Le mécanisme d'action des vaccins, le rôle des adjuvants 31

(1)

Assim4, 978-2-294-75658-0

Chapitre

c0155

Immunologie fondamentale et imm unopathologie

Comp. by: KANNADHASAN AStage: ProofChapter No.:31Title Name: Assim4 Page Number: 253Date: 27/04/2018Time: 12:47:12

31

P L A N D U C H A P I T R E

I. Introduction 254

II. L' histoire de la vacci nation 254

III. La réponse immunitaire post-vaccinale

cl assique : le s ant icorps neut ralisants 254

IV. Les types de vaccins 256

V. Les voies d'administrat ion 256

VI. La notion d'adj uvants 256

VII. Les protections indi viduel le et collect ive 259

VIII. Les chall enges actuels de la vaccination 259

Stéphan e Paul

35

, Jean-Daniel Leliè vre

Le mécanisme d'action des vaccins, le rôle

des adjuvants

Chapitre

35

Coordinateur de ce chapitre.

g s f au (s) and ubl s w nf m y u a s PDF s an un d f f n nal bus n ss us nly by au (s), d (s), v w (s), Els v and y s SP . I s n all w d ubl s s f nl n n n . s f y s y g y f ubl s and s nf d n al un l f mal ubl a n.

(2)

Assim4, 978-2-294-75658-0 2. L3 – Immunopathol ogie et imm uno-intervention

254

I. I ntroduc tion

La vaccination est le pro cessus co nsistant à stimuler les répo ns es immunitaires adaptatives pro tectrices contre des micro- organismes en e posant l'individu à des f ormes non patho gènes ou à des comp os ants des micro -organismes.

La substance active d'un vaccin est un immunogène. La vaccination peut être prophylactique, et do nc préven - tive de l'infection, ou thérapeutique pour le traitement de patients infectés chroniquement, atteints de cancers de patho logies auto-immune s ou infectieuses. Selo n le type de mécanismes immu nitaires qu'elle met en jeu, la vaccination peut prév enir l'in fection par un pathogène ou empê - cher l'epressio n des signes cliniques, donc de la maladie.

Ce chapitre est fo calisé sur la vaccinatio n prophylactique.

II. L'histoire de la vaccination

Le développem ent des vaccins contre des infections a été l'un des grands succès de l'immunologie. Il a permis l'éradicatio n à l' échelle mondiale de la vario le grâce à un programme mon- dial de vaccination. La poliomyélite sera vraisemblab le ment la seconde maladie éradiquée par la vaccination. D'autres maladies ont été en grande partie contrôlées grâce à la vaccination (figure 31.1), on estime qu'ainsi plus de 2 à 3 millions de décès par an sont évités grâce à la vaccination.

Dès 3 000 ans avant Jésus Christ, des écrits rapportent l' utilisation par les Égyptiens de croûtes séchées de vaches atteintes de la variole pour prévenir de cette infection.

Divers travau montrent pa r la suite la reprise de cette pra - tique. Cependant, ce n'est qu'en 1796 que le médecin anglais Edw ard Jenner décrit off iciellement l'immunisation efficace du jeune James Phipps , âgé de 8 ans, à l'aide du pus prélevé sur la main de Sarah N elmes, une fermière infectée par la vaccine. Cette pratique s'est répandue pro gressivement à l'époque dans toute l'Europe. C'est po ur cette raison que le mo t vaccination vient du latin vacca qui signifie « vache ».

Le principe d'action de la vaccination a été epliqué par Louis Pasteur et ses collaborateurs Émile Rou et Émile Duclau , à la suite des travau de Robert Koch ayant établi le lien entre les micro-organismes et les maladies infectieuses. La première vaccination réalisée par Louis Pasteur fut celle d'un troupeau de moutons contre le charbon le 5 mai 1881. Sa première vaccination humaine fut celle d'un enfant contre la rage le 6 juillet 1885.

Il faut remarquer que contrairement à la plupart des vaccinations, cette dernière fut effectuée après l'eposition au risque, ici la morsure du jeune Joseph Meister par un chien enragé, et non avant. Celle-ci a pu être efficace du fait que le virus de la rage progresse lentement dans le système nerveu.

III. La réponse im muni taire post-vaccina le cl assique : les anticorps neutralisants (figure 31.2)

Le but pr incipa l des vaccins est d'induire une pro tection contre une patho lo gie inf ectieuse. Pour beauco up d'entre eu ,

Maladies Nombre max im um de c as Nombre de cas en 2000

Diphtérie 206 939 (1921) 2

Rougeole 894 134 (1941) 63

Oreillons 152 209 (1968) 315

Coquel uche 265 269 (1934) 6755

Poliomyelite 21 269 (1952) 0

Rubéole 57 686 (1969) 152

Tétanos 1 560 (1923 ) 26

Hemophilius influenz ae type B

20 000 (1984) 1212

Hépatite B 26 611 (1985) 6646

Figure 31.1

Évolution de l'inc idence des pathologies infectieuses ava nt et a près vaccination.

(3)

Assim4, 978-2-294-75658-0

31. Le mécanisme d'action des vaccins, le rôle des adjuvants

255

celle-ci p asse par l'induction d'antico rps – le plus souvent neutralisant s – qui persistent p lus ou mo ins longtemps.

Cette réponse humorale spé cifique est mesurable et peut être utilisée pour savoir si un sujet est vacciné efficacement (sérologies pour les vaccins contre l'hépatite B ou l e tétanos). Il est important toutefois de comprendre q ue les sérologies classiques permettent d'apprécier quantitative- ment et non qualit ativement des anticorps et que des tests complémentaires sont parfois né ce ssaires pour s' assurer de la protection ind uite par la vaccination (recherche par eemple d'une activité opsnophagocytante des anticorps anti pneumoco ccique).

