PREMIERE PARTIE : GENERALITES
LE CANCER ET LE SYSTÈME IMMUNITAIRE
A) La réponse anti tumorale du système immunitaire
3) Les cellules présentatrices d’antigènes (CPA)
• Caixa com 20 e 30 comprimidos de 15 mg.
MIDAZOLAM (Lab. Eurofarma)
• Caixas com 5 ampolas de 5 mg/5 mL; • caixas com 5 ampolas de 15 mg/3 mL; • caixas com 5 ampolas de 50 mg/10 mL.
MIDAZOLAM (Lab. União Química)
• Caixas com 5 ampolas de 15 mg/3 mL.
MIDAZOLAM (Lab. Rambaxy)
• Caixas com 20 comprimidos de 7,5 mg; • caixas com 20 e 30 comprimidos de 25 mg.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
O midazolam é um derivado 1,4-benzodiazepíni- co, com uma estrutura química única. Dependen- do do pH ambiental (pH menor que 4), a droga pode produzir um sal altamente hidrossolúvel. Nessa situação, o nitrogênio básico na posição 2
do anel proporciona a formação de sais hidros- solúveis com os ácidos, o que possibilita seu uso como solução injetável. Pode ainda existir sob a forma de um anel benzodiazepínico fechado li- pofílico quando o PH é maior que 4. Quando inge- rido por via oral, induz o sono em poucos minutos (15 a 20 minutos).1
Após a administração oral ou intramuscular, a ab- sorção é muito rápida, sendo também rapidamente excretado. A meia-vida está entre 90 e 150 minu- tos – 2 horas em média. Sua biodisponibilidade é de mais de 90%, sendo metabolizado no fígado, já na primeira passagem. Cerca de 60 a 70% da dose é eliminada por via renal. Existe uma boa cor- relação entre os níveis séricos e os efeitos clínicos, indicando uma resposta rápida, porém breve.1
A eficácia do midazolam como hipnótico está bem-estabelecida, sendo utilizado tanto na insô- nia primária como secundária. É preferido princi- palmente para o tratamento de pacientes com insônia que tenham dificuldade para adormecer, ou administrado no meio da noite para os que têm dificuldades com o sono na segunda metade da noite. Não provoca nenhum efeito como res- saca no dia seguinte. Aparentemente não desen- volve tolerância, e o sono em princípio melhora de qualidade mesmo após a retirada do medica- mento, razão pela qual recomenda-se usá-lo em pacientes com insônia crônica pelo prazo máximo de 30 a 90 dias.2-4
É utilizado rotineiramente em procedimentos mé- dicos como ventilação mecânica, endoscopias e outras pequenas cirurgias, em cirurgias odonto- lógicas, tanto em adultos como em crianças, per- mitindo o uso de menores quantidades de anes- tésicos. Em indivíduos jovens, entretanto, o início e a duração de ação são menos previsíveis, razão que inibe seu uso, pelo menos em parte, como agente indutor nessa faixa etária. Em cirurgias maiores, o midazolam é uma alternativa para a indução da anestesia. Entre as suas vantagens es- tão: a não-interferência nas funções cardiocircu- latórias ou em depressão respiratória transitória leve e transitória, por produzir raramente irritação nas veias, e o fato de possuir uma ação de curta duração. O midazolam administrado oralmente até 10 minutos antes de um procedimento cirúrgi- co produz significativa amnésia anterograda.5-7
É uma boa escolha para o tratamento de estado de mal epiléptico convulsivo, utilizado em infusão contínua, no estado de mal-epiléptico.8 No con-
trole do estado de mal epiléptico refratário em crianças, uma metanálise verificou eficácia seme-
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lhante á de drogas como tiopental, pentobarbital ou isoflurano e eficácia superior à do diazepam.9
Como indutor do sono, a dose oral usual para adultos é de meio ou 1 comprimido de 15 mg. Ingerido na segunda metade da noite, nos qua- dros de insônia terminal, pode garantir ao redor de 4 horas adicionais de sono sem comprometi- mento maior do desempenho no dia seguinte.4
Na pré-medicação, deve ser administrado 1 com- primido de 15 mg, 30 a 60 minutos antes do pro- cedimento. Na via parenteral, é usado como pré- medicação em procedimentos diagnósticos, cirúr- gicos, em ventilação mecânica e na manutenção da anestesia. Na administração intravenosa, a do- se inicial é de 2,5 mg, 5 a 10 minutos antes do início do procedimento. Doses adicionais de 1 mg podem ser administradas quando necessário. Para administração IM, usa-se a droga isoladamente ou com anticolinérgicos e analgésicos em pacien- tes que apresentem dor antes da cirurgia. As crian- ças necessitam de doses proporcionalmente mais altas que os adultos em relação ao seu peso cor- poral (0,15 a 0,20 mg/kg de peso). Nessa faixa etária, deve ser administrado 20 a 30 minutos antes da indução anestésica.
