DOYENS HONORAIRES :
1962 - 1969 : Professeur_Abdelmalek FARAJ 1969 - 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 - 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 - 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 - 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 - 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION :
Doyen
Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL Vice Doyen charge de la Recherche et de la Coopé ration
Professeur Toufiq DAKKA Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Younes RAHALI Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
UNIVERSITE MOHAMMED V FACULTE DE MEDECINE ET DE
PHARMACIE RABAT
1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS DE L'ENSEIGNEMENT SUPERIEUR :
Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne - Clinique Royale
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie –Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne
Décembre 1988
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne -Doyen de la FMPR
Pr. OUAZZANI Taibi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. KHARBACH Aicha Gynécologie Obstétrique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale - Directeur du CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale
Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie - Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie -Obstétrique Pr. ŞENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Inspecteur du SSM
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie - Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie
Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Directeur HMI Mohammed V Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hộp. My Youssef
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumophtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr, AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d'Enfants Rabat
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie
Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique V-D chargé Aff Acad. Est.
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAQURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie Pr. BENYASS Aatif Cardiologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disponibilité)
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
AVRIL 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio - Vasculaire. Directeur Hôpital Ibn Sina Mé
Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr, KISRA Mounir Chirurgie - Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo - Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr, ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed * Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique Pr. MRANI Saad * Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra Biochimie chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie
Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités
Pr. BELYAMANI Lahcen Anesthésie Réanimation Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie
Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation
Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne Directeur ERSSM Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie-Chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountasșir* Chirurgie Générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique
Décembre 2010
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie Pr. DRIŞSI Mohamed * Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
* Enseignants Militaires
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed * Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie
Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie Pr. CHAIB Ali * Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha * Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI NIZARE Neuro-chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JAOUDI Rachid * Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane * Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryem Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed * Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed Anatomie Pathologique
Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Vice-Doyen à la Pharmacie
Pr. RATBI Ilham Génétique Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim * Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua * Gastro-Entérologie Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali * Traumatologie Orthopédie * Enseignants Militaires
AVRIL 2013
Pr. EL KHATIB MOHAMED KARIM* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale
MARS 2014
Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique Pr. BENCHAKROUN Mohammed Traumatologie-Orthopédie Pr. BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie
Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie
Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie
Pr. HERRAK Laila Pneumologie Pr. JANANE Abdellah Urologie
Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie
Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV
Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne
DECEMBRE 2014
Pr. ABILKACEM Rachid* Pédiatrie
Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique Pr. DOBLALI Taoufik Microbiologie Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie
Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie
Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L
Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie
Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique Pr. SABIR Maria Psychiatrie
Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie Pr. TAHIRI Latifa Rhumatologie
PROFESSEURS AGREGES: JANVIER 2016
Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L
Pr. NITASSI Sophia O.R.L
JUIN 2017
Pr. ABI Rachid* Microbiologie Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie
Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale
Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale Pr. HAFIDI Jawad Anatomie
Pr. OURAINI Saloua* O.R.L
Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg. Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie
NOVEMBRE 2018
Pr. AMELLAL Mina Anatomie Pr. SOULY Karim Microbiologie
Pr. TAHRI Rjae Histologie-Embryologie-Cytogénétique *Enseignants Militaires
2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS/Prs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie chimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naima Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M'hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie
Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Mise à jour le 04/02/2020 Khaled Abdellah
Chef du Service des Ressources Humaines FMPR
A mes parents,
aucune dédicace ne saurait exprimer mon respect, amour
éternel, et ma profonde gratitude pour vos sacrifices que
vous avez consentis pour mon instruction et mon bien être.
Je vous remercie
pour tout le soutien et amour que vous me portez depuis
mon existence.
J’espère que votre bénédiction m’accompagne toujours.
Veuillez trouver dans ce travail, le fruit de vos peines et
vos efforts,
ainsi que le témoignage de mon grand amour
Puisse Allah vous accorde la santé, le bonheur et longue
vie.
A ma famille et mes amis
Les mots ne sauraient exprimer l’entendu de l’affection
que j’ai pour vous.
Je vous dédie ce travail avec tous mes vœux de bonheur, de
santé et de réussite.
Je vous souhaite une vie pleine de bonheur, de santé et de
prospérité.
Qu’ALLAH vous bénisse et vous protège.
Enfin, à toutes les personnes qui comptent pour moi,
intervenues dans ma vie à un moment ou à un autre et qui
ont participé à faire de moi celle que je suis aujourd’hui…
À Notre maître et président de jury Monsieur HADADI KHALID
Professeur de Radiothérapie-Oncologie
Nous vous remercions pour le grand honneur que vous nous faites en
acceptant de présider cette thèse.
Votre compétence, votre dynamisme, ainsi que vos qualités humaines et
professionnelles exemplaires ont toujours suscité notre admiration.
Qu’il soit permis, Cher Maitre, de vous exprimer notre sincère
reconnaissance, notre profond respect.
À Notre maître et Rapporteur de thèse Monsieur EL MARJANY
MOHAMMED, Professeur de Radiothérapie-Oncologie
Merci pour avoir accepté la lourde tâche de rapporteur
Vous nous avez fait un grand honneur, Vous nous avez toujours
accueilli avec bienveillance et aidé à mener à bien cette thèse.
Veuillez, Monsieur,
accepter l’expression de notre dévouement, notre profond respect et
notre reconnaissance.
À Notre Maître et Juge de Thèse Monsieur EL GHISSASSI IBRAHIM
Professeur d’Oncologie
Nous avons le privilège et l’honneur de vous avoir parmi les
membres de notre jury.