Lors de la première e positio n à un antigène vaccina l, la répo nse immunitaire est lente, peu spé cifique, s'e primant initialement par la production d'IgM. Lors de nouveau contacts avec l'a ntigène, comme dans le cadre des rappels vaccinau , l e délai de réponse se raccourcit et les anticorps atteignent des titres b eauco up plus élevés. Il s'agit alors essentiellement d' anticorps d'iso type IgG do nt la spécifi - cité est b eaucoup plus grande. Parall èlement, les réactions cellu laires sont accélérées et intensifiées.

La protection vaccinale repose sur l'induction de cellules mémoires induites pa r la vaccination et de plasmocytes à longue durée de vie. Lo rs de la première administration vac-

cinale, les cellules pro ductrices d'antico rps (plasmo cy tes) augmentent jusqu'à la si ième sema ine puis décroissent lentement. Les cellules B mémo ires atteignent leur fré- quence ma imum au bout de di à quinze semaines, avant de décroître également. Les lympho cy tes B mémoires contrib uent à la pro duction rapide d'anticorps p lus aff ins, et à une augm entation du pool de cellules mémoires lors de stim ulations antigéniques ultérieures telles q ue les rappels v accinau . En fonc tion du type de patho gènes, l'importance de l'induction après vaccination de ces deu populations de cellules est variable. Ainsi lo rsque la durée d'incu bation d'une maladie e st très courte (infection à pneumo coq ue pa r e emple), il est important d'avo ir une synthèse importante de b ase d'anticorps ave c un tau élevé et donc d'activer de manière o ptimale les plasmocytes.

À l'inverse lorsq ue la durée d'incuba tion est longue (infection par HBV par e emple) la stimulation par le pathogène des lymphocytes B mémoires permet de contrôler l'infection. Ainsi pour cette infection il f aut s'assurer qu'il e iste un tau résiduel suffisant d'anticorps (pneumocoque) a lors que pour d'autre il faut juste s'assurer que l'on ait des lymphocy tes B mémo ires et do nc une réponse efficace ce qui peut être apprécié indirectement par la mise en évidence d' anti - corps spé cif ique à un tau élevé après primo-va ccination.

1 10 100 100 0

0 1 3 4 6 sem aines

Taux d'anticorps (inverse de la dilution)

Primov accinatio n Rappel va ccinal

Réponse IgM Réponse Ig G Réponse primaire Réponse secondai re

Expansion de s Ly mphocytes T/B effecteurs

Génération de Ly mphocytes T/B mémoires

Ré-e xpansion des Ly mphocytes T/B effecteurs Pathogène

Absence d'infection Vaccin préventif

Vaccination prophy lact ique

Expansion de s Ly mphocytes T/B effecteurs

Persistance des Ly mphocytes T/B spécifiques

Ré -expansion des Lymphocytes T/B effecteurs

Absence d'infe ctio n Infection chronique

Vaccinat ion Thérapeutique

Figure 31.2

Cinétiques des réponses immunitaires après va ccination.

(4)

256

IV. Les ty pes de va ccins

On distingue actuellement trois types de vaccins : vivants atténués, ina ctivés, et les antigènes vaccinau purif iés (sous-unités d'agents infectieu et anatoine s) (figure 31.3).

A . Les vaccins vivants atténués

Ce s ont les meil leurs immunogènes . Ils sont généralement obtenus par passages succe ssifs de l'a gent infectieu sur des cultures cellulaires visant à atténuer sa virulence.

Ces vaccins ont l'avantage d'induire une immunité mimant l'infection par la souche microb ienne sauvage mettant en jeu la réponse innée et une répons e adapta- tive hu mo rale et cellulaire T CD4

+

et CD8

+

. Le vaccin, étant vivant, est capa ble de diffuser dans l'organisme et d'induire des réponses dans différents sites anatomiques. Les pro- blèmes majeurs de ces vacci ns sont le risque de retour à la virulence (vaccin antipoliomyélite ave c une réversion de type neurovirulence dans 1 /500 000 cas de vaccinatio ns) et de transmissio n d'un individu à l'autre quand le receveur e st immuno déprimé.

B. Les vaccins ina cti vés

Il s'agit d 'a gents infectieu entiers inactivés pa r des métho des physiques comme la cha leur. Ces vaccins sont en général très b ien tolérés. Le recours à de s adjuvants pour augmenter l eur eff icacité peut cependant poser des pro- blèmes de tolérance. Ces agents inertes ne diffusent pas. Ils induis ent une réponse essenti ellement de type antico rps, as sociée à une réponse T CD4

+

nécessaire pour q ue la répo ns e B so it optimale .

C. Les antigènes vaccinaux purifié s

Le s antigènes vaccinau p euvent être des protéines res- ponsables d'une a ctivité du patho gène (toines tétanique et diphtérique), inactivées avant leur administration (ana- toines ) ma is présentant la même immunogénicité. Il peut égalem ent s'agir de pro téines cibles des anticorps protec- teurs (hépatite B).

La réponse à ce type de vaccin est majoritairement de type anticorps .

Certains ant igènes vaccinau requièrent d'être coupl és à de s protéines pour aug menter leur immuno génicité.

Ainsi , les po ly sa cchar id es du pneumoco que p euvent stimuler d ire ct ement des ly mpho cytes B dans la rate et

induire la production d'antico rps de type I gM et I gG2.

Ce type de va ccin n'induit pa s de répo ns e m émo ire (va ccin P ne umo va ®). Le coup lage des po lysaccharide s à de l'a na to ine dipht érique inactivée p er met d' obtenir, par co ntre, à la fo is une ré ponse antico rps de typ e IgG grâ ce au l ymphocytes T CD4

+

stimulés par les cellules dendritiques et une réponse B de typ e mé mo ire (vaccin Prevenar® 7 ou 1 3).

V. Les voies d'admi nis tration

Le vaccin idéal es t un vaccin vivant atténué délivré par vo ie muqueuse, qui permet de stimuler la production d'IgA sécrétoires protégeant les individus co ntre l'infection natu- relle. Si cette voie a été utilisé e avec succès dans certains ca s (vaccin antipoliomyélite type S abin), elle reste actuellement marginale.

