thérapeutiques et protéines de fusion à portion Fc
IV. Les anticorps thérapeutiques antagonistes
Cibler spécifiq uement un récepteur membranaire, et blo quer la liaison de son ou de ses ligands ou so n fonctionne ment (figure 34.3), n'est devenu réellement p ossibl e qu'avec les anticorps mo noclonaux, qui ont permis de dém embrer
Depuis le début du XX ème
siècle : Sérothérapie, immunoglobulines humaine s
• Intoxications
Expansio n croissante et c ontinue des indicati ons des antic orps thérapeutiques et des protéines de fusion à portion Fc.
Avant la mise sur le marché des anticor ps m onoclonaux re combinants (19 95), les ind ications se limitaient à celle s de la sérothérapie historique et des préparations d'immunoglobuline s humaines. D e f açon arbitraire, on t ensuite été considéré es des périod es qu inquennal es , et pour chacune ont été f igurées les n ouv elle s indications signif icatives des anticorps qui, à chaque fois, s'additionne nt à celles qui existaient d éjà . Fi gure conçue par Véol yne Saysanav ongphet .
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34. L es cibles et mécanismes d'acti on des anticorps thérapeutiques et protéines de fusion à portio n Fc
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les antigènes de surf ace dès la f in des années 1970. Comme pour les anti corps neutralis ants, le s a nticorps spécifiques d'un récepteur memb ranaire ne sont antagonistes q ue s'ils reco nnaissent des épitopes impliqués dans la reco nnais sance des ligands et qu'ils interfèrent avec la liaiso n. De ce fait, les anticorps antagonistes de récepteurs ont des profils d'activité qui ne sont pas très dif férents de ceux des anti corps neutralisa nt leur lig and, à moins que le récepteur n'ait plusieurs ligands, ou que le ligand n'ait plusieurs récepteurs.
Ainsi à titre d'exemple, le b évacizumab (figure 34.4) ne neutralise que VEGF A, et l 'empê che d'interagir av ec l' un et l'autre de ses récepteurs (VEGFR1 et V EGFR2), tandis que le ramucirumab (figure 34.5) antagonis e le seul récep
teur V EGFR2, l'empêcha nt d'être reco nnu par VEG FA, VEGF B et VEGF D.
Le s biomédicaments antagonistes utilisés en thérapeu tique peuvent être regro upés en selon le type de récepteurs qu'ils reconna issent (figure 34.5). Comme pour les anticorps neutralisants, ils peuvent être de tous les formats (toute sousclasse d'IgG, PFFc et fragments), puisque c'est essen
tiellement la reconnaissance par le para tope (ou le site de liaiso n de la P FFc) qui importe. Néanmoins, puisqu'il s'a git de cibles mem branaires, les anticorps antago nistes de sous
classe IgG1 pourraient égal ement activer des fonctions effectrices (activatio n du complément, re crutement de cellules cytotoxiques ou phagocytaire s portant des FcγR)
• Anticorps nus
Les anticorps neutra lisent leur antigèn e-cible (soluble) ou antagonise nt leu r récepteur mem branaire via le ur paratope, constitué des 6 régions dé terminant la complémentari té ( 3 dans le VH et 3 dans l e VL) et reg roup ées à l'ex trémité distale du bras Fab. La p ortion Fc , quand elle existe, ser t alors avant tout à assurer une lon gue dem i-vie plasmatique et une bonne distribution. Les anticorps c yto lytiques peuvent fonctionner de multiples façons. Ils peuvent ind uire d e l'apoptose , activer le complément par la voie classique (cytotoxicité dép endante du co mplément, CDC) et re cruter de s cellules effe ctrices de l'immunité expr imant des FcγR, dé clenchant de s phénomène s de c ytotoxicité cellulaire dépendante d'anticorps (AD CC) ou de phagocytose dé penda nte d'anticorps (AD CP). Des eff ets cytotoxiques p euvent aussi être obtenus par d es anticorps conjugués à des radi oisotop es ou à de puissants agents cytotoxiques, ou par des anticorps bispécifiques, f orçant la formation de conjugués entre lymphocytes T CD3 et cibles. La nature d e la chaîne lourde (domaine s constants) déter mine la sou s-classe d'IgG et la capacité de la portion Fc à r ecruter fortement (IgG1 ) ou faible ment (IgG2, IgG 4) les effecteurs de l' immunité. Des m utations artif iciellement introduites dans la séquence de l'IgG1 ou la manipulation du N-glycanne du domain e CH 2 peuvent conduire à une abolition des f onctions ef fe ctrices (IgG1 silencieuse s) ou au contr aire leu r augmentation (IgG1 dopées). IgG2, IgG4 et IgG1 silencieu ses sont préfér ées quand il faut un pur antagoniste (sans risque de cyto toxicité), et IgG1 ou IgG1 dop ées sont préférées pour un a nticorps cy totoxique.
