Chapitre
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Coordinateur de ce chapitre.
g s f au (s) and ubl s w nf m y u a s PDF s an un d f f n nal bus n ss us nly by au (s), d (s), v w (s), Els v and y s SP . I s n all w d ubl s s f nl n n n . s f y s y g y f ubl s and s nf d n al un l f mal ubl a n.
Assim4, 978-2-294-75658-0 2. L3 – Immunopathol ogie et imm uno-intervention
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I. I ntroduc tion
L'immunothérapie cellulaire consiste en l'utilisation de cellules immunitaires du patient ou d'un donneur pour obtenir un effet thérapeutique. Historiquement , la 1
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approche d'immu-nothérapie cellulaire à quitter le champ expérimental pour intégrer des schémas thérapeutiques usuels est celle en relation avec l'ef fet antitumoral associé aux lymphocytes T administrés dans le contexte d'une gref fe hématopo ïétique allogénique.
Plus récemment, l'utilisation de lymphocytes T du patient (plus rarement d'un donneur), génétiquement modifiés afin de les doter d'une spécificité antitumorale, a connu un essor considérable. Il en résulte depuis peu les 1
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autorisations de mise sur le marché de tels lymphocytes T pour le traitement d'hémopathies malignes. Dans un champ plus expérimental, on peut citer l'utilisation de lympho cytes T génétiquement modifiés ou pas, pour le traitement des maladies infectieuses ou auto-immunes, l'utilisation de cellules Natural Killer (NK) pour le traitement de pathologies tumorales, et enfin l'utilisa-tion des cellules dendritiques dans le cadre d'une vaccinal'utilisa-tion antitumorale. En marge de ces approches d'immunothérapie cellulaire au sens strict, on peut également évoquer l'utilisation de cellules tumorales irradiées à des fins vaccinales et l'utilisa-tion de cellules souches mésenchymateuses pour leurs vertus immunosuppressives (et réparatrices).
II. L'im munothéra pie cellulaire adoptive ass ociée à la greffe allogénique hématopoïétique
La gref fe allo génique de m oelle osseuse, ou également appelée gref fe de cellules souches hématop oïétiques, constitue une thérapeutique des hémopathies malignes principalement, mais éga lement des hémopathi es non malignes d e pronostic grave (hém oglob inopathies graves, aplasie médullaire) ainsi des déficits immunitaires sévères.
Cette app roche thér apeutique constitue parfois la seule approche permettant une guériso n, avec toute fois un risque de toxicité importante, notamment s ous fo rme d'une complication immunologique grave, la maladie du greffo n contre l'hôte (GvH).
Le greffon comprend des pro géniteurs et des cellules so uches hématopoïétiques ainsi que des cellules immuni-taires m atures tel les que des lymphocytes T, des cellules NK et des cellules Tregs. Ainsi le terme le plus approprié pour qualifier ce type greff e est sans doute une greffe hémato poïétique.
Le greffon hématopo ïétique est prélevé au niveau de la mo elle osseuse o u par aph érèse cellulaire après administra -tion d'un facteur de cro issance pour mobiliser les cellules so uches hématopoïétiques hors de la mo elle osseuse. C e gref fon peut aussi être co nstitué du s ang co ntenu dans un placenta (greffon placentaire).
Le s lympho cyt es T du donneur présents dans le greffon, so nt responsables d'une réponse immunitaire allogénique dirigée contre :
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les tissus sains de l'hôte, avec la possible survenue d'une ma ladie du greff on contre l'hôte (GvH) ;
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les cellules hématopo ïétiques résiduelles de l'hôte avec pour conséquence un effet prév entif sur le rejet de greff e ;
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et les cellules malignes hématopoïétiques (et peut-être également les tumeurs solides) avec un ef fet antitumora l important : l'effet greff on versus leucémie (GvL) ou eff et gref fon versus tumeur (GVT).
Ces constatations so ulignent que cette greffe hémato -poïétique constitue en f ait une form e d' im munothérapie cellulaire médiée par des cellule s immunitaires transférées d'un donneur à un receveur. I l s'agit donc d' une im muno -thérapie cellulaire adoptive allogénique.
La greffe hématopo ïétique allogénique est toujours pré -cédée d' un conditionnement, à s avoir un traitement par chimiothérapie associé ou pas à une irradiation corporelle totale. Ce co nditio nnement d'intensité variable co ntribue à prévenir le rejet de greffe.
