboembolique majoré en cas de traite- ment par ASE, on restera une fois encore très vigilant sur les résultats de survie.
Comme tout médicament, les ASE ont des effets indésirables et doivent être prescrits dans le cadre strict des recommandations. Chaque prescription doit être établie en fonction de la situation indivi- duelle du patient. Il n’est pas question d’interdire les ASE, à moins de revenir en arrière sur la ques- tion de la qualité de vie ; il est en revanche question de surveiller attentivement les patients traités et de connaître les recommandations. On en profite pour rappeler l’importance de la prise en charge des événements thromboemboliques veineux, thème qui a été saupoudré dans différentes communications de ce congrès 2016.
La thrombopénie reste une problématique quoti- dienne, qui limite souvent la réalisation des chimio- thérapies et altère donc directement l’efficacité des traitements. Le romiplostim est une protéine de fusion analogue de la thrombopoïétine, qui se fixe sur les récepteurs rTPO et a reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) européenne en 2010 pour le traitement des thrombopénies réfractaires dans le purpura thrombopénique idiopathique.
Une nouvelle tentative de développement de la molécule dans les tumeurs solides a été présentée par poster dans le cadre d’une étude ouverte de phase II randomisée 2:1 contre un bras observa- tion, chez des patients présentant une thrombopénie chimio- induite depuis plus de 4 semaines, entraî- nant un retard de traitement ou une réduction de dose (Soff GA et al., abstr. 10134). L’objectif principal était le taux de réponse avec correction du compte plaquettaire à 3 semaines (> 100 000/mm3). Le taux de reprise de chimiothérapie pour au moins 2 cycles sans récidive de thrombopénie était évalué comme critère secondaire.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016 | 399 Les patients du bras observation sans amélioration
spontanée du taux de plaquettes avaient la possi- bilité, par crossover, de recevoir le romiplostim.
Au total, 23 patients ont été inclus, contre 60 prévus initialement (40:20), en raison des résultats intermédiaires en défaveur du bras obser- vation.
Le taux de réponse selon le critère principal a été de 93 % (14 patients sur 15 avaient retrouvé un compte plaquettaire supérieur à 100 000/mm3 à 3 semaines), contre 12,5 % dans le bras observation (p = 0,0002).
Sur les 6 patients du bras observation ayant reçu le traitement en raison de l’absence d’amélioration spontanée de la thrombopénie, 100 % ont vu leur taux de plaquettes corrigé, soit un taux de réponse complète de 95 % après 3 semaines de traitement pour l’ensemble des patients.
Sur les 16 patients qui ont repris une chimio- thérapie, aucun n’a développé de nouveau une thrombopénie après 2 cycles de chimiothérapie supplémentaires, et 4 ont poursuivi le romiplostim plus de 12 mois.
Aucune toxicité de grade 3 ou plus n’a été enregis- trée, et 2 patients sous traitement ont présenté un événement thromboembolique veineux (1 embolie pulmonaire et 1 thrombose veineuse profonde bila- térale des membres inférieurs).
Une énième étude clinique est prévue pour évaluer cette molécule qui tarde à arriver sur le marché.
Encore faudra-t-il savoir anticiper et gérer les risques thromboemboliques…
Événements
thromboemboliques veineux
Quelle est la durée optimale de traitement d’un événement thromboembolique veineux ? A. Khorana, leader international de la ques- tion thrombose et cancer, a présenté une étude rétrospective longitudinale, examinant l’associa- tion entre la durée d’anticoagulation et les réci- dives thromboemboliques dans une population de patients atteints d’un cancer, dans le cadre d’une base de données d’assurance américaine (Khorana A et al., abstr. 10112).
Les patients ont été séparés en différents groupes selon la durée du traitement :
➤ de 0 à 3 mois ;
➤ de 3 à 6 mois ;
➤ de 6 à 9 mois ;
➤ plus de 9 mois.
Au total, 1 158 patients ont été inclus dans l’analyse.
Les résultats ont montré une diminution du taux de récidive proportionnelle à la durée de l’anticoagu- lation (tableau I).
L’intérêt des héparines de bas poids moléculaire (HBPM) pour la survie dans les cancers bronchiques non à petites cellules a déjà été abordé, en raison de leur action inhibitrice sur la croissance tumorale (heparin-binding growth factor), sur le processus invasif des cellules tumorales, sur le processus méta- statique (heparin-binding cell surface selectins) et sur l’angiogenèse.
Trois études ont contribué à approfondir la compré- hension de ces effets :
➤ MALT, avec un bénéfice en survie médiane de 6,6 mois pour le contrôle à 8,0 mois avec une HBPM, la nadroparine (HR = 0,75 ; IC95 : 0,59-0,96) [1] ;
➤ FAMOUS, avec une différence de survie médiane à 2 et 3 ans (respectivement 78 versus 55 % [HBPM]
et 60 versus 36 % [contrôle] ; p = 0,03) [2].
➤ CLOT, avec un bénéfice en survie dans les maladies non métastatiques (HR = 0,5 ; IC95 : 0,27- 0,95 ; p = 0,03) [3].