Veuillez accepter nos remerciements et notre admiration pour
vos qualités d’enseignant et votre compétence.
À Notre Maître et Juge de Thèse Monsieur TANZ RACHID
Professeur d’Oncologie
Nous avons le privilège et l’honneur de vous avoir parmi les
membres de notre jury.
Veuillez accepter nos remerciements et notre admiration pour
vos qualités d’enseignant et votre compétence.
À Notre Maître et Juge de Thèse Monsieur ZRARA ABDELHAMID
Professeur d’Immunologie
Nous avons le privilège et l’honneur de vous avoir parmi les
membres de notre jury.
Veuillez accepter nos remerciements et notre admiration pour
vos qualités d’enseignant et votre compétence.
ACE : antigène carcino-embryonnaire
ADCC : la cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante
ADK : adénocarcinome
ADN : acide désoxyribonucléique
Ag : antigène
AKT : protéine kinase
AMM : autorisation de mise sur le marché
Bcl : B cell lymphoma : protein anti-apoptotique BMDC : bone marrow-derived cells
BTLA : B and T lymphocyte attenuator
CCL : Cystéine-Cystéine ligand : Chimiokines CCR : Cystéine-Cystéine récepteur : Chimiokines
CXC : Cystéine-X-Cystéine Chimiokines (X pour acide aminé) CBNPC : carcinome bronchique non à petites cellules
DC : Cellule Dendritique
CD : cluster of differentiation
CE : carcinome épidermoïde
CMH : complexe majeur d'histocompatibilité CPA : cellule présentatrice d'antigène CRT : Calréticuline
CTLA4 : Cytotoxic t-lymphocyte-associated protein 4 CSF : colony-stimulating factor
EMA : Agence européenne du médicament
FADD : Fas associating protein with Death Domain
FAS/FAS-L : Apoptosis Stimulating Fragment/ Apoptosis Stimulating Fragment Ligand
Fc : Fragment constant
FDA : Food Drug Administration
FLICE : Fas-associated death domain–like interleukin 1β–converting enzyme
Foxp3 : forkhead box P3, marqueur des lymphocytes T régulateurs GITRL/GITR : Glucocorticoid-induced TNFR-related
Gy : Gray
HIF : hypoxia inducible factor HLA : human leukocyte antigen HMGB : high–mobility group box 1 HVEM : Herpesvirus entry mediator HSP : Heat shock proteins
I-CAM-1 : InterCellular Adhesion Molecule
IDO : indoléamine-2, 3-dioxygenase inhibiteurs
IFN : Intérféron
Ig : immunoglobuline
IL : interleukine
IMAT : intensity-modulated arc therapy IMRT : intensity-modulated radiotherapy
IPC : Inhibiteur de Point de Contrôle immunitaire Irae : Immune-related adverse effects
ITIM : Immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif ITSM : immuno receptor tyrosine-based switch motif LAG3 : Lymphocyte activation gène 3
LB : Lymphocyte B
LT : Lymphocyte T
LTC : Lymphocyte T cytotoxique
mTOR : mechanistic target of rapamycine MDSC : myéloïde-derived suppressor cells
NK : Natural Killer
NKG2D : Natural Killer Group 2D receptor
PAMP : pathogen-associated molecular patterns
PD1 : Programmed death1
PDL1 : Programmed death-ligand 1
PI3K : phosphatidylinositol-4, 5-bisphosphate 3-kinase
PRD : protéines rapidement dégradées ou protéines ribosomales défectueuses
PRR : pattern recognition receptor PSA : Prostate Specific Antigen
RCMI : radiothérapie conformationelle avec modulation d’intensité TAP : transporter associated with antigen presentation
TCR : T cell receptor
TDM : Tomodensitométrie
TGFß : Tumor growth factor ß
Th : Lymphocyte T auxiliaire (helper) TILs : Tumor-Infiltrating Lymphocytes
TLR : Toll-like receptors
TIM3 : T-cell immunoglobulin and mucin-containing protein-3 TNF a : Tumor Necrosis Factor a
Treg : Lymphocyte T régulateur SDF : stroma cell-derived factor SHP : Src homology phosphatase
SI : système immunitaire
SBRT : Stereotactic body radiotherapy SRT : Stereotactic radiotherapy SRS : Stereotactic radiosurgery V-CAM-1 : vascular cell adhesion molecule VEGF : vascular endothelial growth factor VMAT : Volumetric Modulated Arc Therapy ZAP : zeta-chain-associated protein kinase
Liste des figures
Figure 1: Le cycle immunitaire antitumoral élaboré par Dan Chen et Ira Mellman ...8 Figure 2: La cytotoxicité des NK par interaction ligand-récepteur ...12 Figure 3: Voies de présentation d’antigènes exogènes par les molécules de classe I du CMH ...14 Figure 4: La maturation des cellules dendritiques. ...16 Figure 5: Les cellules dendritiques et l’activation des lymphocytes T ...17 Figure 6: Mécanismes de lyse cellulaire ...22 Figure 7: Mécanismes d’expression de PD-L1 par les cellules tumorales ...31 Figure 8: La signalisation intracellulaire des récepteurs CD28 et PD1. ...32 Figure 9: Synthèse des multiples immunes checkpoint coactivateur (bleu) et co-inhibiteur (rouge) identifiés ...34 Figure 10: Accélérateurs linéaires ...51 Figure 11: Arcthérapie ...52 Figure 12: Tomothérapie...53 Figure 13:CyberKnife ...54 Figure 14: Les trois effets de l’irradiation sur la présentation de l’antigène du CMH de classe I ...64 Figure 15 : Effets pro-immunogènes et immunosuppresseurs de l’irradiation ...69 Figure 16: la courbe de pourcentage de survie de souris atteintes de tumeurs intracrâniennes en fonction des temps en jours ...73 Figure 17 : L’effet abscopal induit chez les souris porteuses de tumeurs TSA par radiation fractionnée associée à un anticorps anti-CTL-4. Poids des tumeurs primaires (graphe gauche) et secondaires (graphe droit) au 35e jour. ...75