L' intensité de ces réactions allogénique, qu'elles so ient défavorables ou défavo rables, dépend de plusieurs fa cteurs dont l'importance de la disparité HLA entre le donneur et le receveur. Ainsi, en l' absence de cette disparité, telle qu'ob ser-vée lors des greffes autologues ou syngénique (greffe entre jumeaux vrais). Pendant longtemps, la seule disparité HLA acceptab le au plan clinique, c'est-à-dire avec une GV H absente ou faible intensité et malgré tout associé à un ef fet GVL est celle o bservée lors d'un greffe HLA géno-identiq ue.
Dans ce cas, le donneur et le receveur ont hérité des mêmes chromosomes 6 parentaux, et possèdent do nc les mêmes haplotypes HLA . Cette identité génotypique est observée une fois sur quatre au sein d' une fratrie. L'alloréactivité est ici surtout médiée par les Ag mineurs d'histoco mpatibili -tés, Ces Ag correspondent à des peptides présentés par les mo lécules HL A et issus de protéines doté es d'une variabilité allélique. En l'absence d'un do nneur familial, un donneur issu du fichier international de do nneurs de moelle osseuse avec un phénotype HLA aussi proche que possible du receveur peut être sollicité. Il en est de même s' agissant d'un greffon placentaire (ou 2 gref fons placentaires co mbinés). Dans ce cas, les haplo types HLA du donneur et receveur n'ont
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38. L es cibles et mécanismes d'action des approches d'immunot hérapie cellul aire
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pas la mêm e origine parentale. Le degré de co mpatibilité n'est donc connu que pour les éléments du système HLA effectivement explorés. Plus récemment, il a été démontré qu'il était possible solliciter des donneurs familiaux ha plo-identiques, c'est-à-dire avec un seul haplotype en commun (parent po ur un enf ant, enfant pour un parent ou une fois sur deux parmi la fratrie) à condition d'intro duire un traite-ment par cyclophosphamide à forte dose 3 à 4 jours après la greffe. Cette approche induit une déplétion des lympho-cy tes T alloréactif s se divisant précocement après gref fe tout en favorisant la survie et possiblement l'expansion de Tregs.
Elle permet ainsi de maîtriser le risque de GV H a ccrue dans ce contexte de forte disparité HLA.
Les signaux de danger induits par la toxicité du condi -tionnement, les tra itements antérieurs du re ceveur ains i que le contexte viral et autres messagers inflammatoires jouent éga lement un rôle important dans l' intens ité des réactions al logéniques, notamm ent pour ce qui concerne la GVH. C es signaux de danger, d'o rigine endogène (ADN, ARN, protéines du cho c thermique telles q ue Hsp70, Interféron α, CD40ligand…) ou d'o rigine exo gène (lipo -polysaccha rides, lipoprotéines b actériennes, ADN dont les séquences CpG…) vont activer des Cellules présentatrices d'antigènes (CPA) professio nnelles de l'hôte et probable-ment des C PA non professionnelles telles que les cellules endothéliales . Il en résulte une activation d'autres acteurs cellulaires de la réponse innée et une production de cyto -kines inflammatoires. Ces cy to-kines inf lammatoire s, en synergie avec des ef fecteurs cellulaires tels que l es lympho-cy tes T lympho-cyto toxiques et les cellul es NK so nt responsab les d'une augm entation des lési ons tissulaires.
A. La maladie du greffon versus hôte
La GvH aiguë survient dans les tro is premiers mo is post-greffe avec une fréquence de 25 à 40 % en situation géno-typiquement identique (frère o u sœur HLA identique) et fait l'ob jet d'une prophy laxie systématique par im muno-suppress eurs asso ciant le plus souvent des corticoïdes et le méthotrex ate. Alternativement, une déplétion en lym-phocytes T du gre ffon prévient ef fica cement la GvH mais
mineurs d'histocompatibilités liée à l'Y) et surtout la dispa -rité HLA entre donneur et receveur. Les fo rmes s évères G vH aiguës so nt ass ociées avec une mo rtalité élevée.