Adap té de Congy-J olivet N et al. Crit Rev O ncol H ematol. 2007 et de Brou tin M, Watier H. Biologie Géologie (bulletin de l'APBG). 2016-2 ; 97-108.
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et exercer une activité cy tolytique sur la cellulecible (voir ci dessous). Ceci peut être bénéfique pour des anticorps antagonistes de ré cepteurs de facteurs de croissance expri més pa r des cellules cancéreus es (cétu ximab, trastuzumab, olaratumab, etc.), mais délétère pour des cellules saines.
En pratique et pour des raisons obscures, certaines IgG1 n'exercent cependa nt pas ou peu d'activité cy totoxique (basiliximab). M algré tout, pour éviter to ut risq ue de cyto
pénie, l a tenda nce est d'utiliser de plus en plus les IgG2 ou
les IgG4 qui activent peu les fo nctio ns ef fectrices, ou des IgG1 rendues « silencieuses » par mutation, avec élimina
tion ou no n des résidus Nglycanniques du domaine CH2 de l'immunoglo buline (védo lizumab, abatacept , bélata cept, atézolizumab, durva lumab).
La plupar t des anticorps a nta go niste s ont des pro priétés im muno supp res sives utiles da ns le traite men t d e nombreuses ma ladies inf lammat oi res et a uto immune s, par b lo ca ge de récepteurs d'inter leukines , de m o lé
Antido tes
F(ab')2 équins anti-venin de vipère Envenimation v ipérine
Fa b ovins anti-digitaliques Antidote dig italiques
idarucizumab, IgG1 anti-dabigatran Antidote dabigatran
Antitoxi nes bactériennes(radic al -ba(c)- ou -tox-)
Immuno globulines h umaines an ti-toxine tét anique Tétano s
raxibacumab, IgG1 anti-toxine charbonneuse Maladie du charbon (biot errorisme ) oblitoxaxima b, Ig G1 anti-toxine charbonneus e Maladie du charbon (bioterrorisme ) bezlot oxuma b, IgG1 anti-t oxine de Clostridium dif ficile Prév ention des in fections réc urrentes à C. diffi cile Antivir aux(radic al -v(ir)-)
Immuno globulines humaines anti-CMV Prévention des infection s à CM V Immuno globulines humaines anti-VHB Prévention des infection s à VHB palivizumab, IgG1 an ti-protéine F du VR S Prévention des infections néonatales à VRS Famille du TNF
inflix imab, Ig G1 anti-TNF-α Psoriasis, PR, SPA, MC, RCH
étanerc ept, PFFc anti-TNF (TNF-α et TNF-β) Psoriasis, PR, SPA
adalimumab, IgG1 anti-TNF-α Psoriasis, PR, SPA, MC, RCH
certolizumab pégo l, Fab pégylé anti-TNF -α Psoriasis, SPA
golimumab, IgG1 anti-TNF-α RCH, PR, SPA
déno sumab, Ig G2 anti-RANKL Ostéoporose, métastases osseuses
Famille du VEGF
bév acizumab, I gG1 anti-VEGF-A
DMLA, K rein, K colorect al, K sein, K ovaires, K col de l'utérus, K bronchique NP C
ranibizumab, Fab anti-VEGF- A DMLA, œdème maculaire
afliber cept, PFFc an ti-V EGF-A, VEGF-B, PlGF DMLA, œdème maculaire, K colorect al Famille des interleukine s
canakinumab, Ig G1 anti-IL- 1β Cryopyrinopathie s, arthrite juv. et a. goutteus e
mépolizu mab, IgG1 anti-IL- 5 Asthme éosinophilique
reslizumab, IgG1 ant i-IL- 5 Asthme éosinophilique
silt uxima b, IgG1 anti-IL- 6 Maladie de Castelman