Em um estudo randomizado duplo-cego, o mida- zolam na dose de 0,1 mg/kg I.M. foi comparado com diazepam 0,2 mg/kg e placebo como pré- medicação em pacientes que iriam se submeter a uma cirurgia urológica sob anestesia raquidiana. Os efeitos sedativos e ansiolíticos do midazolam foram evidentes 5 a 10 minutos depois da admi- nistração, atingindo o máximo depois de 30 a 90 minutos. Depois disso, foi observada uma rápida recuperação. Mais de 90% dos pacientes que rece- beram midazolam não se lembravam total ou par- cialmente dos procedimentos na sala de indução da anestesia e dos que ocorreram na sala de cirur- gia Em poucos pacientes a profundidade do sono obtido com midazolam 0,1 mg/kg impediu a co- laboração.5
Na retirada abrupta, em pessoas que estavam uti- lizando o midazolam de forma crônica, é possível que ocorram sintomas de abstinência que podem durar de poucas horas a 1 semana. Caracterizam- se por tremores, agitação, insônia, ansiedade, ce- faléia, dificuldade de concentração e, mais rara- mente, sudorese, espasmos musculares e abdomi- nais, alterações da sensopercepção, delirium e con- vulsões.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
O ácido γ-amino-butírico (GABA) é o principal neu- rotransmissor inibitório do SNC. O midazolam po- tencializa o efeito inibitório desse neurotransmis- sor, modulando a atividade dos receptores GABA A por meio da sua ligação com seu sítio específico (receptores benzodiazepínicos). Essa ligação alte- ra a conformação desses receptores, aumentando a afinidade do GABA com seus próprios receptores e a freqüência da abertura dos canais de cloro, cuja entrada no neurônio é regulada por esse neu- rotransmissor, provocando hiperpolarização da célula. O resultado dessa hiperpolarização é um aumento da ação gabaérgica inibitória do SNC. Supunha-se que o sítio de ligação do receptor BZD fosse uma molécula inteiramente diferente da molécula do receptor GABA A, mas atualmente considera-se que seja a mesma molécula, apenas em local diferente.10
Trata-se de um derivado benzodiazepínico com potente ação hipnótica de curta duração. Tem ain- da ação ansiolítica e miorrelaxante. Produz depen- dência. Não interfere na qualidade do sono REM.
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: abstinência, amnésia anterógrada,
ataxia, confusão, déficit de atenção, déficit de me- mória, disartria, insônia de rebote, relaxamento muscular, sedação, sonolência, tonturas, vertigens.
Menos comuns: dependência, depressão e parada
respiratória (uso endovenoso), relaxamento mus- cular, inquietude, irritabilidade, sonambulismo.
INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • insônia;1-4
• sedação antes de procedimentos cirúrgicos ou diagnósticos;5
• indução e manutenção da anestesia; • sedação prolongada em CTI;
• no controle do estado de mal epiléptico.8,9
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CONTRA-INDICAÇÕES
• Hipersensibilidade aos benzodiazepínicos; • miastenia gravis.INTOXICAÇÃO
Adotar medidas gerais de apoio, como manter as vias respiratórias desobstruídas e monitorar a função cardíaca. Fazer a lavagem gástrica se o atendimento ocorrer imediatamente após a in- gestão. Em intoxicações graves, usar o antagonista específico dos benzodiazepínicos, flumazenil (La- nexat), na dose inicial de 0,3 mg EV, com incremen- tos de 0,3 mg a cada 60 segundos até a reversão do coma.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Gravidez
O midazolam não deve ser usado no primeiro tri- mestre da gravidez.
Lactação
Um estudo verificou a concentração de midazo- lam no leite materno em mães que, à noite, havi- am ingerido 15 mg da droga na enfermaria durante 5 dias após o parto. Praticamente não foi possível detectar a droga no plasma, concluin- do os autores que praticamente nenhum mida- zolam é transferido para o leite materno se a ama- mentação ocorrer após 4 horas da ingestão. A relação entre os níveis séricos e os níveis no leite foi de 0,15 em seis pares analizados.11
Crianças
O midazolam é utilizado em crianças que vão se submeter a uma anestesia geral, podendo ser ad- ministrado oralmente. Existem relatos de admi- nistração por via retal em crianças de 2 a 7 anos, uma via sugerida para crianças que não colabo- ram ou muito ansiosas.12 É importante levar em
conta o fato de que o midazolam produz uma amnésia retrógrada.7
Idosos
O midazolam foi utilizado em procedimentos de endoscopia digestiva, na dose de 30 microgramas/ kg/EV, em 60 pacientes idosos com média de idade de 84 anos. O tempo de duração da sedação foi de aproximadamente uma hora e meia. A sedação
foi bem-tolerada. Como efeito colateral, foi obser- vada amnésia circunstancial na maioria dos paci- entes que receberam midazolam.13
As doses do midazolam devem ser diminuídas no caso dos idosos, devendo-se monitorar as funções vitais.
LABORATÓRIO
A dosagem laboratorial não é utilizada rotineira- mente. Os BZDs interferem na captação do Iodo 123 e do Iodo 131.
PRECAUÇÕES
1. Alertar o paciente para que tenha cuidado ao dirigir veículos ou operar máquinas peri- gosas, pois seus reflexos ficam diminuídos por pelo menos 12 horas.
2. Recomenda-se cuidado ao administrar mida- zolam por via parenteral a pacientes idosos e/ou com insuficiência circulatória, respirató- ria e renal. Nessas situações, as doses devem ser diminuídas e individualizadas, devendo- se monitorar as funções vitais devido ao maior risco de depressão respiratória. 3. Após a administração parenteral de midazo-
lam, o paciente não deve ser liberado do hos- pital antes de, pelo menos, 3 horas, sempre acompanhado por um responsável. 4. O uso endovenoso, particularmente em ido-
sos, pode provocar depressão e parada respi- ratória. Com tais pacientes, é importante ad- ministrar lentamente a droga, tendo recursos para reanimação ao alcance.
5. Administrar de forma lenta e individualizada em pacientes com insuficiência circulatória, respiratória e renal.
6. O uso prolongado e em altas doses provoca dependência. São particularmente sensíveis pacientes alcoolistas, usuários de drogas ou com transtornos graves de personalidade.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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