Une étude de phase III a été réalisée, comparant la nadroparine à un placebo dans le traitement adjuvant de carcinomes bronchiques non à petites cellules localisés (Groen HJM et al., abstr. 8506). Une sous-analyse en fonction du risque de récidive évalué sur le SUV (Standardized Uptake Value) initial (< 10 versus ≥ 10) était prévue, mais n’a pas été réalisée en raison d’un recrutement insuffisant. Une stratifica- Innovation dans les soins de support en parallèle de l’innovation des thérapeutiques spécifiques du cancer,
l’avenir et l’espoir sont devant les patients. Thrombopoïétine
Summary
Supportive care was nicely presented during the American meeting on cancer. A key presence of early palliative care was visible, as well as many developments of supportive treatments in constipation related to opioids, thrombopenia or neuropathy.
A full part of oral session was devoted to the topic.
Digital survey has been proposed by educational sessions and oral sessions with clinical trial presentations.
Innovative anticancer treat- ments and related supportive managements, hope is in the air.
Keywords
Supportive care Cancer
Early palliative care Neuropathy Thrombopoetin
Tableau I. Taux de récidive des événements thromboemboliques veineux rapporté à la durée de traitement (d’après Khorana A et al., abstr. 10112, actualisé).
0-3 mois
(n = 629) 3-6 mois
(n = 244) 6-9 mois
(n = 172) Plus de 9 mois (n = 113)
Durée de suivi (mois) 10,9 14,9 17,4 21,4
Taux de récidive (%) 36,7 25,4 18,9 16,4
Taux de récidive définie par une hospitalisation (%)
24,2 15,2 14,5 16,8
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Soins de support
DOSSIER
Chicago 2016
tion de l’analyse a porté sur les différences en fonc- tion des établissements, du statut de performance du patient, de la classification TNM et histologique et du statut chirurgical (R0 versus R1 ou R2).
Les 201 patients recevant un traitement par pémé- trexed (500 mg/m2) ou l’association gemcita- bine (1 000 mg/m2 à J1 et J8) + cisplatine (75 mg/ m2) étaient donc randomisés entre un bras avec nadroparine sous-cutanée à dose thérapeutique pendant 2 semaines puis à demi-dose pendant 14 semaines (99 patients) et un bras sans thrombo- prophylaxie (102 patients).
L’objectif principal de survie sans récidive n’a pas été atteint (HR = 0,77 ; IC95 : 0,52-1,14 ; p = 0,19), ni, semble-t-il, l’objectif secondaire de survie globale, qui n’a toutefois pas été présenté lors du congrès.
On peut ajouter que les résultats sont difficiles à analyser en raison de l’hétérogénéité de la popu- lation en termes de traitement (type de chimio- thérapie) et de statut chirurgical (lobectomie, pneumectomie, résection complète ou non). Les effets indésirables étaient essentiellement la fatigue, les nausées et les douleurs, sans qu’il y ait de différence sur le plan hémorragique, ce qui est important à noter.
D’autres études actuellement en cours posent également la question de la prophylaxie thrombo- embolique dans les traitements adjuvants du cancer bronchique, mais également dans un contexte méta- statique. Résultats à suivre, donc…
De la sémantique…
Les métaphores martiales sont régulièrement utili- sées dans le milieu cancérologique, probablement en raison de l’ennemi que représente la maladie. Alors que le monde militaire tente de rendre plus civil et plus acceptable son vocabulaire, les communications scientifiques relaient abondamment la sémantique guerrière.
Une revue de la littérature internationale a été réalisée par une équipe allemande afin d’évaluer ce phénomène, sur un volume de 725 publications de 1946 à 2015 (Haller H et al., abstr. 10064).
L’origine des publications était en priorité les États-Unis (48,0 %), suivis par la France (7,0 %), le Royaume-Uni (5,8 %) et l’Allemagne (5,7 %).
L’impact factor médian de ces revues a été mesuré à 4,32 ± 7,72 avec une majoration sur la période étudiée du niveau d’impact factor des revues publiant des articles avec des métaphores guer- rières (z = 4,28 ; p = 0,001).
En parallèle, la fréquence d’utilisation de ces métaphores a diminué significativement (z = 3,17 ; p = 0,001).
Le top 5 des termes utilisés est, par ordre décrois- sant : fight, war, battle, winning et help.
Dans le même registre de l’évolution du vocabulaire, E. Bruera, du M.D. Anderson Cancer Center, avait évalué il y a plusieurs années le retentissement du changement du nom de son unité de soins pallia- tifs en soins de support (4). Il avait alors noté une augmentation de son activité de recrutement de patients, à des stades plus précoces de leur maladie, y compris au stade adjuvant. Dans cette même approche, une équipe canadienne a adressé, par courrier papier et électronique, un questionnaire aux professionnels des soins palliatifs par le biais de la Société canadienne des médecins de soins palliatifs (CSPCP) [Sorensen AM et al., abstr. 10126].