Les vaccins so nt do nc hab ituell ement ino culés p ar injectio n sous-cutanée , int ra musc ulaire ou intrad er - miq ue. Initia lement , le choi de la vo ie d'ad mi nistratio n rep os ait s ur de s do nnées e mpiriq ues, issues d'h ab i - tudes de pratiq ue cliniq ue , ou de co nstatati ons cl in ico - bio lo giq ues (o b tentio n d' un m eilleur tau d'a nticorps).

Les prog rè s récen ts o b tenus da ns la ca ractér is a tio n des cellule s dendri tique s ont pe rm is de montrer q ue le si te d'i nj ectio n (épid er me, derm e superficiel, derm e prof on d ou hy po d erm e) inf luenç a it l e ty pe de cellule s dendritiq ues ( ce llul es de La ngerha ns, cellule s den dri - tiq ues de rm ales ) mis en j eu, et p ouv ait être la sourc e de rép o nses ada ptativ es di ff érentes (antico rps, rép onse s T C D4 o u CD 8).

VI. L a notion d'adjuvants (figure 31.4)

Les adjuv ant s constituent un groupe de substances ayant pour but d' aider ( du latin adjuvare) la réponse immunita ire en stimulant notamment la réponse immunita ire innée.

Leur développement a été justifié par la nécessité d'ampli- fier la réponse immunitaire lorsque le vaccin seul n' est pas capable d'induire une immunité protectrice eff ica ce et de lo ngue durée, ceci est le cas des vaccins sous-unitaires ou inactivés. Leur nature (my cobactéries tuées , huiles, sels d'aluminium, microparticules, squalane s, liga nds des PRRs…) et leurs mécanisme s d'a ction peuvent être en fait très variables.

(5)

Assim4, 978-2-294-75658-0

257

Figure 31.3

Différents types de vaccins actuellement disponibles et leur modes de production (A, B, C et D).

(6)

258

Le s adjuvants visent glob alement à :

●

accroître l'amplitude de la réponse immune à un niveau populationnel a fin de couvrir au mieu un pl us grand nombre de personnes, ceci est im porta nt notamment en ca s d' épidémie ;

●

augmenter l'amplitude de la répo nse immune à un niveau individuel, ce ci est nécessaire chez des patients ayant une réponse immunita ire non o ptimale : sujet s immuno- déprimés, sujets âgés ;

●

réduire la qua ntité d'antigènes vaccinau et le nombre d'injections néce ssaires (dose sparing).

Tous les adjuvants ne sont pas utilisés en méde cine humaine. Historiquement, ces adjuvants ont été mis au point de manière empirique. Les adjuvants les plus utili- sés sont les adjuvants à b ase de s els d' aluminium utilisés depuis les années 1920. Ils so nt représentés par les précipi - tés d'hydro yde (Alhydro gel®) ou phosphate d'aluminium

(Adju-Phos®) sur lesq uels sont adsorb és d es antigènes vaccinau . Ils n'ont pas les mêmes propriétés. L'alun, utilisé pa r eemple pour les vaccins « to iniques » (tétanos, diphtérie), permet un dépôt local et une agrégation des protéines vaccinales . Dans ces préparations, la concentration en adju - vant est cruciale. En effet, si on note une augmentation de l'immunogénicité du vaccin ave c l'augmentation de la concentrati on de l' aluminium, une trop forte conc entration peut réduire cette immunogénicité en recouvrant et en ma squant totale ment les antigènes vaccinau . L'utilisation d'alun permet d'obtenir une ef fica cité supérieure à la pro - téi ne seule en primo-va ccination ma is pas lors des rappels.

Le s adjuvants en cours de développement ont été sélec- tionnés sur des bases plus scientifiques. Les agonistes des Toll-Like Receptors (TLR) sont utilisés comme adjuvants pour leur rôle majeur dans l a maturation des cellules den - dritiques. Certains agonistes peuvent également activer

Récepteurs Vaccins

TLR2 BCG, anti-hemophilus, anti-pneumoccique PS*

TLR3 BCG, anti-pneumoc cique PS*, anti-HPV

TLR7 Anti-amarile, anti-grippal (VAA)**

TLR9 Anti-amarile

TLR10 Anti-amarile

NOD1, NOD2 Anti-pneumoccique PS*

*PS = pol ysaccharidi que

Cellule dendritique immature

Cellule de Langherans TLR

Récepteur Antigène et Adjuvant

Cellule dendritique plasmacytoïde

Cellule dendritique mature

LT4 LT8

Activité cytotoxique

Th1/Th2 Tre g

Synthèse d'a nticorps IFNs Type I

Cytok ines Chemokines

Ganglions lymphatique périphérique

LB

**VVA = vaccin vivant atténué

Figure 31.4

Mécanismes d'action des adjuvants .

(7)

Assim4, 978-2-294-75658-0

259

directement les lympho cytes T et les lymphocy tes B. Si certains vaccins atténués ou inactivés activent spo ntané - ment les TLR des cellules dendritiques, ceu comportant uniquement des fractions protéiques en sont i ncapables.

Ainsi, plusieurs ago nistes des TLR (po ly IC via TLR 3, analo- gues du LPS bactérien via TLR4, imiquimod via TLR7, CpG via TLR9…) so nt en cours d'évaluation po ur améliorer la répo nse vaccinale.

VI I. Les protections individuelle et coll ec tive

La vaccination permet une protection individuelle de sujet vacciné en induisant un état d'immunité, mais également une protect ion collective des sujets non vaccinées, appelé e immunité de gro upe (herd immunity). Cette protection se ma nifeste pour des infections à transmissio n interhu maine.

Cet effet de protection de gro upe repose sur une moindre diffusion du pa thogène au sein d'une co mmunauté si une partie des sujets sont vaccinées. En ef fet, le f ait d'être vac- ciné contre une m aladie infectieuse évite la multiplication de l' agent patho gène et par cons équent sa transmission au sei n d'une collectivité. Dans une population non vaccinée, un s ujet nouvellement infecté par un agent patho gène va transmettre l'infect ion à un certain nombre de personnes de son ento urage. Chacune d'entre elles va à son tour conta - miner un nombre équivalent d'individus réceptifs et ains i de suite. Ceci est à la base de la cro issance eponentiell e du nombre de sujet s infectés par ce nouvel agent patho - gène arrivant au sein de cette population réceptive (non immunisée) et e plique les phénomèn es épidémiques.