Figure 18: Le suivi des volumes des tumeurs irradiées A, et des tumeurs non irradiées B. .79 Figure 19 : Les types de cancer en fonction de statut d'expression de PDL1 et la présence de TILs. ... 109
Liste des tableaux
Tableau 1: Immunothérapies ciblant les molécules de co-inhibition et co-stimulation approuvées par la FDA ou ayant reçu AMM par EMA, ou faisant actuellement l’objet d’essais cliniques ...38 Tableau 2: Résultats cliniques et réponses abscopales dans les études cliniques sur le mélanome combinant ipilimumab et radiothérapie ...81 Tableau 3 : Principales études en cours ou à venir associant la radiothérapie et l’immunothérapie ...94 Tableau 4 : Les fréquences estimées des effets secondaires les plus fréquents liés aux différents types d’inhibiteurs de points de contrôle. ...98 Tableau 5 : comparaison des fréquences des irae entre la monothérapie et l’association des IPC ...99 Tableau 6 :Etude de la sécurité de l'association radiothérapie immunothérapie ... 101
Table des matières
INTRODUCTION ...1
PREMIERE PARTIE : GENERALITES ...5
LE CANCER ET LE SYSTÈME IMMUNITAIRE ...6
A) La réponse anti tumorale du système immunitaire ...7
1) Les antigènes tumoraux ...8
2) Les cellules NK : première ligne de défense immunitaire ... 10
3) Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA) ... 13
4) Les lymphocytes T au cœur de la réponse immunitaire adaptative. ... 18
B) Les mécanismes d’échappement des cellules cancéreuses au système
immunitaire ... 23
C) Les modulateurs de la réponse immunitaire anti tumorale et leur implication thérapeutique ... 26
1) Les molécules de co-stimulation ... 28
2) Les molécules de co-inhibition ... 29
3) Immun checkpoint et l’immunothérapie ... 34
II LA RADIOTHÉRAPIE... 43
A) Définition : ... 43
B) Historique : ... 43
C) Objectifs et moyens : ... 44
D) Bases radio-biologiques : ... 45
1) Types de rayonnement utilisé en radiothérapie : ... 45
2) Radiobiologie des rayonnements ionisants : ... 46
E) Les principaux appareillages : ... 50
1) Tubes à rayons X : ... 50 2) Appareils cobaltothérapie : ... 50 3) Accélérateurs linéaires :... 50 4) L’arc thérapie ... 51 5) Tomothérapie ... 53 6) Le cyberknife ... 53
F) Les progrès de la radiothérapie... 55
1) La radiothérapie conformationelle tridimensionnelle... 55
2) La radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ... 55
3) La radiothérapie stéréotaxique ... 57
4) Protonthérapie... 57
DEUXIEME PARTIE : ASSOCIATION RADIOTHERAPIE IMMUNOTHERAPIE ... 59
I LES EFFETS ABSCOPAUX ... 60
A) L’induction de l’apparition des antigènes tumoraux ... 62
B) Les radiations ionisantes induisent la libération des modèles moléculaires associés à des dommages DAMP ... 64
C) Les radiations ionisantes induisent la translocation de la calréticuline.... 65
D) L’induction de l’expression de récepteur FAS ... 66
E) L’induction de l’expression des ligands pour le récepteur NKG2D ... 67
F) Les radiations ionisantes modifient le microenvironnement tumoral ... 67
G) Effets immunosuppresseurs de la radiothérapie ... 68
II LES ÉTUDES DE LA COMBINAISON ... 70
A) Étude de l’association sur des modèles précliniques : ... 70
B) Étude de l’association sur des modèles cliniques selon les entités
cancéreuses ... 77
1) Mélanome : ... 77
2) Cancer pulmonaire à non petites cellules : ... 85
3) Cancer de la prostate ... 87
4) Cancer urothélial des voies excrétrices ... 88
5) Cancer de la tête et du cou ... 90
6) Divers tumeurs solides ... 91
III LA SÉCURITÉ DE L’ASSOCIATION ... 97
IV LE CHOIX DU SCHÉMA THÉRAPEUTIQUE ... 104
V LES FACTEURS PRÉDICTIF DE L’EFFICACITÉ DE LA COMBINAISON... 106
CONCLUSION ... 112
RESUMES ... 114
Le cancer présente encore un défi pour l’Homme et surtout pour la société savante. L’OMS dessine un avenir sombre des cas de cancer dans le monde, selon la même source, il y’aura une augmentation de 81 % des cas de cancers dans les pays pauvres et 60 % dans le reste du monde d’ici à 2040. Rien qu’en 2018, 18,1 millions de nouveaux cas de cancer et plus de 9 millions de décès ont été enregistrés dans le monde. Au Maroc, selon le ministère de la Santé, plus 40 000 nouveaux cas qui sont diagnostiqués chaque année (1).