L’objectif était d’évaluer le niveau d’accord de ces praticiens avec le remplacement du mot palliative par supportive. Avec un fort taux de participation de 71 % (531 réponses sur 746 envois), l’enquête a permis d’entrevoir une réticence des profession- nels du palliatif à un changement de leur nom. Au total, 40 % des praticiens se sont déclarés opposés à ce changement, et seuls 28,5 % s’y sont déclarés favorables.
Parmi les répondeurs, 57,1 % ont également déclaré avoir une perception négative du mot palliative.
Une minorité était d’accord avec l’idée que ce changement de nom pourrait permettre aux autres médecins de leur adresser plus facilement les patients (37,5 %) ou aux patients d’être plus à l’aise pour les rencontrer (42 %).
Les professionnels les plus favorables se sont révélés :
➤ être de sexe féminin (p < 0,01) ;
➤ être plus âgés (p < 0,01) ;
➤ pratiquer le soin palliatif dans une petite proportion de leur activité professionnelle clinique (p < 0,0001) ;
➤ être ceux en accord avec la perception péjorative par les patients du terme palliative (p < 0,0001).
Alors, on ne change plutôt pas ?
Neuropathies
Les neuropathies ont représenté l’un des thèmes les plus importants de ce congrès, avec différentes propositions d’intervention sur une symptomato- logie encore difficile à contrôler, ou au prix d’effets indésirables cognitifs importants liés aux anti- épileptiques ou aux antidépresseurs.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016 | 401 L’activité physique adaptée (APA) a, en ce sens, été
évaluée dans la prévention de la survenue de neuro- pathies chimio-induites, chez 314 patients traités par taxanes seuls (60 %), taxanes et sel de platine (22 %), platine seul (11 %) ou vinca- alcaloïdes seuls (6 %) [Kleckner I et al., abstr. 10000]. La majorité des patients ont été traités pour un cancer du sein (78 %), et aucune différence entre les groupes randomisés (chimiothérapie + APA versus chimiothérapie seule) n’a été retrouvée. Les patients inclus avaient une moyenne d’âge de 55,6 ans (extrêmes : 28-79).
Le premier résultat rapporté par les auteurs a été l’adhésion des patients au programme d’APA, avec une moyenne de travail de résistance aux bandes élastiques de 15 minutes quotidiennes.
En termes d’efficacité, l’APA s’est révélée significa- tivement supérieure sur l’apparition d’engourdisse- ments et de picotements (p = 0,04), mais pas sur la sensation de chaleur ou de froid aux mains et aux pieds (p = 0,09).
La sous-évaluation selon l’âge a montré un intérêt essentiellement chez les patients les plus âgés, la survenue de neuropathies ne variant que peu chez les jeunes. Une hypothèse pour expliquer ce résultat est le niveau déjà correct d’activité physique des jeunes par rapport aux patients plus âgés.
Il s’agit là d’une nouvelle piste thérapeutique non médicamenteuse contre les neuropathies, mais également d’une nouvelle indication potentielle pour l’APA, qui, décidément, est incontournable dans la prise en charge du patient atteint de cancer.
Les enveloppes réfrigérantes ont montré leur intérêt pour réduire les toxicités unguéales et cutanées liées au docétaxel (5). L’idée est venue à une équipe japo- naise d’essayer le principe du froid pour prévenir la survenue de neuropathies liées au paclitaxel. Ils ont suivi le même schéma que celui de l’étude sur les ongles, à savoir appliquer l’enveloppe réfrigérante d’un seul côté, l’autre côté servant de témoin. Les patients manchots étaient évidemment exclus de l’étude. Avec une application débutant 15 minutes avant la perfusion de paclitaxel pour s’achever 15 minutes après la perfusion de 1 heure, 40 patients sont entrés dans l’étude.
Les résultats obtenus sont significativement en faveur de l’utilisation des enveloppes réfrigérantes, tant sur le critère principal (détérioration tactile à la 12e injection de chimiothérapie ; p < 0,001) que sur les critères secondaires :
➤ sévérité de la neuropathie selon une échelle prévalidée (6) ;
➤ délai jusqu’à l’apparition subjective de la neuro- pathie ;
➤ trouble objectif sensoriel à la température ;
➤ dextérité.
Nausées et vomissements
Petite année concernant le développement des anti- émétiques. Il faut toutefois rappeler que le développe- ment de nouveaux antiémétiques, avec notamment le rolapitant et l’association nétu pitant + palonosétron (NEPA), avait occupé la place ces dernières années.
Deux études intéressantes et potentiellement impor- tantes pour la pratique sont pourtant venues éclairer la session poster.
La première information a porté sur la posologie de l’olanzapine, qui entre progressivement dans les proto- coles de prophylaxie recommandés. La posologie de 10 mg est souvent difficilement tolérée sur le plan de la somnolence.
Une équipe japonaise a donc comparé, chez 103 patients traités par chimiothérapie hautement émétisante à base de cisplatine (> 50 mg/m2), l’effi- cacité et la tolérance des 2 posologies d’olanzapine, en association avec le triplet classique dans cette indication (aprépitant + palonosétron + dexamétha- sone) [Hashimoto H et al., abstr. 10111].
