Les lymphocytes T au cœur de la réponse immunitaire adaptative. Le système immunitaire adaptatif permet de renforcer la réponse immunitaire innée,

il confère à la fois une réponse spécifique à l'antigène et une acquisition d’une mémoire immunitaire contribuant à une protection plus efficace et permanente.

Les cellules de système immunitaire adaptatif sont les lymphocytes dont les deux principaux types sont les lymphocytes T est les lymphocytes B.

Les lymphocytes B Sont des cellules qui représentent 10% à 20% des lymphocytes circulants. Leur principal rôle est la réponse immunitaire humorale par la production des immunoglobulines (Ig) spécifique à l'antigène qui les a activés. Les immunoglobulines sont des protéines permettant la reconnaissance et la neutralisation des antigènes et des agents pathogènes, il existe différents isotypes d’anticorps : les IgA, IgG, IgE, IgD et IgM, dont les propriétés sont différentes.

Jusqu'à présent, l'implication des LB dans la réponse immunitaire n'est pas encore bien comprise, bien que des Ig spécifiques aux antigènes tumoraux aient été isolées chez des patients atteints de cancer. En plus il y'a même des hypothèses qui suggèrent que la réponse antitumorale de LB peut d'une certaine manière favoriser la croissance tumorale, en interférant avec la réponse antitumorale de LT(13).

Par contre, les anticorps monoclonaux ont connu leur essor depuis le début des années 2000 avec le succès des thérapies ciblées dans certains cancers. Leur mécanisme d'action principal est l'activation de la lyse cellulaire par la cytotoxicité cellulaire dépendante d’anticorps (ADCC) suite à la fixation de la portion Fc de l’anticorps sur un récepteur FcR exprimé par des macrophages ou des cellules NK comme on a vu au-dessus. Ainsi les IgG1, IgG3, les IgM, et faiblement les IgG2 activent la voie classique du complément lors de la formation de complexe antigène-anticorps. Leur portion Fab fixe l'antigène tumoral or la portion Fc fixe le premier composant de la voie classique C1, déclenchant une cascade de réaction qui se termine par la formation du complexe d’attaque membranaire capable de lyser la cellule tumorale. Ainsi la libération des facteurs de chimiotactisme C3a et C5a qui stimulent les cellules de système immunitaire pro-inflammatoires (neutrophiles, macrophages…) (14).

Le deuxième type de lymphocytes impliqués dans la réponse immunitaire acquise sont les lymphocytes T, ils représentent environ 65 à 80 % des lymphocytes circulants et exercent des fonctions effectrices selon deux grands mécanismes distincts : la production de cytokines et les fonctions cytotoxiques. Ces fonctions ne sont activées qu’après une reconnaissance spécifique de l’antigène par les lymphocytes T. En plus de la fonction effectrice, les LT jouent un rôle régulateur de la production des anticorps. Cette reconnaissance spécifique de l’antigène a lieu grâce à une structure de reconnaissance : le TCR (T cell receptor). Le TCR est un récepteur associé à la molécule CD3 et ancré dans la membrane des lymphocytes par un domaine transmembranaire, il est constitué de deux chaines α et β avec des domaines constants et variables. La combinaison de deux domaines variables constitue le site de liaison à l’antigène. La diversité de ces sites est acquise pendant la différenciation des LT dans le thymus.

Les lymphocytes T sont divisés en plusieurs sous-populations fonctionnelles :

La sous-population des lymphocytes cytotoxiques qui représentent 20 à 30 % des lymphocytes circulants, elle est composée de lymphocytes T CD8 qui sont capables de détruire les cellules infectées par des agents pathogènes ou les cellules cancéreuses par induction de lyse cellulaire de façon spécifique, après activation par les cellules dendritiques dans un contexte CMH de classe I en présence des molécules de Co stimulation.

La deuxième sous population est constituée par les lymphocytes auxiliaires (THelper) ou les lymphocytes T CD4, ils représentent 30 à 50 % des lymphocytes circulants. Ces lymphocytes sont dépourvus de la capacité cytotoxique et la capacité de phagocytose, mais ils jouent un rôle important dans la modulation de la réponse immunitaire par le relargage des cytokines qui influencent l'activité de nombreux types de cellules, y compris les cellules présentatrices d'antigène.