ustéki numab, IgG1 anti-IL-12 et IL-2 3 Psoriasis, MC
sécukinumab, IgG1 anti-IL-17A Psoriasis, PR, SPA
ixékizumab, Ig G4 anti-IL-17A Psoriasis
tildrakizumab, IgG1 anti-IL-23 Psoriasis
guselkumab, IgG1 anti-IL-23 Psoriasis
risan kizumab, IgG1 anti-IL -23 Psoriasis
omalizumab, Ig G1 anti-IgE Asthme , urticaire chroniqu e
écul izumab, IgG2/4 anti-facteur C5 du complément HPN, SHU atypique, myasthénie lanadélumab, IgG1 anti-kallicréine plasmatique Angioedèmes à kinines
caplac izumab, Ac sd bispéc. anti-vWF x anti-albumine Purpu ra t hombotiqu e thrombopénique Anticorps anti-neuropeptides et anti-facteurs de croissance neuronaux (radical - n(eu)-)
galc anezumab, IgG4 an ti-CGRP Migraine
frémanezumab, IgG2 an ti-CGRP Migraine
ta nezumab, Ig G2 anti-NGF Antalgiq ue (gonarthrose )
Anticorps anti -protéines du métabolisme (radical - oc-)
évolocumab, IgG2 ant i-PCSK9 Hypercholestérolémies familiales
alirocumab, IgG1 anti-PCSK9 Hypercholestérolémies familiales
Encadré A
Les ant icorps thérapeutiques et protéines de fusion Fc à f onction neutralisante (les cibles étant des antigè nes solubles )
Exemples de contributions des anticorps neutralisants aux conn aissances immunopathologi ques.
Abréviations : CMV, cytomégalovirus ; VHB, virus de l' hépatite B ; VRS, virus respiratoire syncytial ; PFFc , p rotéin e de fu sion à portion Fc d'IgG ; PR, polya rthrite rhumatoïde ; SP A, spondylarthrite ankylosante ; MC, maladie de Crohn ; RCH, re cto colite hémorrag ique ; DMLA , dégénérescence macu laire liée à l'âge ; K, cancer ; NPC, non à petites cellules ; Acsd, anticorps simple domaine de camélidé ; HPN, hém oglobinurie paroxystique nocturne ; SHU, syn dr ome hém olytique et urémique atypique.
Anticor ps anti-pro téines solubles de l’immunité (radic al - l(i)-)
Anti-cytokines et anti-facteurs de croissance (radic al -li-, -k in- ou -ibi- po ur le s anticorps, -c ept pour les PFFc )
Anticor ps anti -protéi nes de l'hém ostase (radic al -ci- )
Le cas particulier des anti-TNF, véritable révolution thérapeutique dans de no mbreu ses maladies, est traité dans un paragraphe spécifi que de ce chapitre 31.
L'efficacité clinique des anti-RANKL pour contrôler l'exc ès de résorption osseuse dans l'ostéoporose et les métast ases osseuses confirme l'importanc e de cette cytokine de la famille du TNF comme facteur de différen ciatio n de s osté oc lastes.
L'efficacité clinique des anticorps anti-IL-5 permet de confirmer l'i mport an ce de cette cytokine de type Th2 sur la composant e inflammatoire dépendante de s éosi nophiles dans l'asthme.
L'efficacité d es anticorps neut ralisant l'IL-23 ou l'IL-1 7 confirme l'i mport an ce des Th17 dans le psoriasis.
L'efficac ité du lanadélumab dans les angioedèmes démontre l'i mport an ce de la kallicréine plasmatique, habitu ellement considérée comme une protéase de l'hémostase, dans la génération de la bradykinine (BK), ainsi que l'importan ce de la BK dans les manifestatio ns angiodém ateuses.