La posologie médiane de cisplatine a été de 72,9 ± 8,1 mg/m2 dans le bras olanzapine 10 mg (76 patients) et de 72,6 ± 9,3 mg dans le bras à 5 mg (77 patients).
En termes d’efficacité, les résultats ont été compa- rables, avec toutefois un meilleur taux de réponse complète (pas de vomissements, pas de traitement de secours) en phase retardée (de H24 à H120). En effet, ce taux a été de 77,6 et 85,7 % pour les bras 10 mg et 5 mg, respectivement.
Concernant la tolérance, 45,5 % des patients ont présenté une somnolence dans le bras 5 mg (grade 1 pour 44,2 % et grade 2 pour 1,3 %), contre 53,3 % dans le bras 10 mg (grade 1 pour 52,0 % et grade 2 pour 1,3 %). Aucune somnolence de grade 3 n’a été enregistrée, quels que soient les bras de traitement.
On peut voir sur la courbe d’évolution de la somno- lence (notifiée selon une échelle analogique visuelle) que les 2 courbes 5 et 10 mg se rejoignent 96 heures après la chimiothérapie, avec des scores plus impor- tants de somnolence pour le bras 10 mg sur cette période.
Même efficacité, tolérance améliorée sous 5 mg, on change les pratiques…
La seconde information a porté sur la possibilité de limiter la prescription antiémétique de dexamétha- sone à J1 uniquement dans les protocoles de chimio-
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thérapie hautement émétisants (Matsuzaki K et al., abstr. 10019). Pour clarifier cette hypothèse, une autre équipe nippone a évalué la non-infériorité de 2 protocoles antiémétiques, l’un avec des corticoïdes de J1 à J3 et l’autre avec des corticoïdes uniquement à J1. Dans les 2 bras, les patients ont reçu, avec la corticothérapie, une prophylaxie anti émétique stan- dard comprenant, selon les habitudes des centres, palonosétron 0,75 mg i.v. à J1 et fosaprépitant 150 mg i.v. à J1 ou, à défaut, aprépitant p.o. 125 mg à J1 puis 80 mg à J2 et J3. Dans le premier bras, les patients ont reçu de la dexaméthasone 9,9 mg i.v. à J1 puis 6,25 mg i.v. à J2 et J3 ou 8 mg p.o. à J2 et J3. Dans le bras expérimental, les patients n’ont reçu que 9,9 mg de dexaméthasone i.v. à J1. Le critère d’évaluation portait sur le taux de réponse complète (pas de vomis- sements, pas de traitement de secours). Les proto- coles de chimiothérapie étaient tous hautement émétisants (cisplatine ≤ 50 g/m2 ou protocole à base d’association anthracycline + cyclophosphamide).
La non-infériorité de cette étude était déclarée avec une marge de 15 % sur le taux de réponse complète.
Au total, 401 patients ont été inclus dans cette étude en intention de traiter. La non-infériorité a été retrouvée entre les 2 bras, ce qui permet de proposer un changement des pratiques en première ligne de traitement antiémétique, et donc d’épargner les corti- coïdes à des patients souvent trop lourdement traités.
Il est intéressant, en ce sens, de noter l’évaluation de la qualité de vie rapportée par les auteurs :
➤ bouffées de chaleur : incidence significativement inférieure dans le bras dexaméthasone J1 aux jours 4 et 5 après la chimiothérapie (p = 0,013 et p = 0,038, respectivement) ;
➤ tremblements : incidence significativement inférieure dans le bras dexaméthasone J1 au jour 5 (p = 0,041) ;
➤ anorexie : incidence significativement supérieure dans le bras dexaméthasone J1 aux jours 2 et 3 (p = 0,039 et p = 0,006, respectivement) ;
➤ fatigue : incidence plus importante à J2 et J3 dans le bras dexaméthasone J1 (p = 0,001 et p = 0,004, respectivement) ;
➤ les scores de qualité de vie ont été strictement identiques dans les 2 bras.
Même efficacité, même qualité de vie, on change les pratiques…
Constipation opio-induite
Pour rester dans le domaine des troubles digestifs, une nouvelle équipe japonaise (encore une en soins
de support cette année) a rapporté les résultats de l’étude de phase III en double aveugle versus placebo évaluant l’efficacité et la tolérance de la naldé médine (Harada T et al., abstr. 10016). Ce médicament, développé sur la base d’une prise quotidienne de 0,2 mg p.o., est un antagoniste des opioïdes sur les récepteurs μ périphériques du tractus digestif.
Après une phase de présélection, les patients atteints de cancer, sous opioïdes avec moins de 5 selles spontanées sur la période de présélection, étaient randomisés entre un bras traité par naldémédine 0,2 mg/j p.o. et un bras placebo.
Après 2 semaines de traitement, les patients étaient tous mis sous naldémédine pour une période de 12 semaines.