LTH reconnait par son récepteur TCR/CD3 l’antigène apprêté par les cellules dendritiques, dans le cas d’une tumeur, ces antigènes sont les produits de cellules cancéreuses lysées ou mourantes. Ensuite les LTH s’activent et prolifèrent en un large clone cellulaire, cette activation se fait en quatre étapes :

La première étape génère un signal suit à l’interaction cellulaire entre les CD et les LTH via l’ensemble peptide + CMH II / TCR-CD3, cette interaction est suivie d’une Costimulation qui constitue la deuxième étape de l’activation, par l’interaction entre B7 et CD40 du côté cellule dendritique respectivement avec les CD28 et CD40L du côté LTh, ce qui conduit à une consolidation du premier signal et l’induction de la transcription du gène de l’IL2 et du gène du récepteur de l’IL2 (IL2R). Une fois LTH s’active, il passe de G0 à G1 du cycle cellulaire et sa multiplication est initiée.

La troisième étape s’agit d’une activation d'une kinase mTOR par la fixation l’IL2 sur son récepteur, LTH passe donc G1 à S du cycle cellulaire.

La quatrième étape constitue d’un passage de la phase S à M (mitose) du cycle cellulaire qui conduit à la formation et la multiplication d’un clone de cellules effectrices et des cellules T mémoires (bloqués à G0 et de longue durée de vie) de même spécificité vis-à-vis d’un antigène donné ce qui amplifie la réponse immunitaire.

Sous l’action des cytokines libérées par les cellules dendritiques, les LTh activés se différencient en l’une des 4 sous populations de Th effecteurs (par exemple la libération d’IL-12 par la cellule dendritique au moment de l’activation des lymphocytes T induit une réponse de type Th1) :

Le TH1 : sécrète l’IFN γ et le TNFβ et l’IL2 indispensables à la croissance des cellules exprimant son récepteur comme les lymphocytes T, cellules NK et certains lymphocytes B, ce qui aboutit à la différenciation des LT cytotoxiques CD8 qui ont un rôle crucial dans la réponse immunitaire anti tumorale.

Le TH2 : sécrète l’IL4 ; IL5 ; IL6 ; IL 10, favorise la prolifération et la différenciation des LB et la production d'immunoglobulines IgE.

Le TH17 : sécrète l’IL17 qui induit le recrutement de neutrophiles et possède une activité pro-inflammatoire.

Le Treg : sécrète TGFβ et IL10 régule l’activation des LT effecteurs, possède une activité anti-inflammatoire et peut contribuer à la tolérance immunitaire vis-à-vis des cellules tumorales(15).

Dans le contexte de l’immunosurveillance anti tumorale, la réponse idéale est de type TH1 qui aboutit à l’activation des LT cytotoxiques pourvus d’une forte activité lytique spécifique. Les lymphocytes T cytotoxiques activés doivent recirculer ensuite dans l'organisme afin de contrôler les cellules présentant le même antigène que celui pour lequel ils sont spécifiques, la lyse de la cellule cible s’effectue par deux mécanismes :

Le premier, est la cytotoxicité par libération des molécules cytotoxiques comme la perforine et les granzymes qui ont deux mécanismes d’action différents, la perforine est une protéine, en présence du calcium, s'insère dans la membrane plasmique de la cellule cible en se polymérisant pour former des pores dans la membrane, perméabilisant la cellule surtout pour le granzyme. Les granzymes sont une famille de sérines protéases, une fois dans le cytoplasme de la cellule cible, les granzymes dégradent le contenu cellulaire, activant ou désactivant divers processus menant finalement à une mort par apoptose.

Le deuxième mécanisme de lyse cellulaire est l’induction de l’apoptose par l’interaction cellulaire via les récepteurs de la famille du TNF (FAS) exprimé sur la cellule cible et leur ligand exprimé (FAS-L) par la LT cytotoxique. Les récepteurs FAS après fixation de leurs ligands, s’activent et déclenchent une cascade d’événements : recrutement d’une protéine cytoplasmique Fas Associating protein with Death Domain (FADD) et Fas-associated death domain–like interleukin 1β–converting enzyme (FLICE), recrutement et activation des caspases dans la cellule cible. Ces événements aboutissant à la mort cellulaire par apoptose. L’interaction FAS/FAS-L représente la voie extrinsèque de l’activation de l'apoptose.

B) Les mécanismes d’échappement des cellules cancéreuses au