Au d écours de la GvH aiguë, les mécanismes immuni -taires impliqués ne sont, en f ait, pas très différents de ceux décrits pour le rejet d e gref fe : re connaissance d'un a llo-Ag par les lymphocytes T dans un contexte de danger et donc de costimulation, amplification de la réponse immune, recrutement d'effecteurs im munologiques, dest ruction des cibles allogéniques (cette fois-ci, les cellules du receveur) par des lymphocytes T cytotoxiques, des cytok ines infla m-matoires et d' autres effecteurs cellulaires non spécifiques.
Le traitement de la GvH aiguë repose essentiellement sur une corticothérapie prolongée associée à la po ursuite des traitements préventifs anti-infectieux. Des traitements de 2
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ligne incluent les anticorps anti-TNF ou anti-CD25 (chaîne alpha du récepteur de l'IL-2).
La GvH chronique est une complication survenant au-delà du 3
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mo is post-gref fe et souvent dans les suites d'une GvH aiguë. Elle se caractérise so us une fo rme lo calisée ou diffuse : atteinte muq ueuse avec un syndrome sec oculaire et/ou buccal ; atteinte cutanée avec des lésions lichénoïd es ou scléro dermiform es ; atteinte hépatique cholestatique ; atteinte hématologiq ue sous la fo rme d'une t hrombopé nie. Les mécanismes immunologiques en cause sont com -plexes et font inter venir font notamment inter venir une dysrégulation thymique et le développement de clones lympho cytai res T et B auto-réactifs. Le traitement de la GvH chronique repo se sur la poursuite ou la reprise des immunosuppresseurs (co rticoïdes et ciclosporine en parti -culier). Les risques inf ectieux sont majeurs et néces sitent la poursuite des pro phylaxies anti-infectieuses .
Diverses appro ches exp érimentales sont actuellement explo rée s pour mo duler favorablement cette alloréactivité.
Parmi celles-ci, on peut citer l'utilisation de lympho cytes T régulat eurs, o u de cellules so uches mésenchyma teuses en raison de leurs propriétés immunosuppre ssives , ou encore l'utilisa tion de lymphoc ytes T génétiquement mo difiés afin qu'ils expriment gène suicide, ce qui permet de les éliminer spécif iquement en présence d'une GvH par l'adm inistration d'une pro- dro gue adaptée.
B. L'effet greffon versu s leucémie
Un grand nombre de données suggère que l es lympho-cy tes T présents da ns le gref fon hématopoïétique allo-génique jouent un rôle important dans l'éradication des cellules tumorales après gref fe. Ces do nnées incluent l'obser-vatio n d'un taux de rechute d eux à trois fois plus important
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après greffe hématopoïétique déplétée en lymphocytes T et , surtout, l'eff icacité dans certaines hémopathies malignes de l'administration de lymphocytes T du donn eur (DLI ou Donor Lymp hocyte I nfusion) dans le contexte d'une rechute, à distance d'une greffe hématopoïétique. Il est important de souligner que, même si la survenue d'une GvH aiguë et/
ou chronique est associée à un effet GvL, un ef fet alloréac-tif antitumoral peut être ob servé en l'absence de GvH. Ces obser vations suggèrent que , malgré des antigènes cibles et des cellules eff ectrices similaires, la GvH et la GvL peuvent être au moins partiellement disso ciées sur un plan clinique.
Cer taines études ont pu établir que le s lymphocytes NK du donneur, q ui émergent après la prise de greffe dans un contexte d'inc ompatibilité donneur antireceveur pour les récepteurs KIR (Killer cell Immunoglobuline-like Receptors), peuvent médier un ef fet antitumo ral alloréactif important (initialement montré dans les leucémies myéloïdes) et favo-riser la prise de greffe tout en prévenant la survenue d'une maladie du greffon contre l' hôte. P ar ailleurs, il existe des cellules régulatrices (Tregs), CD4+/CD25+ dans un gref-fo n hémato poïétique. Ces cellules, dont on connaît le rôle important dans la préventio n des maladies auto-immunes ainsi que dans l'induction d'une tolérance après greffe d'organe, peuvent également mod uler l'alloréactivité après greffe hémato poïétique. Dans des modèles expériment aux, une déplétion des lymphocytes CD4+/CD25+ dans le greffo n accro ît en effet l'incidence et la sévérité de la G vH mais ég alement de l'effet antitumoral. Il est ainsi proposé pour certains patients de stimuler cette réponse à distance de la greffe , et notamment en ca s de rechute, par inje ction de DLI dép létés en Tregs.