Sur les 193 patients inclus, 131 sont entrés dans l’étape de traitement de 12 semaines, et 107 sont allés au bout de l’étude.
Les résultats ont tous été en faveur du traitement par naldémédine de manière très significative (p < 0,0001).
Le taux de réponse (plus de 3 selles spontanées par semaine) a été de 71,1 % sous naldémédine, contre 34,4 % dans le bras placebo.
Les taux de changement par rapport à l’inclusion, concernant la fréquence hebdomadaire des selles, la fréquence hebdomadaire de transit complet ou la fréquence des selles sans lavement, ont tous été en faveur du bras testé.
Les principaux effets indésirables rencontrés ont été des diarrhées (19,6 versus 7,3 %), des vomisse- ments (3,1 versus 1,0 %) et des douleurs abdomi- nales (2,1 versus 1,0 %). Il faut noter, malgré tout, un taux global d’événements indésirables de 44,3 % pour la naldémédine, contre 26,0 % dans le bras placebo, avec 9,3 % de sorties d’étude pour le prin- cipe actif contre 1,0 % pour le placebo.
Un médicament relativement bien toléré et efficace, par voie orale, dans une iatrogénie souvent difficile à combattre.
Fatigue et antibiotiques
La minocycline possède une propriété anti-inflam- matoire, dont l’action sur la fatigue (rapportée par les patients) a été évaluée dans une étude mono- centrique randomisée de phase II en double aveugle contre placebo, pendant et après radiochimio- thérapie dans des cancers bronchiques (Clee- land CS et al., abstr. 10017). Les patients inclus recevaient 12 semaines de traitement par mino- cycline ou placebo.
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016 | 403 Au total, 40 patients ont pu être évalués, sur
49 inclus, après randomisation entre un bras (19 sujets) traité par minocycline 100 mg × 2/j et un bras contrôle (21 sujets) recevant un placebo.
Les 2 groupes étaient similaires ; notamment, il n’y avait pas de différence sur les items des ques- tionnaires patients (PRO) ou des symptômes (MD Anderson Symptom Inventory [MDASI] Lung) à l’inclusion.
Aucune différence en termes d’effets indésirables n’a été rapportée.
L’aire sous la courbe de la fatigue a été signifi- cativement plus faible dans le bras minocycline (31,2 ± 14,2) que dans le bras placebo (45,0 ± 20,9) [p = 0,021].
L’analyse longitudinale a montré, pour l’ensemble des patients, une augmentation de la fatigue durant la radiochimiothérapie (p = 0,0002), puis une diminution également significative après (p < 0,0001).
Le niveau de fatigue s’est révélé inférieur sur les 12 semaines de traitement dans le groupe mino- cycline (p = 0,025).
Bien que les différences ne soient pas significatives concernant les caractéristiques à l’inclusion, on notera tout de même que la proportion de patients localisés (15,8 versus 33,3 %) et de patients non prétraités avant la radiochimiothérapie (21,1 versus 38,1 %) était plus élevée dans le bras minocycline que dans le bras placebo.
Autre différence importante, si les patients étaient tous en bon état général, le statut ECOG (PS) 0 était plus fréquent dans le bras minocycline (57,9 versus 28,6 %), et le statut ECOG 1, plus fréquent dans le bras placebo (71,4 versus 42,1 %). Ces diffé- rences pourraient malgré tout expliquer les meil- leurs résultats du bras minocycline, qui devront être réévalués dans d’autres études.
Early palliative care : quoi de neuf ?
Comme chaque année maintenant, une équipe américaine vient présenter des résultats concer- nant l’EPC. J.S. Temel, qui avait créé l’émotion au congrès américain en oncologie clinique en 2010 avec sa présentation lors de la session poumon métastatique, aussitôt traduite par la publication dans le New England Journal of Medicine, a apporté de nouveaux résultats (7). Deux études réalisées par son équipe ont été présentées, l’une suivant le modèle de l’étude de 2010 mais élargie à une
cohorte plus importante de patients en phase avancée, et la seconde, sur la même prise en charge mais s’adressant cette fois à des patients en auto- greffe pour une hémopathie maligne, et donc en situation curative.
La première étude a porté sur l’impact en termes de qualité de vie de l’intervention précoce d’une équipe mobile de soins palliatifs dans les 8 semaines suivant le diagnostic de cancer bronchique ou digestif avancé (Temel JS et al., abstr. 10003). L’évaluation des 350 patients randomisés en 2 bras, EPC avec soins oncologiques standard versus soins oncologiques standard seuls, a été réalisée aux semaines 12 et 24. Elle consistait en un questionnaire de qualité de vie (FACT-G), 2 questionnaires plus psychologiques (HADS et PHQ9 [Patient Health Questionnaire]) et un questionnaire autour de la compréhension des traitements (prognosis and treatment perception questionnaire).