À l'o pposé, dans une collectivité correctement vaccinée, la plupart des sujets contaminés seront de s personnes présentant une immunité individuelle chez qui l'agent pathogène ne po urra pas de multiplier. Ces perso nnes ne permettront donc plus la poursuite de la circulation de l'agent pathogène. Elles agissent comme un rempart entre l'agent pa thogène et les individus non vaccinés non pro - tégés susceptibles de contracter l'infection. Cette protection indirect e est indispensable pour protéger les sujets ne pouvant pas re cevoir de vaccin ou les individus prés entant une contre-indication à la vaccinatio n. En cas d'épidémie, l e tau de transmission de la malad ie d'un individu à un autre permet de calculer le tau d e couverture nécessaire pour contenir la diffusion de l'agent pathogène à l'ens em ble de la population.

Chaque pays met en place sa propre p olitique vaccinale.

En France, le calendrier vaccinal vient d'être mo difié et

rend dé sormais 11 vaccins obligatoires chez le nouveau-né (coq ueluche, Haemophilus influenzae b, hépatite B, m énin - gocoque C, pneumo co que, ro ugeole, oreillons , rub éole, diphtérie, tétanos et poliomyélite). L'o bligation vise à obtenir une couverture vaccinale suffisamment larg e pour que chaque individu so it protégé et que ceu qui ne peuvent être vaccinés pour des raiso ns médicales soient pro té gés par l'eff et d'im munité de gro upe.

VIII. Les challenges a ctuels de la vaccination

Le but le plus évident de la va ccination est d'induire chez un individu une protection contre un agent infectieu . To utefois, à côté de cette protectio n individuelle, la finalité de la vaccination est d'agir sur l'ensemble d'une population, aboutissant parfo is à l'éradication d'un agent infectieu (tableau 31.1). Les conditions nécessaires po ur aboutir à l'éradication sont au final rarement réunies, epliquant que les vaccinations res- teront enco re pendant lo ngtemps des armes indispensables dans la lutte contre les maladies inf ectieuses.

Par ai lleurs, malgré de s progrès importants au cours du xx

e

siè cle, nous ne disposo ns pas de vaccins eff icaces contre un grand no mb re de pathogène s, pour plusieurs raisons . La première est lié e à la nature des pathogènes et à la méconnaissance des méca nismes imm unitaires à mettre en place pour se prémunir contre eu . L'e emple le plus emblématique e st celui du virus VIH pourtant très immu- nogène. Un autre écueil important actuel de la vaccination

Tableau 31.1 Conditions nécessaires pour l'éradication d'un agent pathogène p ar la vaccination (exemple des infections par le virus de la var iole et le VIH).

Variole VIH

Infection limitée à l'H omme

Oui Oui

Faible nombre de souches virales

Non Non

Propriétés antigéniques constantes

Oui Non

Infection p ersis tante Non Oui

↓ ↓

20 millions de cas en 1966 Vaccin efficace Éradication en 1977

Nécessité de stratégies multiples

(8)

260

est la nécessité d'obtenir une rép onse immunitaire de type cellulaire, indispens able p our le contrôle de certains pat ho- gènes, notamment virau . Pour déclencher les répo nses immunitaires cellulaires, il est né cess aire de faire pénétrer les antigènes à l' intérieur des cellules, en particulier des CPA comme les cellules dendritiques. D es virus atténués sont susceptibles d'atteindre un tel objectif, mais il n'e iste que quelques e em ples de vir us ayant été mo difié s avec succès, de telle sorte qu'ils restent ca pables d'i nfecter les cellules et so nt à la fo is immunogènes et inof fensif s.

Ces approches co mprennent types d ifférents de vaccins :

●

vecteurs virau non réplicatifs ;

●

vaccins ADN.

Dans le premier cas, un vecteur viral rendu non réplicatif, voire non propagatif, est utilisé. L'ADN co dant po ur le ou les antigènes protéiques y est inséré en présence ou non d'une molécule adjuvante de type cyto kine par eemple. Les avan- tages sont une bonne pénétration de ces vecteurs dans les tis- sus et ainsi une bonne prise en charge par les CPA permettant d'induire une réponse lymphocytaire T. Il peut cependant e ister une immunité dirigée contre ces vecteurs, notamment de type anticorps, préeistante ou secondaire à la vaccination, à l'origine de leur inef ficacité ou d'éventuels effets secondaires limitant ainsi leur réadministration. Ces vecteurs appar- tiennent à la famille des adénovirus, des povirus dérivés de la variole, des virus de l'herpès, voire même certains lentivirus.

La seconde approche consiste à immuniser des individus avec un fragm ent d'ADN co dant pour un antigène micro- bien inséré dans un plasmide bactérien. Le plasmide est ingéré par les Cellules Présentatrices d'Antigènes de l'hôte, et l'antigène est ainsi produit à l'intérieur des cellules. L' ADN est administré soit par injection, soit à l'aide de pro cédés permettant l'intégration du plasmide dans les cellules du tissu (« électroporation » ou gene-gun).

Ces vaccins so nt actuellement en cours d'epérimenta - tion, à no ter cependant que deu vaccins ADN so nt d'ores et déjà commercialisés p our une utilisatio n en m édecine vétérinaire.

À r et e n i r

■

La vaccination est le processus consistant à stimuler les réponses immunit aires adaptatives protectrices contre des micro-organismes en exposa nt l'individu à des formes non pathogènes ou à des comp osants des micro-organismes.

■

Le but des vaccins est d'obtenir une réponse protectrice, basé e sur la mémoire immunolo - gique, reposant sur la production d 'anticorps et de lymphocy tes effecteurs.

■

Les anticorps et les cellule s mémoires augmentent à chaque contact antigénique (rappels vaccinaux).

■

Il existe trois types principaux de v accins : atté - nués , inactivés, antigènes purifiés.