Plusieurs armes conventionnelles sont utilisées dans le traitement du cancer comme la chirurgie, la chimiothérapie, et la radiothérapie, qui ont permis de sauver plusieurs vies, mais dans certains cas, elles se sont avérées peu efficaces ou elles donnent des résultats non satisfaisants d’où la nécessité de développer d’autres méthodes de traitement. Plusieurs travaux ont été lancés dans ce sens, en se basant sur la compréhension de la relation entre le cancer et le système immunitaire, élaborée par Ehrlich en 1909, revisitée après par Burnet en 1957 et Thomas en 1986, qui ont énoncé le concept de l’immunosurveillance des cancers, il est de plus en plus reconnu que l’immunosurveillance du cancer ne représente qu’une étape d’un processus plus vaste, appelé immuno-modification du cancer (immunoediting). Ce concept, est basé sur des données expérimentales solides dérivées de modèles de tumeurs murines et des données obtenues en étudiant le cancer humain, affirme que le système immunitaire protège non seulement l'hôte contre le développement de cancers, mais stimule également l'immunogénicité tumorale.L'immunoediting stipule que l'interaction entre le système immunitaire peut donner trois résultats possibles, qui peuvent être successifs ou non. Le premier est l'élimination des cellules cancéreuses en cas de réponse antitumorale efficace. Le deuxième résultat est à un état équilibre c’est-à-dire un contrôle de la prolifération des cellules cancéreuses sans éradication complète de ces cellules. Le troisième résultat, la seule cliniquement visible, est l'échappement de la cellule cancéreuse à la surveillance naturelle du cancer où le système immunitaire est devenu inefficace pour contrôler la croissance tumorale.
Ces travaux ont permis aux chercheurs de comprendre les failles du système immunitaire sur lesquelles les cellules cancéreuses se basent pour s’échapper à l’immunosurveillance et de développer des traitements non seulement pour réactiver le système immunitaire, mais de tenir compte également du microenvironnement immunosuppresseur induit par la tumeur, d’où le développement du traitement par les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (IPC). Cette modalité a été considérée comme option marginale en cancérologie, mais au cours des dernières années, elle a retenu l’attention en raison de réponses cliniques marquantes et durables chez certains patients atteints de maladie métastatique et d'un taux de réponse raisonnable dans de nombreux types de tumeurs surtout dans le traitement du mélanome. L’activité de l’immunothérapie par blocage des points de contrôle ne se limite pas au mélanome ni au cancer du poumon, d’autres indications sont attendues à l’avenir, des réponses étant déjà rapportées parmi les cancers du rein, de la vessie et du lymphome d’Hodgkin.
De plus d’autres travaux sont lancés dans l’étude de l’interaction de l’immunothérapie avec la radiothérapie, cette dernière représente une des armes historiques du traitement du cancer. Plus de 60 % des patients atteints d’un cancer sont traités par la radiothérapie au cours de leur maladie(2). Le principe biologique à la base d’une telle stratégie est que l’exposition aux rayonnements ionisants localisés favorisera la libération des antigènes tumoraux qui activent par conséquent à la fois le système immunitaire inné et la réponse immune adaptative de l’hôte, cette activation peut être renforcée par le blocage de points de contrôle immunitaire. L'activation est responsable d’une régression de la tumeur même hors champ d’irradiation, ces effets radio-stimulants sont connus sous l’appellation «effets abscopaux». Les données précliniques et les études cliniques de phase précoce suggèrent un bénéfice thérapeutique potentiel de l’immunothérapie combinée avec la radiothérapie.
L’objectif de ce travail est de passer en revue les mécanismes d’interaction des cellules tumorales avec le système immunitaire, de décrire la manière dont les
rayonnements ionisants modulent cette interaction et enfin, de souligner les perspectives d’association de l’immunothérapie et des rayonnements ionisants en se focalisant sur les données précliniques et cliniques existantes.
PREMIERE PARTIE : GENERALITES
PREMIERE PARTIE :
GENERALITES
LE CANCER ET LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
La cellule cancéreuse est une cellule qui échappe aux mécanismes de prolifération habituelle, elle est douée d’une autonomie de production de signaux de croissance endogènes, une insensibilité aux signaux d’inhibition de prolifération et une résistance à l’apoptose. L’instabilité génique des cellules tumorales provoque l’expression de nouveaux peptides antigéniques potentiellement immunogènes reconnus par des éléments du système immunitaire, des messages sont envoyés pour activer d’autres cellules qui vont attaquer les cellules anormales. Le système immunitaire joue un rôle important dans la surveillance naturelle des cancers. Plusieurs travaux effectués montrent des arguments en faveur de la théorie de l’immunosurveillance des cancers comme la constatation au cours de l’autopsie des tumeurs cliniquement inapparentes, une fréquence supérieure de ces tumeurs présentes chez les personnes âgées, les jeunes enfants c’est-à-dire les deux périodes pendant lesquelles le système immunitaire est moins efficace et chez les immunodéprimés, c’est-à-dire, chez les sujets présentant un dysfonctionnement du système immunitaire qui souvent accompagne le processus de cancérisation(3). Cette théorie explique que les cellules normales sujettes à des stimuli oncogènes courants se transforment finalement en cellules tumorales. Même aux stades précoces de la tumorigenèse, ces cellules peuvent exprimer des marqueurs spécifiques à la tumeur et générer des signaux de «danger» pro inflammatoires, qui initient le processus d'immunomodification du cancer. Dans la phase d’élimination, les cellules et les molécules d’immunité innée et adaptative, qui constituent l’immunosurveillance du cancer, peuvent éradiquer la tumeur en développement et protéger l’hôte de la formation de la tumeur. Cependant, si ce processus n'aboutit pas, les cellules tumorales peuvent entrer dans la phase d'équilibre où elles peuvent être maintenues de manière chronique ou immunologiquement modifiées par des éditeurs immunitaires afin de produire de nouvelles populations de variante tumorales. Ces variantes peuvent éventuellement échapper au système immunitaire par divers mécanismes notamment la surexpression de certains ligands (par
exemple, ligand de mort programmée-1 «PDL1» ou Cytotoxic t-lymphocyte-associated protein 4 «CTLA4»), qui inhibent l'immunité anti tumorale existante de l'hôte et devenir cliniquement détectables en phase d’échappement.