Une différence significative a été retrouvée en faveur du bras EPC sur la qualité de vie à 24 semaines pour la cohorte globale (FACT-G : p = 0,002 ; PHQ9 : p = 0,048). Ces valeurs ont été significativement discriminantes dans la cohorte des patients atteints d’un cancer bronchique avancé dès la 12e semaine, avec confirmation à 24 semaines.
Concernant la cohorte des patients atteints d’un cancer digestif avancé, aucun de ces résultats n’a rencontré de significativité.
Un impact, là encore significatif, a été retrouvé concernant les discussions autour des décisions de traitement (p = 0,043), sur la compréhension de la maladie (p < 0,001) et sur les directives anticipées (p = 0,004).
Il est intéressant de voir les actions menées par l’équipe mobile dans le cadre de l’EPC. Ces dernières agissent en très grande majorité sur la gestion des symptômes, l’éducation thérapeutique et le relationnel (respectivement 74,7, 70,2 et 44,4 %) [figure 1, p. 404], ce qui correspond à l’accompa- gnement de qualité des patients atteints d’un cancer.
Les actions identifiées, spécifiquement réalisées dans le cadre palliatif, à savoir la gestion des maladies avancées et le travail autour des directives anti- cipées, ont représenté une proportion très faible, respectivement 14,2 et 2,1 %.
À travers ces actions et ces résultats, J.S. Temel a clairement démontré que l’EPC correspond bien à ce que nous développons en Europe sous la bannière des soins de support, à savoir la coordination des compétences autour du patient, dès le diagnostic de la maladie, qu’elle soit avancée ou non, et conjoin- tement aux traitements du cancer.
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Soins de support
DOSSIER
Chicago 2016
74,7 70,2
44,4 38,4
16,3 14,2
2,1 80
70 60 50 40 30 20 10 0
Sympt ômes
Éduc ation
Rela tionnel
Compr endr
e
la maladie Décisions
de trait emen
t Gestion
de la maladie avancée
Directives anticipées
Contenu des visites d’early palliative care (%)
Figure 1. Actions menées dans le cadre du early palliative care en situation avancée (d’après Temel JS et al., abstr. 10003, actualisé).
80 70 60 50 40 30 20 10 0 (%)
65,4 67,9
53,1 55,6
33,3 38,3
11,1 33,3
Douleur Nausées Diarrhée Constipa
tion
Insomnie Fatigue
Dépression Anxiét é
Figure 2. Actions menées dans le cadre du early palliative care en hématologie (d’après El Jawahri A et al., abstr. 10004, actualisé).
A. El Jawahri (abstr. 10004), dont J.S. Temel est le mentor, a rapporté, quant à elle, les résultats d’une intervention similaire d’EPC sur une population de patients hospitalisés pour transplantation de cellules souches dans le cadre d’une hémopathie maligne, en situation curative.
Les 160 patients randomisés entre un bras transplan- tation seule (79 sujets) et un bras EPC conjoint aux soins de transplantation (81 sujets) ont été inclus dans les 72 heures suivant leur hospitalisation pour une transplantation de cellules souches. Dans le bras EPC, ils recevaient 2 visites hebdomadaires de l’équipe mobile, contre 1 visite à la demande dans le bras soins de transplantation seuls.
L’évaluation réalisée à la deuxième semaine, puis 3 et 6 mois après la transplantation, consistait en des questionnaires de qualité de vie (FACT-BMT, FACT-F), psychologiques (HADS et PHQ9) et un questionnaire sur les symptômes et leur ressenti (ESAS).
L’intervention précoce de cette équipe a permis d’améliorer significativement l’ensemble des critères d’évaluation (figure 2).
Une seconde preuve, au cours de la même session, de l’importance d’une intervention précoce en soins de support, quel que soit le stade de la maladie.
Immunothérapie : tolérance et coût
Une tentative de modélisation des coûts rapportés à la toxicité des immunothérapies a été réalisée en se basant sur les données de 627 patients pris en charge dans le centre anticancéreux Moffitt (Floride, États- Unis) [Mason N et al., abstr. 6627]. Les coûts moyens de gestion de la toxicité ont été analysés en fonction des données de la littérature et selon l’équivalent du système PMSI français. Le poids moyen de l’impact de chaque traitement selon ce coût lié à la toxicité et le coût des molécules ont été présentés en dollars américains.
Le coût estimé de chaque traitement est présenté dans le tableau II.
Bien que l’ipilimumab soit le traitement le plus coûteux concernant le prix de la molécule, le coût de la gestion de sa toxicité est relativement accep- table. C’est pour le nivolumab que la gestion de la toxicité est la plus coûteuse. Malgré tout, l’impact financier de la toxicité est relativement similaire pour les 3 molécules (ipilimumab, nivolumab, pembro- lizumab) [tableau III].
Il est intéressant de noter que les 3 toxicités les plus rencontrées sont également parmi les moins coûteuses, tandis que l’insuffisance rénale et les colites, qui touchent entre 10 et 15 % des patients, entraînent les dépenses les plus élevées.
Les anti-PD-1 et PD-L1 sont moins coûteux et ont de meilleurs résultats que l’ipilimumab.
