PREMIERE PARTIE : GENERALITES
LE CANCER ET LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
A) La réponse anti tumorale du système immunitaire
4) Les lymphocytes T au cœur de la réponse immunitaire adaptative. Le système immunitaire adaptatif permet de renforcer la réponse immunitaire innée,
IXEL
®(Lab. Roche)
CLORIDRATO DE MILNACIPRANO
• Frascos com 14 e 28 cápsulas gelatinosas de 25 mg;
• frascos com 14 e 28 cápsulas gelatinosas de 50 mg.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
O milnaciprano é um inibidor não-seletivo de re- captação de serotonina e noradrenalina (IRSN ou inibidor duplo).
O milnaciprano é bem absorvido após administra- ção por via oral, com biodisponibilidade de 85%, sem influência da alimentação. A concentração plasmática máxima é alcançada por volta de 2 horas após a ingestão oral, atingindo um nível de 120 μg/mL após uma ingestão única de 50 mg. O aumento do nível plasmático é proporcio- nal à dose até a concentração de 200 mg por dose. Após ingestões repetidas, o nível plasmático do estado de equilíbrio é atingido em 2 a 3 dias. A variação individual é mínima.
A taxa de ligação a proteínas plasmáticas do mil- naciprano é baixa (13%) e insaturável. O volume de distribuição atinge aproximadamente 5 L/kg. A biotransformação é simples, limitando-se essen- cialmente à conjugação com ácido glicurônico. Não há produção de metabólito ativo. Sua meia- vida de eliminação plasmática tem cerca de 8 ho- ras. A eliminação ocorre essencialmente por via urinária (90% da dose ingerida), com secreção tubular na forma inalterada. O clearance total é da ordem de 40 L/h. Após ingestões repetidas, é totalmente eliminado em 2 a 3 dias após a inter- rupção da ingestão.
A eficácia do milnaciprano está bem-estabelecida no tratamento da depressão maior, tanto na fase aguda como na prevenção de recorrências. Exis- tem evidências, mas incompletas, de que possa ser eficaz no tratamento da bulimia nervosa e da depressão pós-AVC.
A dose recomendada é de 100 mg por dia, fra- cionada em duas administrações de 50 mg (1 cáp- sula), pela manhã e à noite, de preferência às re- feições. 1,2
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
Ao contrário dos antidepressivos tricíclicos, o mil- naciprano não tem afinidade por receptores coli- nérgicos (muscarínicos), a1-adrenérgicos ou his- taminérgicos H1. Também não tem afinidade por receptores dopaminérgicos D1 e D2 nem por receptores benzodiazepínicos e opióides.
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Em ingestão repetida, dados pré-clínicos de se- gurança indicam o fígado como órgão-alvo em todas as espécies animais estudadas. Os primeiros efeitos tóxicos observados aparecem em doses elevadas, quando seus valores atingem cerca de 10 vezes o valor da dose terapêutica, sendo rever- síveis.
Em humanos, a dose terapêutica e as concentra- ções plasmáticas do milnaciprano produzem, con- sistentemente, um nível de inibição de 50 a 90% da recaptação de noradrenalina e serotonina. 3,4
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: vertigem, diaforese, ansiedade, ca-
lorões, disúria, insônia ou ansiedade no início do tratamento, vertigem, transpiração excessiva, on- das de calor e problemas urinários.
Menos comuns: náusea, vômitos, xerostomia,
constipação, tremores e palpitações, síndrome se- rotonérgica (em associação com outros medica- mentos), elevação moderada de transaminases, eliminação da inibição psicomotora com risco de suicídio, ciclagem do humor, reativação de delíri- os, sintomas de ansiedade paroxística.
INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • depressão maior;5-7
• prevenção de recorrência da depressão.8
Evidências incompletas: • bulimia nervosa;9 • depressão pós-AVC.10
CONTRA-INDICAÇÕES
Absolutas
Absolutas
Absolutas
Absolutas
Absolutas
• Hipersensibilidade à droga; • lactação; • menores de 15 anos;• associação com inibidores não-seletivos da MAO (IMAOs), inibidores seletivos da MAO B, digitálicos e agonistas 5HT1D (sumatriptano). Obs.: É conveniente aguardar um intervalo de pelo menos 15 dias entre a interrupção do tratamen-
to com um inibidor da MAO e a introdução de milnaciprano.