A) La réponse anti tumorale du système immunitaire
Les chercheurs Dan Chen et Ira Mellman (4) ont tenté de comprendre comment la réponse immunitaire anti tumorale se déroule lorsque le système immunitaire confronte une cellule cancéreuse, ils ont abouti à la modélisation du cycle immunitaire anti tumoral. Ce cycle explique que pour qu’une réponse immunitaire anti tumorale provoque une éradication efficace de cellules cancéreuses une cascade de sept étapes doit se déclencher et se développer de manière itérative. En première étape, les néo-antigènes produits par différents mécanismes sont libérés et présentés par les molécules de classe d'histocompatibilité majeure I à des cellules dendritiques (CD), cette étape est accompagnée par la libération des signaux immunogènes tels que les cytokines et les facteurs pro inflammatoires essentiels dans le maintien de la réponse et l’inhibition de la tolérance aux antigènes tumoraux (étape 1).
Ensuite, les CD présentent les antigènes internalisés sur les molécules CMH I et CMH II aux cellules T naïves dans les ganglions lymphatiques (étape 2), ce qui a pour effet d’amorcer et d’activer la réponse des cellules T effectrices contre les antigènes spécifiques du cancer (étape 3). La nature de la réponse immunitaire est déterminée à ce stade, un équilibre critique représentant le rapport entre les cellules T effectrices, d’effets anticancéreux, et les cellules T régulatrices, d’effets immunosuppressifs, étant la clé du résultat final. Enfin, les cellules T effectrices activées se dirigent vers la tumeur (étape 4) et infiltrent le microenvironnement tumoral (étape 5), où elles reconnaissent et se lient spécifiquement aux cellules cancéreuses par l’interaction des récepteurs TCR avec l’antigène apparenté lié à CMH I (étape 6). Cette interaction conduit à la destruction des cellules cancéreuses
cibles (étape 7) et libération des antigènes associés à la tumeur ce qui augmente l'ampleur et la profondeur de la réponse lors de révolutions ultérieures du cycle.
Figure 1: Le cycle immunitaire antitumoral élaboré par Dan Chen et Ira Mellman(4).
1) Les antigènes tumoraux
Les antigènes (Ag) tumoraux sont des protéines endogènes exprimées par les cellules cancéreuses et présentées sous forme de peptides associés aux molécules HLA de classe I codées par les gènes du CMH. Ces antigènes sont souvent non exprimés par les cellules du tissu sain ou sont exprimés de façon restreinte. Plusieurs mécanismes pouvant être à l’origine de l’apparition de ces antigènes comme :
-L’introduction de nouvelles informations génétiques virales (par exemple l'intégration de séquences virales de papillomavirus humains dans le génome cellulaire provoque
une surexpression de 2 protéines virales, les protéines E6 et E7. Ces protéines interagissent avec des protéines de régulation du cycle cellulaire, en particulier avec les protéines suppresseuses de tumeurs p53 et p105Rb, conduisant à un défaut de réparation de l’ADN)(5).
-Mutation des gènes cellulaires non liés à des oncogènes.
-Produits de mutations des oncogènes ou des gènes suppresseurs de tumeurs. -Amplification de l'expression des protéines régulièrement présentes à des taux limités, par exemple, les antigènes associés aux cancers de la prostate [PSA], les antigènes associés aux mélanomes.
-La production des protéines qui sont normalement exprimées que pendant le développement embryonnaire (antigène carcino-embryonnaire).
-Libération des antigènes, normalement encastrée dans la membrane des cellules cancéreuses ou dans ses organelles.(6)
Les antigènes tumoraux sont classés en deux grandes catégories, la catégorie des antigènes spécifiques de la tumeur et la catégorie des antigènes associés aux tumeurs.
Les antigènes spécifiques de la tumeur sont les produits d’expression des gènes présents normalement dans le génome, mais qui ne s’expriment pas par les cellules saines. C’est le cas des antigènes codés par la famille des gènes MAGE (Melanoma Antigen Gene), qui est une grande famille de gènes hautement conservée qui partagent un domaine d'homologie MAGE commun et qui comptent au moins 12 membres. Les peptides produits par ces gènes sont présentés aux lymphocytes T cytotoxiques par des molécules du CMH-1 spécifiques. Nombreuses protéines MAGE ont une expression limitée aux tissus reproducteurs, mais sont surexprimées dans une grande variété de types de cancer. La littérature récente suggère un rôle plus important des MAGE dans la conduite de la tumorigenèse, la famille des gènes d’antigènes du mélanome (MAGE) suscite un intérêt croissant en tant que biomarqueurs du cancer et cibles des immunothérapies. Collectivement, les MAGE ont été largement exprimés dans de nombreux types de cancers, y compris le cancer du côlon, du cerveau, du poumon, de la prostate, du sein et le mélanome. En plus de
cette famille on trouve la famille BAGE (bladder antigen) leur détection dans les urines peut signifier la présence du cancer de la vessie, la famille GAGE (gastric antigen), RAGE (renal antigen) ou encore de l’α- fœto-protéine(7).
Les antigènes associés aux tumeurs sont appelés aussi les antigènes de différenciation. Ils sont les produits d’expression des gènes de différenciation présents dans le génome de la cellule normale, mais son expression est amplifiée dans les cellules cancéreuses. Par exemple le gène codant pour la tyrosinase, enzyme qui intervient dans la synthèse de mélanine dans les mélanocytes, codant aussi trois autres peptides antigéniques présentés par les molécules de HLA de classe I et II et reconnus par les lymphocytes(7). On trouve aussi dans cette catégorie la gp100 qui aussi spécifique des mélanocytes et des mélanomes, Melan-A, gp75 ou encore de protéines ubiquitaires associées à un état prolifératif comme la télomérase. L’antigène prostatique (PSA) ainsi que l’antigène carcino-embryonnaire (ACE) peuvent être classés dans cette catégorie.