Dans une recherche d’adaptation coût/efficacité dans un contexte économique mondial difficile, il convient de définir l’intérêt individuel pour chaque patient, mais également d’anticiper au maximum les effets indésirables des médicaments anticancéreux.
Une comparaison a été présentée autour de la fatigue ressentie par les patients sous chimiothérapie et immunothérapie anticancéreuse (Nishijima TF et al., abstr. 10114). Une revue systématique de la littérature
La Lettre du Cancérologue • Vol. XXV - n° 7 - juillet 2016 | 405 sur la base Pubmed et des abstracts des congrès de
l’ASCO® jusqu’à septembre 2015 a été menée sur les études comparant chimiothérapie et immunothérapie par anti-PD-1. Les communications portant sur les phases II et III randomisées ont été sélectionnées.
Quatre publications ont été analysées. La synthèse montre un impact significatif en faveur de l’immuno- thérapie sur la chimiothérapie concernant les fatigues de grade 1 à 4, de grade 3-4, mais également sur la survenue des effets indésirables de grade 1 à 4 et 3-4 (tableau IV). Le risque de fatigue est plus faible chez les patients traités par immunothérapie.
Les interruptions de traitement ont également été moins présentes dans le bras immunothérapie.
L’incidence de la fatigue tous grades confondus et de haut grade a été respectivement de 20,7 et 0,8 % sous anti-PD-1, alors qu’elle a été de 28,6 et 4,5 % dans le bras chimiothérapie. Les auteurs de cette étude ont conclu à un rapport bénéfice/risque en faveur des inhibiteurs de PD-1.
L’intérêt d’une prise en charge précoce
Quelles sont les conséquences d’une prise en charge tardive ou, au contraire, rapide, sur l’évolution de l’état de santé des patients et leur survie ? La ques- tion a été posée dans le cadre du cancer bronchique non à petites cellules. Une équipe a analysé les données du registre national du cancer américain, avec l’idée initiale, déjà évoquée, qu’une intervention trop précoce a un impact péjoratif sur la survie (8, 9).
Les informations concernant quelque 693 554 patients ont été analysées sur la base 2003 et 2011.
Près de 43 % des patients ont commencé leur traitement plus de 4 semaines après le diagnostic, et 25 %, au-delà de 6 semaines, pour un délai médian de démarrage du traitement de 24 jours (extrêmes : 7-44). Il a été retrouvé que les patients de stade plus avancé ont commencé leur traitement plus tôt (18 jours [extrêmes : 3-14]).
Le pronostic de survie des patients atteints d’un cancer bronchique de stade IV n’a pas permis de conclure à un effet particulier.
En revanche, un lien particulier a été identifié pour les patients de stade localisé, I-II mais également III.
Concernant les stades I et II, il est apparu que, dans la cohorte des patients dont la survie était inférieure à 12 mois, le démarrage précoce de la chimiothérapie influençait les réponses, avec une survie proportion- nelle au délai d’attente de traitement. Ainsi, c’est un patient dont le traitement a commencé quelques jours après son diagnostic qui a eu la survie la moins bonne.
Tableau II. Coût des traitements et coût rapporté à la toxicité (d’après Mason N et al., abstr. 6627, actualisé).
Traitement Patients
(n) Coût estimé du traitement
($)
Coût moyen estimé des toxicités ($)
Coût total du traitement
($)
Coût rapporté aux toxicités
(%)
Ipilimumab 382 101 290 8 216 109 506 6,3
Nivolumab 101 38 078 9 616 47 586 17,6
Pembrolizumab 144 58 008 8 547 66 555 16,0
Tableau III. Incidence des toxicités et coût estimé des immunothérapies (d’après Mason N et al., abstr. 6627, actualisé).
Toxicités Ipilimumab
(%) Nivolumab
(%) Pembrolizumab
(%) Coût estimé ($)
Anémie 42,9 59,4 34,0 851
Colite 10,2 10,9 9,7 8 563
Dermite 18,1 10,9 18,8 764
Diarrhée 26,4 15,8 40,3 775
Dyspnée 8,4 31,7 8,3 3 345
Fatigue 72,0 87,1 91,0 2 069
Fièvre 17,8 22,8 20,8 3 304
Hépatite 1,0 1,0 3,5 529
Hypo-/hyperthyroïdie 33,5 39,6 38,2 583
Hypopituitarisme 20,4 4,0 7,6 4 979
Myalgie/douleurs 8,1 7,9 5,6 1 947
Nausées/vomissements 47,9 59,4 54,9 1 442
Néphrite 1,6 2,0 0,0 4 218
Neutropénie 21,5 16,8 26,4 859
Oligurie/anurie 1,0 0,0 0,0 3 807
Pancréatite 1,8 1,0 2,8 3 590
Neuropathie périphérique 12,8 33,7 16,7 3 960
Pneumopathie 0,5 0,0 0,7 2 580
Insuffisance rénale 13,9 9,9 13,9 8 854
Convulsions 0,0 0,0 5,6 2 167
Thrombocytopénie 12,0 14,9 10,4 854
Arythmie ventriculaire 0,0 18,8 0,0 2 246
Tableau IV. Risque de survenue des effets indésirables (d’après Nishijima TF et al., abstr. 10114, actualisé).