■

Les différentes voies d'administration impli quent de manière variable les Ce llule s p résentatrices d'antigènes qui prennent en charge l e vaccin.

■

Les vaccins inactivés et purifiés sont plus effi - cace s en présence d'a djuvant s.

■

La vaccination antivariolique a permis d'éradi - quer la variole.

■

La vaccination génère non seulement une pro - tection individuelle ma is égale ment une protection collective en limitant la dissémination des agents infectieux .

(9)

Assim4, 978-2-294-75658-0

Chapitre

c0160

32

P L A N D U C H A P I T R E

I. Introduction 262

II. Les mécanismes immunorégulateurs

des Ig poly val entes 262

Gu y Gorochov

36

, Stéphane Paul, Oli vier Garraud, Christian Genin

Les mécanismes d'action des immunoglobulines polyvalentes

Chapitre

36

Coordinateur de ce chapitre.

(10)

262

I. I ntroduc tion

Le s immuno globulines polyvalentes humaines sont déri - vées du plasm a , fractionnée s à partir de pools issus de dons de sang. À la diff érence des produits sanguins labiles (trans- fusions), ce sont bien des médicaments dont les eff ets second aires sont rapportés par la pharmacovigilance. Ces produits b énéficient d'une sécurisation ma ximale et n'ont pas donné lieu à une trans mission connue d' agent infectieux depuis plusieurs décades.

Le s indications thérapeutiques des Ig polyvalentes s ont doubles : substitutio n ou im munomodulation.

Le s Ig polyvalentes sont d'ab ord utilisées comme un traitement de substitution remarquablement eff icace dans la prévention des inf ectio ns répétées chez les patients pré- sentant une hypogammaglobulinémie primaire (déf icits congénitaux) ou secondaire (leucémie lymphoïde chronique, myélome, infections à CMV après gref fe de mo elle osseuse, SI DA de l'enfant).

Le s I g polyvalents ont trouvé une tout autre application en rapport avec leurs effets immuno régulateurs d'efficacité clinique prouvée dans des patholo gies variées comme :

●

le purpura thrombopénique ;

●

la myasthénie ;

●

la vascularite de Kawasaki ;

●

les réacti ons du greffon contre l'hôte ;

●

la polyradiculonévrite de Guillain-Barré.

Dans ces indications, l es Ig poly valentes possèdent un avantag e co nsidérable sur les thérapeutiques classiques des maladies dysimmunitaires car elles n'entra înent pas d'immunodépressio n.

Le s Ig polyvalentes sont des immunoglobulines polyclo - nales purifiées et concentrées à partir du plasma de plus de 5 000 donneurs différents . Il s'agit d'IgG à plus de 95 % dont la distribution en sous-class es est comparab le à celle du sérum norma l. La plupart des préparations ne contiennent que de faibles taux d'IgA et d'IgM. Les préparations d'Ig polyvalentes s ont en effet adso rbées pour élim iner les IgA , dont il ne reste que des traces, af in de limiter le risque de pseudo -allergie aux IgA (production d' anticorps anti-I gA).

La demi -vie des anticorps injectés est identique à celle de la plupart des IgG endo gènes, c'est-à-dire environ trois sema ines.

Une attention particulière doit être apportée aux séro - logies, en particulier anti-infectieuses, qui peuvent être mo dif ié es après administration d'Ig polyvalentes. Ces der- nières peuvent induire une négativation par dilutio n des anticorps préexistants, ou une positivation par l'apport

d'anticorps présents dans le médicam ent et non produits par immunisatio n du sujet.

Enf in, il faut noter qu'il e xiste des préparations thérapeu - tiques d'immuno globulines pouvant être administrées par voie intramusculaire o u sous-cutanée q ui présentent des avant ages dans leurs indications.

II. Les méca nismes immunorégulateurs des Ig polyvalentes

Il n' y a pas de méca nisme univoque susceptible d'expliquer à lui seul l'eff icacité thérapeutique des IgIV. Il est vraisemblab le que plusieurs mécanismes pourraient être impli qués (figure 32.1) :

●

interaction avec les récepteurs po ur le Fcγ (FcR) ;

●

neutralisation des anticorps patho gènes ;

●

effets cellulaires non liés aux FcR ;

●

interaction avec les voies d'activation du complément ;

●

mo dulation de la production des cyto kines et de leurs antagonistes naturels.

A. L'interaction avec les récepteurs pour les Fcγ

L'effet thérapeuti que des Ig polyvalentes concerne princi - palement leurs po rtions Fc.

1. La sa turation des FcR néonataux

Le FcR néon atal (FcRn) es t exp rimé par dif fé rente s cel lules , do nt les cellule s end o thélial es va s cu laires.

Son actio n rend co mpte de la demi - vie pla s matiq ue prol ong ée d es antico rps ave c l e squels il int erag it préf é - rentiellem ent (I gG 1, IgG 2 et IgG 4 : 21 jo urs). Les autre s imm uno glo bulines o nt une duré e de vie pla s matiq ue plu s co urt e (2 à 7 jo urs). L' i nterna lisati on via le FcR n per me t en eff et d e pro tége r les Ig G sériqu es de l a dé gra - datio n p ro téiq ue en l es is o la nt des voies ly soso m ales et en l es recycl ant dans la circulati on. L a s a turatio n de s FcRn , principalement à la surf ace d es mac ro phages , p ar de fo rte s do ses d'I g po ly vale ntes pourrait em pêcher la fixation des aut o-antico rps sur les FcRn et do nc favo - riser leur cat abo l isme. Il a été m o ntré dans pl us ieurs mo dèl es m urins qu e les Ig po ly va lents accélèrent la

(11)

Assim4, 978-2-294-75658-0

32. L es mécanismes d'act ion des immunogl obulines polyvalentes

263

cl aira nce d es anticorps pat ho géniq ues . C e m é canism e est évo q ué po ur expl iquer l'ef f ica cité ch ez l'H omm e des Ig p o ly v alent s da ns le purpura thro mb o péni q ue auto -immun.