2) Les cellules NK : première ligne de défense immunitaire
Les Naturels Killer (NK) sont des grands lymphocytes capables de lyser les cellules cancéreuses sans stimulation préliminaire et sans contact avec un antigène spécifique. Ils possèdent des granulations cytotoxiques (granzymes et perforines) et appartiennent à la famille des grands lymphocytes granuleux (LGL), ils représentent 5 à 10% des lymphocytes du sang. Il existe deux populations des NK, la population CD16+, qui sont très cytotoxiques et la population CD56+ peu cytotoxiques. Les deux populations expriment deux types de récepteurs, qui jouent un rôle essentiel dans la destruction des cellules cibles par contact direct par interaction membranaire du type récepteur-ligand, les récepteurs activateurs de lyse, appelé KAR, qui sont les CD28, CD2 et CD16, et les récepteurs inhibiteurs de lyse cellulaire qui appartient à deux familles distinctes, la famille des lectines C (CLIR: C type lectin inhibitory receptors) et la famille des immunoglobulines (KIR: killer cell inhibitory receptor). Les récepteurs inhibiteurs des NK ont pour ligands les molécules CMH de classe I. Ces
molécules sont exprimées sur toutes les cellules nucléées normales, leur expression est abaissée ou abolie sur les cellules infectées ou tumorales. Sur la cellule normale, les récepteurs inhibiteurs des NK reconnaissent les CMH classe I, s’activent et transmettent un signal négatif qui empêche les récepteurs activateurs d’agir or sur la cellule anormale (tumorale ou infectée), les molécules CMH I sont peu ou non exprimées donc le signal inhibiteur n’est pas transmis et par conséquent, les récepteurs activateurs induisent la lyse de cette cellule. (Figure 2)
Après l'activation, les cellules NK libèrent des chimiokines et des cytokines (IFNc, TNFβ, TNFα et GM-CSF) induisant des réponses inflammatoires et régulant la prolifération et la différenciation des monocytes, des cellules dendritiques et des granulocytes.
Les NK possèdent un autre mécanisme de destruction des cellules anormales par contact indirect. Le récepteur CD16 se lie avec le Fc des immunoglobulines, entrainant la destruction des cellules, ayant fixé des anticorps, par la cytotoxicité cellulaire anticorps dépendante (ADCC) (8).
Figure 2: La cytotoxicité des NK par interaction ligand-récepteur(3).
Des études menées par Gorelik E et Al chez l'animal ont montré que les NK jouent un rôle essentiel dans le contrôle de la croissance tumorale et le contrôle de la dissémination métastatique. Les chercheurs ont constaté que les souris qui possèdent des niveaux plus élevés de réactivité NK, la croissance métastatique a été supprimée 7 fois plus vite que chez les souris normales, la suppression de la réactivité NK chez des souris avec mélanome n’a pas influencé la croissance des tumeurs locales, mais a considérablement accéléré le développement de métastases pulmonaires spontanées(9).
Chez l’homme, une étude de cohorte prospective a été faite sur 3500 personnes sur 11 ans (10), a montré qu'une activité cytotoxique moyenne et élevée des lymphocytes du sang périphérique est associée à un risque de cancer réduit, tandis
qu'une faible activité est associée à un risque de cancer accru, suggérant un rôle des mécanismes de défense immunitaire naturels de l'hôte contre le cancer.
3) Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA)
Une cellule présentatrice d’antigènes (CPA), est une cellule de système immunitaire d’origine hématopoïétique qui joue un rôle crucial dans la modulation des réponses immunes innée et adaptative avec deux fonctions principales : l’internalisation des chaines polypeptidiques exogènes ou endogènes et leur présentation aux lymphocytes T via les molécules de CMH. Une CPA peut être un monocyte, macrophage, lymphocyte B ou une cellule dendritique, cette dernière est une puissante cellule présentatrice d’antigènes, elle est appelée aussi CPA professionnelle, car elle possède les caractéristiques suivantes :
- La présentation croisée (cross-priming) c'est-à-dire le pouvoir de présenter un antigène exogène par les molécules CMH classe I pour activer les lymphocytes T CD8 cytotoxiques et présenter un antigène endogène par les molécules CMH classe II pour activer les lymphocytes T CD4 auxiliaires.
-L’expression des molécules de co-stimulation, qui permettront véritablement à la réponse T de s'amplifier. Ils sont de trois types :
+Les médiateurs de la réponse inflammatoire (IL-1, les interférons de type I), +Les molécules de Co stimulation (par exemple CD40, CD80, CD86),
+Les cytokines permettant de moduler les fonctions effectrices (IL-4, IL-12). La cellule dendritique pour internaliser l’antigène, elle a besoin de deux mécanismes différents selon la taille des fragments cellulaire, la phagocytose et l’endocytose. Le premier mécanisme consiste à internaliser des fragments de la cellule tumorale, suite à une reconnaissance des éléments membranaires, grâce à des changements de la structure membranaire de la cellule dendritique qui permet l’expansion de la membrane plasmique et encerclement des particules extracellulaire. Ensuite les éléments internalisés peuvent être hydrolysés dans les lysosomes jusqu’à l’échelle moléculaire, qui peuvent s’associer aux protéines cytotoxiques pour intégrer la voie des protéines endogènes et s’exprimer à la surface membranaire des CPA.