L'efficac ité de l'éculizumab, anti-complément C5 qui bloque l'action des C5 -conver tases et le clivage du C5, est assez logique dans l'hémoglobinurie noc turne paroxystique et le syndrome hémolytique et urémique atypique, caractérisés par un défaut de la régulation du comp lément et un excès d'activation. Pro voquant un dé fic it dans l'une des prot éines du complexe d'attaque membranaire, il provoque une sensibilité accrue aux infectio ns à bactéries encapsulées, nécessitant une pr ophyl axie va ccinale vis-à-vi s du ménin gocoque. M ais au final, c'est l'ac tiv ité de l'éc ulizumab dans la myast hénie qui est beauc oup plus inattendue : elle apporte des arguments cliniq ues solides suggérant que les autoanticorps anti-récepteurs nicotiniques de l'acétyl chol ine ne sont pas seulement des ant agonistes de ce récepteur et q u'ils exercen t aussi un effet pathogène sur les terminaisons nerveuses, par activation du complément . L'efficacité de l'omal izumab (antic orps anti-IgE) dans l'asthme allergique confirme évidemment le rôle de cette classe d'immunoglobulines dans l'hypersensibilité de type I, mais son efficacité dans l'urtic aire chronique est plus surprena nte dans la mesure où cett e mal adie n'est pas dép endante des IgE. L'omalizumab se lie à la po rtion Fcε des IgE, et empêche celles-ci de se l ier au FcεRI des ma stocytes et des basophiles, prévenant la dégranulat ion en cas de stimul ation allergénique. Sous l'effet de l'omalizumab, il se produit une diminution de l'expression du FcεRI (normaleme nt entretenue par la prés ence des IgE en surface), et par conséquent une
désensibilisation plus globale des mastocytes, qui deviennent beaucoup mo ins répondeurs à différents stimuli, d'où sans doute l'effet dans l'urti caire chronique.
Figure 34.4
Les anticorps thérap eutiq ues et protéines de fusion Fc à foncti on neutralis ante (les cibles ét ant des antigènes solubl es).
Q1 Q1
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cu les d'a dhésio n o u de mo lé cu les de costim ula tio n dans l e traitement d'u n no mb re croiss ant de cancers (et po urr ai ent pe utêtre s 'av érer ut iles d ans le traitement
Famille des récepteurs d'interleukine (immu no suppresseurs )
inolimomab, IgG1 murine anti-IL-2 Rα (CD25) Maladie du greffon con tre l'hôte basiliximab, IgG1 anti-I L-2Rα (CD25) Pr éven tion d u rejet de greffe
daclizuma b, IgG1 anti-IL-2Rα (CD25) SE P
dupilumab, IgG anti -IL-4Rα (CD124) De rmatite at opique
benralizumab, IgG anti-IL-5Rα (CD125) Asthm e
tocilizumab, IgG1 anti-IL-6Rα (CD126) PR
sarilumab, IgG1 anti-IL-6Rα (CD126) PR
brodalumab, IgG2 anti-IL-17RA (CD21 7) Ps oria sis
cétuximab, IgG1 anti-EGFR K co lor ectal et K O RL
panitum umab, IgG2 anti-EGFR K co lor ectal
nécitum umab, IgG1 anti-EGFR K b ronchique NPC
trastuzuma b, IgG1 anti-HER2 K se in et estomac
pertuzumab, IgG1 anti-HE R2 K se in
trastuzumab emtansine, I gG 1 conjuguée anti-HER2 K se in
ramucirumab, I gG1 a nti-V EGF R2 K e stomac
olar atumab, IgG1 anti-PDGFRα Sa rcome des tissus mous
Famille des récepteurs couplés aux protéines G (di vers)
érénumab, IgG2 anti-ré cepteur CGRP Migraine
Anti-molécules d'adhésion
abciximab, Fab d'IgG1 anti-intégrine αIIbβIIIa Ang or instable natalizumab, IgG4 anti-i ntégrines α4 (α4β1 et α4β7) SE P védolizumab, IgG1 si lenc ie use anti-intégrine α4β7 MC, RC H
crizanlizumab, IgG2 anti-sélectine P Drépano cyt ose
abatacept, PFFc d'IgG1 silencieuse anti-CD80 et CD86 PR
bélatacept, PFFc d'IgG1 silencieuse anti-CD80 et CD86 Pr éven tion d u rejet de greffe