2. La modifi cation de la balance entre FcγR activateurs et inhibi teurs : induction de r écepteurs inhibiteurs

Le s FcR pour les IgG (FcγR) sont expr imés par une grande variété de cellules immunes et peuvent générer des s ignaux activateurs ou inhibiteurs. Chez l'Ho mme, le FcγRIIa est activateur, et le FcγRIIb est inhibiteur. Le blocage ou l' éli - minatio n totale chez la s ouris (K.-O. génétique) du FcγRIIb inhibiteur annulent l'effet anti-inflammatoire des Ig poly - valentes. Ces dernières a ugmentent l'expression des FcγRIIb

à la surface des macro phages. S ous l'action de ce récepteur immunosuppresseur, les macro phages seraient moins actifs dans leur rôle de cellules présent atrices d'antigènes, ce qui permettrait de réguler négativement la répons e immune . Par ail leurs, la stimulation du FcγRIIb inhibiteur des lymphocytes B inhibe leur activation et la production d'auto-anticorps .

Le s IgG ont un contenu en ol igosaccharides et en acide sialique variable. Le principe a ctif responsa ble de l'induction des FcγRIIb inhibiteurs est représenté par une f raction d'IgG ayant leurs fragments Fc sialylés (fortem ent glyco- sylés). Les IgG sialylées représentent seulement 10 % des Ig polyvalentes ce qui explique pourquoi de fortes doses d'Ig polyvalentes sont nécessaires pour obtenir u ne protection.

À terme, des préparations enrichies en IgG sialylées ou l'uti - lis ation de fragments Fc recombina nts sialylés pourraient

CDRs

VH

CH1

CH2

CH3 VL

1 23 1

3 2

S-S S-S CL

1

Blocage de réc epteurs cellulaires

2

Neutra lisation du complément , de cytokines et d'auto-anticorps

3

Blocage des FcγR ac tivateurs Modula tion de l'ex pression de s FcγR activ ateurs vs inhibiteurs

4

Saturation des FcRn

IgG monomérique IgG dimérique Auto-anticorps Complexe immun FcγR FcRn CD95 Cytokine

Figure 32.1

Mécanismes d'action des Ig polyvalents.

pl cé l fig re r de x c l e p r l b e li ibilité.

Merci de érifier

(12)

264

considérab lem ent augmenter l'eff ica cité du traitement et permettre de s' affranchir de la collecte de plasma humain.

3. La régu lation nég ative des récepteu rs act ivateurs

Les FcγR activateurs (FcγRI et FcγRIII) des monocytes, des neu- trophiles et des macrophages sont impliqués dans la phago- cytose o u l'Antibody -Dependent Cell-mediated Cytotoxicity (ADCC) et jouent donc un rôle important dans l'inflamma- tion. Les Ig polyvalentes diminuent l'expres sion des récepteurs activateurs sur les monocytes humains des patients traités.

Par ailleurs, en se liant au FcγRIIb, elles inhib ent la transduc- tion du signal activateur provenant des FcγRIII et peuvent donc s'opposer de deux manières aux effets pathogènes des auto-anticorps.

B. La neutralisation des ant icorps pathogène s

Il existe des anticorps dits « anti-idiotypiques » dirigés contre les sites de reconnaissance des immunoglobulines (Fab, paratope).

D'autres anticorps sont polyréactifs et peuvent notamment interagir efficacement avec un large spectre d'autres anticorps.

Les préparations d'Ig polyvalents contiennent ces deux types d'immunoglobulines qui pourraient donc agir en neutralisant les auto-anticorps pathogènes en entrant en compétition avec l'antigène cible. Les anticorps anti-idiotypiques sont en général de faible affinité, et ne doivent donc pas jouer un rôle anti- inflammatoire majeur.

C. Les effets cellu laires non liés aux FcR

Le s Ig polyvalents, comme le sérum nor mal, contiennent des anticorps dirigés contre de multiples récepteurs cellulaires. Même s'ils ont une faible aff inité, ces anticorps pourraient inter férer avec le fonct ionnement du système immunitaire. O n a rapporté la présence d'une activité anti- Fas dans les Ig poly valentes (CD9 5). La stimulation de ce récepteur induit l'apoptose des cellules T via Fas ce qui pourrait permettre l'élimination de lympho cytes a uto- réactifs. Il n'existe aucune p reuve attestant de l'importance de ce mécanisme in vivo.

Les Ig polyvalents sont également capables d'inhiber la maturation et la fonction des cellules dendritiques. Ainsi, elles diminuent l'expression de molécules de surface (HLA-DR) et de molécules de costimulation (CD80 [ou B7-1], CD86

[ou B7-2] et CD40). Cette modulation de la fonctio n des cellules dendritiques agit donc dans un sens immunosuppresseur.

D. L'i nteraction avec les voies d'activation du complément

La voie classique d'activation du co mplément est dépen- dante de la présence de complexes antico rps-antigène et aboutit à la formation du complexe d'attaque membranaire (C5b-C9) visant la destruction de la cellule cible. Les Ig po ly - valentes atténuent les dommages cellulaires en fixant par leurs fragments Fc les fragments C3b et C4b du complé- ment, et inhibent ainsi la formation du complexe d' attaque membranaire.

E. La modulation d e la p roduction des cytokines et de leurs

antagonistes naturels

Les Ig polyvalents inhibent la productio n par l es cellules dendritiques de cytokines de type Th1. Elles inhibent en particulier leur sécrétio n d'I L-12. En revanche, la sécrétion d'IL-10 est augmentée. Par ce biais, elles peuvent donc mo duler la balance Th1-Th2.

Les Ig p o ly va lentes s ont capa b les d' inhi b er l a pro - duction d' IL-2, d'I L-3, d'IL-22 , d e T NFα et de G M- CSF par d es ce llules mon o nucl éée s cultivé es, iso lé es à p artir du s ang. Elles entraînent auss i une diminut ion du ta ux de cert a ines c y to kines pro -inf lam mato ires com me l e TGFβ1.