Relativas
• associação com adrenalina e noradrenalina por via parenteral, ou clonidina e compostos simi- lares, digoxina e inibidores seletivos da MAO A;
• hipertrofia prostática;
• outros distúrbios gênito-urinários; • gravidez;
• insuficiência renal;
• adenoma de próstata ou dificuldade para uri- nar;
• glaucoma;
• hipertensão arterial ou doença cardíaca.
INTOXICAÇÃO
Alguns casos de superdose foram observados com milnaciprano, sem nunca resultar em morte do paciente. Em doses elevadas, o efeito emético po- de limitar consideravelmente o risco de superdose. Com a dose de 200 mg, os seguintes efeitos inde- sejáveis são freqüentemente observados (> 10%): náusea, diaforese e constipação. Com doses de 800 mg a 1 g, em monoterapia, os principais sin- tomas são: vômitos, distúrbios respiratórios (crises de apnéia) e taquicardia. Após doses maciças (1,9 a 2,8 g), em associação com outros fármacos (principalmente benzodiazepínicos), os seguintes sintomas adicionais ocorrem: sonolência, hiper- capnia e alterações da consciência. Toxicidade car- díaca não foi relatada.
Manejo
Não existe antídoto específico para o milnacipra- no. O tratamento deve ser sintomático, com la- vagem gástrica o mais rapidamente possível após sua ingestão. Monitoração médica deve ser man- tida por no mínimo 24 horas.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Gravidez e lactação
Deve ser evitado durante a gravidez e a lactação, pois trata-se de um medicamento de lançamento recente; logo, a segurança do seu uso durante a gestação ainda não foi comprovada. Estudos em animais evidenciaram a passagem de pequena quantidade de milnaciprano pela placenta. Atual- mente, não há dados relevantes que demonstrem
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efeitos teratogênicos ou tóxicos para o feto quan- do este é administrado durante a gravidez. Como pequenas quantidades do milnaciprano são excretadas no leite materno, a amamentação é contra-indicada.
Idosos
Para pacientes com mais de 65 anos, os parâme- tros farmacocinéticos do milnaciprano não são significativamente alterados. Convém, no entan- to, levar em conta a alteração fisiológica, decor- rente da idade e da função renal. As concentra- ções plasmáticas podem alcançar níveis mais ele- vados que no adulto jovem, com doses equivalen- tes, em razão da redução do clearance renal.
LABORATÓRIO
Não há informações sobre possíveis influências do milnaciprano em exames de laboratório nem sobre a utilidade de realizar a dosagem de seus níveis séricos.
PRECAUÇÕES
1. Evitar o uso concomitante de álcool. 2. Com o retardo da eliminação do milnacipra-
no (que é essencialmente renal), ocorre au- mento das concentrações plasmáticas, pro- porcional ao grau de alteração da função re- nal. Em pacientes com insuficiência renal, a posologia deve ser reduzida em razão do pro- longamento da meia-vida de eliminação. Re- comenda-se reduzir a dose diária para 50 ou 25 mg de acordo com o grau de alteração da função renal. Nesse caso, utilizar cápsulas de 25 mg. Recomenda-se a seguinte adapta- ção posológica:
Clearance de creatinina (Clcr) (min/min) e
posologia/24h
Clcr ³ > 60 50 mg × 2 60 > Clcr ³ > 30 25 mg × 2 30 > Clcr ³ 10 25 mg
3. Em pacientes hipertensos ou cardiopatas, re- comenda-se reforçar a vigilância clínica, uma vez que o milnaciprano pode aumentar dis- cretamente a freqüência cardíaca.
4. Não se recomenda o uso do milnaciprano em pacientes com hipertrofia prostática ou ou- tros distúrbios gênito-urinários.
5. Recomenda-se prudência ao se prescrever o milnaciprano para pacientes com glaucoma de ângulo aberto.
6. Pode reduzir a atenção necessária à execução de certas tarefas, como dirigir veículos ou operar máquinas, particularmente no início do tratamento.
7. Não há modificação significativa dos parâ- metros farmacocinéticos do milnaciprano em pacientes com insuficiência hepática.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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