bélimumab, IgG1 anti-BAFF (BLyS) Lupus éryth émat eux disséminé
ipi limumab, IgG1 anti-CTLA4 Méla no me
pembrolizumab, IgG4 ant i-PD1 Mél ano me, K bronchiqu e NPC
nivolumab, IgG4 anti-PD1 Mélano me, K bronchiqu e NPC , K sein, LH
atézolizumab, IgG1 silencieuse anti-PD-L 1 Ca rcinome urothé lial, K bronchique NPC durvalumab, IgG1 silencieuse anti-PD-L1 Ca rcinome uro thé lial
avélumab, IgG1 anti-PD-L1 Ca rcinome à cellules de Merkel
Encadré B
Les anticorps thérapeutiques et protéines de fusion Fc à fonction antagoniste (les cib les ét ant des récepteu rs membranair es )
Anti-points de contrôle de l' activa tion lym phocytai re(immunost imulants non spécif iques)
Abréviations : SEP , sclérose en pla qu es ; PR, polyarthrite rhumato ïde ; K, cance r ; NPC, no n à petites cellule s ; MC, Malad ie de Croh n ; RCH, recto colite hé morragique ; LH , lymphome de Hodgki n ;
Anti-récepteurs de cytok ines et de facteurs de croi ssance
Famille de récepteurs de f. de croissan ce , à activité t yro sine kinase (antitumoraux)
Famille des intégrines (antiagrégan ts plaquettaires ou immunosuppresseurs )
Anti-molécules de costim ulation lymphocytaire(immunosuppresseurs ) Famille des sélectines
L'effic acité du dupiluma b dans la dermatite atopique confirme évidemme nt la nature Th2 de cette affe ction, mais il ne faut pas oublier que la cha îne α du récepteur de l'I L-4 fait aussi partie du r éce pteur de l'IL-13, et qu'il est donc im possible de prouve r par cet a nticorps laquelle des deux cyt oki nes joue le rôle princi pal.
Le cétuximab es t le seul dont le s domaines variables (VH) expriment un N-glycanne très e xposé. Pr oduit en cel lules de souris, ces glycannes sont ter minés par des résidus α3Gal absents dans l'espèce huma ine. Certa ins individus (1–2%) produisent des IgE anti-α3Gal et sont exposés au risque de manifest ation anaphylactique à la 1
ère
perfusion de cétuximab.
Les anticorps anti-intégrines lymphocytaires perturbent le trafic des ly mphocytes qui l es expriment, et les empêchent d'atteindre les sites où ils provoquent l'inflammat ion. Le natalizumab bloque les inte ractions avec VCA M-1 et MAdCAM-1, provoque u ne r étention des lymphocytes dans la c ircul ation sanguine (hyperlymphocytose), et présent e un risque élevé de leucoencéphalite mul tifocale progressive à virus JC, considéré acceptable chez les patients atte ints de SEP mais non acceptable chez le s patients atteints de MC et de RCH. L e védolizumab a donc été dével oppé pour ces p atients, car il ne bloque que l'in tera ction avec MAdCAM-1 et l 'adressa ge des lymphocyte s dans le s muqueuses.
Abatacept et bélatacept sont deux variantes de "CTLA4-Ig", PFFc a vec la portion ext racellulaire de CTL A-4 qui reconnaît les molécules B7 (CD80 et CD86) avec une plus forte affinité que CD28. Abata cept comporte la forme naturelle du CTL A-4, suffisante pour traiter la poly arthrite rhumatoïde mais insu ffisamme nt efficace en transp lantation, pour laquelle le bélatacept a été dé veloppé, avec une forme mutée de CTLA-4 encor e plus affine pour les molécul es B7. Dans les deux cas, la portion Fc de l'IgG1 a été r endue silencieuse pour n e pa s tuer les cel lule s présent atrices d'antigènes ex primant les molécules B7.
Exemples de contributi ons des anticorps antagonistes aux connaissances immunopathologiques .
Figure 34.5
Les anticorps thérap eutiques et protéines de fusion Fc à fonction antagoniste (les cibles étant des récepteurs mem branaires).
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