À r et e ni r

■

Les I g p oly v ale ntes son t d e s im mun og lobu - lin es polyclo nale s purif i ée s et co ncen tré e s à partir d u p l asm a d e pl us de 5 00 0 d on ne u rs dif fé re nt s .

■

Les effets des Ig polyvalentes pass ent principale - ment par leur effet sur les Fc récepteurs.

■

La frac tion sialylée des IgG rep résente le com- posant anti-inf lamm atoire principal des Ig poly va lentes.

■

Les Ig polyvalentes confèrent une protection anti-infectieuse pass iv e.

■

Les Ig polyvale ntes ont é galement une action immunomodulatrice intéressante dans le traite - ment des pathologies auto-immunes.

(13)

Assim4, 978-2-294-75658-0

32. L es mécanismes d'act ion des immunogl obulines polyvalentes

265

Pour alle r plus loin 7

Sérothé rapi e

La s érothérapie est une tec hnique de transfert passif de l'im- munité humorale, visant à conférer une protection imm édiate, mais transitoire, en attente de la mise en place d'une immu- nité a cquise d'or igine vaccinale. Les préparations utilisées pour la sérothér apie sont enrichies en anticor ps dirigés contre un agent pat hogène partic ulier. Elles sont obtenues à partir de sera provena nt d'animaux ou d'individus hyper-imm unis és contre le pathogène en question (inoculation de préparation bac- tér ienne ou de toxines inactivées). Ces préparations diffèrent donc des Ig poly valentes préparées à partir de plasma humain provena nt de donneurs non hyper- immunisés . Dans les deux

cas, ces préparations s ont dites poly clonales car elles s ont constituées d'un méla nge d'anticorps différents.

La sérothérapie par antic orps d'origine animale peut de manière exceptionnelle provoquer des acc idents de t ype anaphylactique. L'utilis ation d'anticorps purifi és (et non de sérum) a permis d'améliorer la tolérance à c es préparations.

Les immunog lobul ines équines anti -venin de vipère sont ains i toujours utilisées (Vip erfav®).

L'utilisation d'immunog lobulines spécif iques purifiées d'origine humaine a réduit considérablement la f réquence des accident s allergiques provoqués par les immunog lobulines d'origine animal e. On dispose ainsi d'immunoglobul ines spécifiques humaines anti-VHB, anti- rage et anti-tét anos (Gammatetanos®, pour ces dernières). Les immunoglobulines spécifiques s ont généralement administrées par voie intramusculaire.

(14)

Assim4, 978-2-294-75658-0

(15)

Assim4, 978-2-294-75658-0

Chapitre

c0165

Comp. by: SANDHANAAMRITHARAJ LStage: ProofChapter No.: 33TitleName: Assim4 Page Number: 267Date: 28/04/2018Time: 12:33:19

33

P L A N D U C H A P I T R E

I. Introduction 268

II. Les prin ci pes et moda lités

de l'immunot hérapie spécifique de l'allergène 268

III. Les mécanismes de l 'immu nothérapie

spécifi que de l'alle rgène 269

Cyrille Hoarau

37

, Frédéric Bérard

Les mécanismes d'action de l'immunothérapie

spécifique de l'allergène ou la désensibilisation allergénique

Chapitre

37

Coordinateur de ce chap itre.

(16)

268

I. I ntroduc tion

L'immunoth érapie spéci fiq ue de l'allergène (ITS) ou désen - sibi lis ation a pour ob jectif s de réduire o u idéalement de supprimer les symptômes liés au hypersensib ilités allergiques, de limiter le s sensibilisatio ns ultérieures , de rédu ire la consommation de médicament s anti-allergiques , et d'améliorer la qualité de vie des patients allergiques.

Elle consiste à réintroduire l'allergène s ans entr aîner de réaction.

L' I TS ne co n ce rn e qu e les hy p erse nsi b ilité s i mmé - diate s, dépen da nte s de s IgE po ur le sq uell e s une s ou rce allergénique e st cl ai rement identi fi ée et di sp o n ib l e (vo ir ch ap i tre 2 2). C'e st a c tuellem ent l e s eul tra ite - me nt cura ti f de l' hy p er se nsib i lit é im m édiate p o ur l es aéroa ll ergène s et le s veni ns, r econ nu p ar l ' OMS . Au nive au im mu no lo gique , l' o bje ctif e st d e re stau rer l es rép o nse s im mune s qui inte rvi e nn ent phy s iolo g iq ue - me nt che z les su jets s a ins v is -à - vis d es a lle rg ènes (vo ir ch ap itre 2 2).

L'i mmun ot héra pie sp é ci fique de l'a ll ergène d oit cep en dant êt re distingué e d e l' a ccoutuma nc e, app e - lée e n Fran ce « ind ucti o n de to lérance », o ù l' o bjec- tif e st d'a s surer un e abs ence de sy mp tô me s gra ves en pré sen ce de l' allerg ène, sur une péri o de co urte . Né anm oins, da ns ce co nte t e, l' arrêt de la pris e co nti - nue de l'all e rgène (s ouvent un a nti b iotiq ue) s 'accom - pagne à co ur t terme, s' il es t réi ntroduit, d ' un e repris e des s ympt ô mes . Les Ang lo -s a o ns ne fo nt cep en dant pas de di fférence s ent re l' immun oth ér ap ie sp é cif iq ue et l' inductio n de to lér a nce . E n e ff et , ils ont une vis ion plu s pra gm at ique et f ina lem ent p lus j uste en re gro u - pant to ute ré intro ductio n d' allerg èn e à vis é e th ér a peu - tique s o us le term e d e des ens iti zat ion. I ls distinguent cep en dant 2 p éri ode s : une préco ce et une t a rdive . La prem ière corre sp o nd a u mo difi cat io ns immu no - lo giques i ntervenant p ré cocem ent au cours de s pre - mi e rs jo urs o u s ema ine s a prè s le déb ut d'une ITS. L a 2

e

corresp o nd à celle s q ui i nter vienn ent plus tard ive - ment , p lusi eurs sema ines à p lusieurs m o is, ap rè s l e déb ut de l'ITS . Le s méc ani sm es im mu nol og iq ues d e ces 2 p ério d es , précoce et t ardive , s ont di ff ér ent s, ce q ui e pliq ue p ou rquo i la pro te c tio n est tem p o raire dans la prem ière et pe rdure da ns la deu ième après arrêt d e l'I TS. Ce s m écanis mes sero nt dé crit s en d ét a il d ans la partie II I de ce cha pitre (« Méc a nisme s d e l' imm uno - théra pie s pé cifi q ue de l 'a ll ergène »).