Ce qui concerne le deuxième mécanisme, l’endocytose, il consiste à former des vésicules d’endocytose, appelé «endosomes», par l’adressage spécifique des molécules vers des zones de la membrane spécialisées dans l'endocytose appelée puits d’endocytose où la membrane entoure complètement une particule mineure, sans gros volume et le fait pénétrer de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule. Les endosmoses formés se fusionnent avec les vésicules golgiennes qui provoquent l’acidification du cytosol, à l’origine de la dégradation des particules internalisées qui peuvent par la suite fusionner avec des vésicules de rétention des molécules du CMH-II, les vésicules contenant les complexes peptides CMH-II sont dirigées vers la surface cellulaire par un mécanisme d’exocytose.
Figure 3: Voies de présentation d’antigènes exogènes par les molécules de classe I du CMH(11).
La cellule dendritique est armée par de nombreux récepteurs qui détectent les signaux de "danger" dans l'environnement alentour comme les signaux associés à une infection en cours, tels les pathogen-associated molecular patterns (PAMP), qui se fixent sur des patterns recognition receptors (PRR) comme les toll-like receptors (TLR). Ces récepteurs permettent aussi la reconnaissance des produits de dommages tissulaires appelés DAMP (protéines du choc thermique HSP, les HMGB1 High Mobility Group Box 1 protéine, la β-défensine et l’acide urique), libérer après l’apoptose ou lyse des cellules cancéreuses. Ces différents récepteurs transmettent des signaux divers qui engendrent différent type d’activation des CD et donc une réponse immunitaire adaptée au chaque type de danger identifié.
Les cellules dendritiques présentent dans presque tous les tissus périphériques, dans les organes lymphoïdes primaires (thymus et moelle osseuse) et secondaires (ganglions lymphatiques, plaques de Peyer et rate). Elles prélèvent continuellement des antigènes de l’hôte, mais restent phénotypiquement dans un état immature non activé, dans ce contexte une interaction des antigènes de l’hôte avec les récepteurs des cellules LT pourrait aboutir à l'avortement de la prolifération, à l'anergie des cellules T réactives ou à l’induction d’un phénotype de cellules T régulatrices (Treg). Ce mécanisme est, au moins en partie, responsable de l'établissement de la tolérance périphérique(12). Ainsi elles expriment un taux faible de molécules de CMH et de molécules de costimulation, mais à l’opposé, elles sont douées d’une forte capacité d’endocytose et de phagocytose qui leur permet d’avoir de bonnes capacités à internaliser les antigènes tumoraux. Dans ce contexte si l’internalisation des antigènes tumoraux est accompagnée de sécrétion des signaux inflammatoires d’activation (comme les cytokines pro-inflammatoires TNF α ou l’IL-1b), la CD présentera des changements phénotypiques (comme l’expression de molécules de costimulation et de récepteurs aux chimiokines,) et morphologiques comme l’apparition de dendrites, la perte de la capacité de phagocytose/endocytose et de sécrétion des cytokines qui activent les effecteurs immunitaires. Mais dans le cas d’absence des signaux de danger, la cellule dendritique n’exprime pas de molécules
de costimulation ce qui peut induire la tolérance immunitaire et l’anergie des LT. Le processus de maturation donne aux cellules dendritiques la capacité de migrer vers les aires T du ganglion lymphatique le plus proche où se déroule l’activation des LT. En fait la maturation et la migration des cellules dendritiques sont deux processus qui ont lieu le plus souvent simultanément. La migration est associée à la diminution d’expression des récepteurs de chimiokines inflammatoires et à l’expression de novo de CCR7. Ce récepteur reconnait deux chimiokines, CCL19 et CCL21, qui sont sécrétées dans les zones riches en lymphocytes T des organes lymphoïdes secondaires(11).
L'expression membranaire des molécules de costimualtion et des molécules de CMH augmente chez les cellules dendritiques matures, permettant d'activer efficacement les lymphocytes T alors que leurs capacités à internaliser les antigènes diminuent.
Figure 4: La maturation des cellules dendritiques(11).
Dans les aires T d’un ganglion de drainage, les cellules dendritiques matures présentent les antigènes tumoraux via les molécules de CMH de classe I et II, cette présentation joue un rôle déterminant dans la réponse immunitaire anti tumorale. Car
pour induire une immunité tumorale efficace qui aboutit à la lyse des cellules cancéreuses par les LT CD8 cytotoxiques. Il faut que la réponse immunitaire initiée par les CD soit de type Th1 avec sécrétion d'IL-2 et d'IFN.(3)
4) Les lymphocytes T au cœur de la réponse immunitaire adaptative. Le système immunitaire adaptatif permet de renforcer la réponse immunitaire innée, il confère à la fois une réponse spécifique à l'antigène et une acquisition d’une mémoire immunitaire contribuant à une protection plus efficace et permanente.
Les cellules de système immunitaire adaptatif sont les lymphocytes dont les deux principaux types sont les lymphocytes T est les lymphocytes B.
Les lymphocytes B Sont des cellules qui représentent 10% à 20% des lymphocytes circulants. Leur principal rôle est la réponse immunitaire humorale par la production des immunoglobulines (Ig) spécifique à l'antigène qui les a activés. Les immunoglobulines sont des protéines permettant la reconnaissance et la neutralisation des antigènes et des agents pathogènes, il existe différents isotypes d’anticorps : les IgA, IgG, IgE, IgD et IgM, dont les propriétés sont différentes.