Risque IC95 p
Fatigue (grade 1 à 4) 0,71 0,53-0,96 0,024
Fatigue (grade 3-4) 0,18 0,09-0,37 < 0,001
Tous EI (grade 1 à 4) 0,84 0,74-0,95 0,005
Tous EI (grade 3-4) 0,32 0,16-0,65 0,002
Interruptions de traitement 0,46 0,33-0,65 < 0,001
Soins de support
DOSSIER
Chicago 2016
En revanche, les patients ayant le meilleur pronostic, avec une survie attendue de 12 à 36 mois, voire plus, obtenaient une meilleure survie effective lorsque leur traitement commençait tôt.
En conclusion : pour les mauvais pronostics, plus on démarre tard, mieux c’est ; pour les bons pronostics, plus on démarre tôt, mieux c’est. Reste à définir les groupes pronostiques…
On peut néanmoins évoquer l’hypothèse qu’une intervention précoce de réhabilitation (nommée préhabilitation dans le milieu gériatrique et des soins de support) permet d’améliorer la condition des patients avant d’instaurer le traitement spécifique et, de fait, de modifier directement la survie.
Suivi 2.0 = survie 2.0
F. Denis a présenté les résultats de son travail réalisé en suivant des patients atteints de cancer bronchique avec une application Internet (Denis F et al., abstr. LBA9006). Cette application s’appuie sur un algorithme décisionnel basé sur 12 questions complétées par le patient lui-même et surveillées par le médecin (15 mn par semaine pour 60 patients).
En fonction des réponses apportées, une notification de risque de récidive, de situation médicalement dangereuse ou de symptôme intercurrent était adressée au médecin afin qu’il décide de la prise en charge. Pour évaluer l’intérêt de cette application, une étude de phase III randomisée a été développée et a comparé l’évolution de 60 patients suivis par Web et de 61 sujets suivis normalement.
Dans le bras Web, les patients de stade IIIB-IV réali- saient un scanner à 12 et 24 mois, renforcé d’un scanner à 6 mois pour ceux de stade II-IIIA.
Dans le bras contrôle, les patients avaient un scanner d’évaluation tous les 6 mois pour les stades II-IIIA et tous les 3 mois pour les stades avancés (IIIB et IV).
L’objectif principal, qui était la survie globale, a été atteint, avec une réduction de la mortalité de 26 % pour les patients de la cohorte suivi Web (survie globale médiane : 19 mois ; IC95 : 12,5-NA)
et une survie globale de 79 % à 9 mois et de 75 % à 12 mois. Dans le bras contrôle, la survie médiane a été de 12 mois (IC95 : 8,6-16,4), avec une survie globale médiane de 59 % à 9 mois et de 49 % à 12 mois.
L’application Internet a permis de dépister des réci- dives plus tôt que le contrôle habituel, avant la date prévue de visite, pour 74 % des patients contre 33 % de ceux du bras contrôle (p < 0,001).
Dans le détail des objectifs secondaires, le statut de performance a été meilleur à la récidive pour les patients du bras application : il était de 0-1 pour 77 % des sujets du bras application, versus 33 % (p < 0,001).
Le questionnaire patient de 12 questions concerne le poids, la variation de poids, la perte d’appétit, la fatigue, la douleur, la toux, l’essoufflement, la dépression, la fièvre, les sudations, des nodules sous-cutanés, la dysphonie et les hémoptysies.
Les scores de qualité de vie FACT-L, FACT-G et FACT-L TOI ont été significativement meilleurs dans le bras application: respectivement p = 0,02, p = 0,01 et p = 0,04.
L’analyse de la survie sans progression a montré un intérêt de l’application, notamment chez les patients dont le score de qualité de vie à l’inclusion était faible : leur courbe de survie a rejoint celle des patients en meilleure condition.
L’observance hebdomadaire de l’utilisation de l’application Internet a été bonne : 84 %.
De nombreuses questions ont étayé la discussion qui a suivi cette présentation orale, notamment concernant le coût de l’application. Certains scep- tiques ont mis en avant le manque d’homogénéité de la cohorte, avec 17 % de cancers bronchiques à petites cellules et 83 % non à petites cellules, ainsi qu’un mélange des patients de stade localisé et métastatique.
L’auteur français a conclu à la nécessité de déve- lopper ce type d’application pour le suivi des patients, afin de limiter les examens d’imagerie mais également dans l’idée de pouvoir développer des soins de support précoces avant la dégradation
de la situation clinique. ■
F. Scotté déclare avoir des liens d’intérêts avec Amgen, Boehringer, Roche, Hospira, Janssen, Leo Pharma, MSD, Norgine, Pierre Fabre Oncologie, Prostrakan, Sanofi, TEVA et Vifor.
Les co-auteurs n’ont pas précisé leurs éventuels liens d’intérêts.
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