II. Les principes et modalités de l'immunothérapie s pécifique de l'allergène

A. Le p rincipe général

de l'immunothérapie spécifique de l'allergène

L'ITS regroupe ainsi toute s les réintroductions à visée théra - peutiques d'une source allergéniq ue. Elle se différencie des réintroductions qui sont réalisées dans un b ut de diagnostic (tests de réintro duction ou de provo cation) po ur conf ir- mer ou infirmer une allergie ou pour déterminer le seuil réactogène (dos e à laquelle le patient va réagir). Les tests de réintroductions sont ponctuels dans le temps, contrai - rement à l'ITS o ù les epositions sont répété es, selon les protoco les, pend ant plusieurs jours, semaines ou années. Il n'eiste pa s de protocoles standardisés . Selon l'all ergène, les indications ou les objectifs, les proto coles diffèrent sur les voies d'a dministration, la nature de la s ource allergénique, la posolog ie, la progression des do ses et la durée.

Le principe général de ce traitement repose ainsi sur l'administration d'un allergène à visée thérapeutiq ue, permettant l'induction d' une tolérance clinique, avec au mieu une guérison durable.

B. Les modali tés pratiqu es de l'immunothérapie spécifique de l'allergène

1. La nature de l'allergène

L'allergène est en général un etrait stand ardis é d'une so urce allergénique. I l peut aussi s'agir de co mposants a ller- géniques purifiés ou recombinants, parfois associés à des composés microbiens agonistes des récepteurs TLR, en vu e d'améliorer l'effica cité de la réponse anti-all ergique. S elon la voie d'a dministration, les allergènes peuvent être so us fo rme lyo philisée ou s ous forme liquide. Les allergènes les plus fré quemment utilisés en immunothérapies sont des aéro allergènes , comme les graminées, le bouleau, les aca - riens mais également les phanères d'animau ou des venins d'hyméno ptères (guêpes et ab eill es). Les aliments l es plus so uvent utilisés so nt le lait de v ache, les œufs de poule et l'arachide . Il eist e spécifiquem ent po ur les ITS au a éro -

(17)

Assim4, 978-2-294-75658-0

33. L es mécanismes d'act ion de l'immunothérapie spécifique de l'al lergène ou la désens ibilisati on allergénique

269

Comp. by: SANDHANAAMRITHARAJ LStage: ProofChapter No.: 33TitleName: Assim4 Page Number: 269Date: 28/04/2018Time: 12:33:19

allegènes et au venins des préparations commerciales av ec des autorisations pour allergènes préparés spécialement pour un seul individu (APSI) o u des autorisations de mise sur le marché classi que (A MM).

2. Le s voies d'administration

L'administration de l'allergène se fait classiquement pa r voie sous-cutanée ou plus récemment par vo ie sublinguale.

D'a utres voies d'administration sont possib les , com me les voies intrana sal e, conjonctival e, orale ou percutanée .

La plupa rt des préparions pour ITS pour les aéroaller- gènes se font par voie injectable ou plus encore par voie sublinguale. Pour les venins, seule la vo ie injectab le est utilis ée. Il n'y a pas de préparatio ns commerciales pour les aliments q ui ne so nt par ailleurs quasiment utilisés que par voie orale (immunothérapie orale ou ITO ).

3. La du rée et la périodicité

Pour qu'elle soit eff icace, l'immunothérapie spé cif ique de l'allergène doit être poursuivie pendant trois à cinq ans. En fonction de l'allergène, les prises ou injectio ns sont journa- lières, heb domadaires o u mensuelles, soit perannuelles (ITS acariens) ou uniquement de façon saisonnière (ITS grami - nées). Pour les aliments, ils peuvent être pris tous les jours

ou plus ieurs fo is par semaine pendant plusieurs mois ou années.

4. Le s i ndications et l 'enviro nnement

Les principales indications de l'ITS sont les asthm es, l es rhi- nites allergiques et les anaphyla ies au venins d' hyménop- tères avec des e traits commerciau dispo nibles. Les ITS pour les allergies alimentaires se fo nt le plus so uvent directement avec l'aliment. Les premières se font en ambulatoire, alors que les ITS au venins et au aliments so nt initiés en hospi - talisation, com pte tenu du risque de choc anaphylactique.

III. Les mécanismes

de l'imm unothérapie s pécifique de l'allergène

Si les premiers succès de la « désensibilisation » remontent au début du xx

e

si ècle, mais ce n'est que très récemment, avec la découverte notamm ent des lym pho cy tes T régu- lateurs , qu'une partie des mécanismes de l'allergie puis de l'immunothérapie spécifique de l' allergène a été élucidé e (figure 33.1).

Modifications im munologiques observ ées pendant un e immunothérap ie spé cifique

an ti-alle rgé nique (ITS )

Diminution de la capacité de dégranulatio n des basophil es

et des mastocyte s

Su ppression réponse Th2 et inductio n réponse Th1

spécifique d'alle rgènes

Diminution de la prolifération des lymphocytes

spécifiques d'al lergènes Induction d'IgG4

et IgG1, Ig A s péc ifiqu es d'allergènes

Phase précoce Phase tardiv e

Induct ion de Treg et Breg spécifiques

d'allergène s

Basophiles

Ma stocytes

TR eg Th 0

B BReg

Diminution du nombre de mastocytes

Ig A

IgG4 IgG1 Th2

LT 4 LB

Prolifératio n

Th 1

JO J7 M1 M6 M12 Mxx

Figure 33.1

Modif ications immu nolo giques obse rvées pendant une immunot hérapie spécifique anti-allergénique (ITS).