Jusqu'à présent, l'implication des LB dans la réponse immunitaire n'est pas encore bien comprise, bien que des Ig spécifiques aux antigènes tumoraux aient été isolées chez des patients atteints de cancer. En plus il y'a même des hypothèses qui suggèrent que la réponse antitumorale de LB peut d'une certaine manière favoriser la croissance tumorale, en interférant avec la réponse antitumorale de LT(13).
Par contre, les anticorps monoclonaux ont connu leur essor depuis le début des années 2000 avec le succès des thérapies ciblées dans certains cancers. Leur mécanisme d'action principal est l'activation de la lyse cellulaire par la cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) suite à la fixation de la portion Fc de l’anticorps sur un récepteur FcR exprimé par des macrophages ou des cellules NK comme on a vu au-dessus. Ainsi les IgG1, IgG3, les IgM, et faiblement les IgG2 activent la voie classique du complément lors de la formation de complexe antigène-anticorps. Leur portion Fab fixe l'antigène tumoral or la portion Fc fixe le premier composant de la voie classique C1, déclenchant une cascade de réaction qui se termine par la formation du complexe d’attaque membranaire capable de lyser la cellule tumorale. Ainsi la libération des facteurs de chimiotactisme C3a et C5a qui stimulent les cellules de système immunitaire pro-inflammatoires (neutrophiles, macrophages…) (14).
Le deuxième type de lymphocytes impliqués dans la réponse immunitaire acquise sont les lymphocytes T, ils représentent environ 65 à 80 % des lymphocytes circulants et exercent des fonctions effectrices selon deux grands mécanismes distincts : la production de cytokines et les fonctions cytotoxiques. Ces fonctions ne sont activées qu’après une reconnaissance spécifique de l’antigène par les lymphocytes T. En plus de la fonction effectrice, les LT jouent un rôle régulateur de la production des anticorps. Cette reconnaissance spécifique de l’antigène a lieu grâce à une structure de reconnaissance : le TCR (T cell receptor). Le TCR est un récepteur associé à la molécule CD3 et ancré dans la membrane des lymphocytes par un domaine transmembranaire, il est constitué de deux chaines α et β avec des domaines constants et variables. La combinaison de deux domaines variables constitue le site de liaison à l’antigène. La diversité de ces sites est acquise pendant la différenciation des LT dans le thymus.
Les lymphocytes T sont divisés en plusieurs sous-populations fonctionnelles :
La sous-population des lymphocytes cytotoxiques qui représentent 20 à 30 % des lymphocytes circulants, elle est composée de lymphocytes T CD8 qui sont capables de détruire les cellules infectées par des agents pathogènes ou les cellules cancéreuses par induction de lyse cellulaire de façon spécifique, après activation par les cellules dendritiques dans un contexte CMH de classe I en présence des molécules de Co stimulation.
La deuxième sous population est constituée par les lymphocytes auxiliaires (THelper) ou les lymphocytes T CD4, ils représentent 30 à 50 % des lymphocytes circulants. Ces lymphocytes sont dépourvus de la capacité cytotoxique et la capacité de phagocytose, mais ils jouent un rôle important dans la modulation de la réponse immunitaire par le relargage des cytokines qui influencent l'activité de nombreux types de cellules, y compris les cellules présentatrices d'antigène.
LTH reconnait par son récepteur TCR/CD3 l’antigène apprêté par les cellules dendritiques, dans le cas d’une tumeur, ces antigènes sont les produits de cellules cancéreuses lysées ou mourantes. Ensuite les LTH s’activent et prolifèrent en un large clone cellulaire, cette activation se fait en quatre étapes :
La première étape génère un signal suit à l’interaction cellulaire entre les CD et les LTH via l’ensemble peptide + CMH II / TCR-CD3, cette interaction est suivie d’une Costimulation qui constitue la deuxième étape de l’activation, par l’interaction entre B7 et CD40 du côté cellule dendritique respectivement avec les CD28 et CD40L du côté LTh, ce qui conduit à une consolidation du premier signal et l’induction de la transcription du gène de l’IL2 et du gène du récepteur de l’IL2 (IL2R). Une fois LTH s’active, il passe de G0 à G1 du cycle cellulaire et sa multiplication est initiée.
La troisième étape s’agit d’une activation d'une kinase mTOR par la fixation l’IL2 sur son récepteur, LTH passe donc G1 à S du cycle cellulaire.
La quatrième étape constitue d’un passage de la phase S à M (mitose) du cycle cellulaire qui conduit à la formation et la multiplication d’un clone de cellules effectrices et des cellules T mémoires (bloqués à G0 et de longue durée de vie) de même spécificité vis-à-vis d’un antigène donné ce qui amplifie la réponse immunitaire.
Sous l’action des cytokines libérées par les cellules dendritiques, les LTh activés se différencient en l’une des 4 sous populations de Th effecteurs (par exemple la libération d’IL-12 par la cellule dendritique au moment de l’activation des lymphocytes T induit une réponse de type Th1) :
Le TH1 : sécrète l’IFN γ et le TNFβ et l’IL2 indispensables à la croissance des cellules exprimant son récepteur comme les lymphocytes T, cellules NK et certains lymphocytes B, ce qui aboutit à la différenciation des LT cytotoxiques CD8 qui ont un rôle crucial dans la réponse immunitaire anti tumorale.
Le TH2 : sécrète l’IL4 ; IL5 ; IL6 ; IL 10, favorise la prolifération et la différenciation des LB et la production d'immunoglobulines IgE.
Le TH17 : sécrète l’IL17 qui induit le recrutement de neutrophiles et possède une activité pro-inflammatoire.
Le Treg : sécrète TGFβ et IL10 régule l’activation des LT effecteurs, possède une activité anti-inflammatoire et peut contribuer à la tolérance immunitaire vis-à-vis des cellules tumorales(15).
