Un cas particulier d'effet secondaire immunologiq ue de la thérapie génique est représenté par le syndrome de relar-gage de cytokines a près administration de lymphocytes T génétiquement modifiés par un récepteur chimérique (CAR T cells). Dans cette stratégie, des lymphocytes T auto logues sont transduits par un vecteur co dant pour un anticorps simple chaîne (par exemple, dirigé contre CD19 exprimé dans les hémopathies malignes B) fusionné à des séquences d'activation lympho cytaire. Après administra -tion in vivo, la re connaissance ma ssive des cellules CD19
+
entra îne la production de cytokines pro-inflamm atoire comme l'I L-6, pouvant aboutir à un état de cho c.
C. Les stratégies contre les répons es immuni taires non désirées
Différentes stratégies, encore expérimentales, ont été pro -posées afin de co ntrôler le s réponses immunitaire s non désirées au cours de la thérapie génique. L'une d'entre elles consiste à minimis er le risque de répons e immunita ire en réduisant l' expression du gène à une sous-population cel-lulaire ou un tissu donné par l'utilisation d'un promoteur spécifique de tissu. La nécessité de maintenir un effet théra -peutique à long terme dans une maladie chronique oriente vers l'utilisation d'un vecteur p eu immunogène, en tenant compte également du séroty pe de ce vecteur. Ainsi, l'usage d'un sérotype d' AAV présent uniquement chez le singe permet de limiter le risque que le patient ait pro duit des anticorps par une immunisation antérieure.
La minimisation du risque peut aussi repo ser sur l'em-ploi d'une dose f aible de vecteur o u de la sélection, dans le ca s de thérapie génique destiné e à co rriger un déficit mono génique , de patients immunologiquement tolé-rants vis-à-vis du produit du transgène (co nservant une expression basale de protéine déficiente). Les protocoles actuels favo risent l'utilisation d'une corticothérapie à visé e préventive lors de l'ad ministration du vecteur. Néanmo ins,
les immunosuppresseurs sont inconstam ment effica ces et non dénués d' effets second aires. Aussi, l'obtenti on d'une tolérisation im muno logique spécifique en amont de la thé -rapie génique fait l'ob jet de recherches à l'heure actuelle.
La prise en charge du sy ndrom e de relargage de cyto -kines repose sur une reconnaissance précoce des signes cliniques et bio logiques, et un traitement par un anticorps anti-I L-6 (Tocilizumab).
D. Les ré ponses immu nita ires so uhaitées
Celles-ci s'apparentent aux straté gie s vaccinales et corres-pondent à l'immunothér apie génétique où l' objectif est de faire exprimer, nota mment par des cellules présenta -trices d' antigène, des séquences d'intérêt po ur induire des répo ns es T cytotoxiques destinées à éliminer par exemple des cellules tumorales.
À r e t e n i r
■
La thérapie génique fait le plus souvent (mais non exclusivement) intervenir des gènes d'intérêt à visée réparatrice ou substitutive .
■
L'apport dans l'organisme de gènes peut entraî-ner une réponse immunitaire contre le vecteur vi ral (capside d'AAV par exemple) ou le transgène (protéine d'intérêt).
■
L'administration préventive de cor ticoïdes atténue le risque d'immunisation après thérapie génique par AAV.
■
Des stratégies de tolérisation sont en cours de développement pour p ermettre l'utilisation des thérapies géniques chez les patients immunisés.
■
Certaines thérapies géniques anticancéreuses peuvent av oir pour objectif de stimuler les réponses immunitaires .
■
Un traitement anti-IL-6 précoce peut éviter le syndrome de relargage de cytokines fréquent après a dministration de CAR T cells.
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Chapitre
c0200
Immunologie fondamentale et imm unopathologie
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40
P L A N D U C H A P I T R E
QCM 320
Corrigés du QCM 322
Entraînement L3
Chapitre
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Assim4, 978-2-294-75658-0 2. L3 – Immunopathol ogie et imm uno-intervention
320 asso cié à la présence d'anticorps antithyroperoxydas e B. Le déficit en vitamine B12 de la ma ladie de Biermer est ass ocié à la présence d'anticorps anti-ADN natif C. Le déficit en vitamine B12 de la ma ladie de Biermer est associé à l a présence d'anticorps anti- facteur intrinsèqu e
D. Le déficit en vitamine B12 de la ma ladie de Biermer est ass ocié à la présence d'anticorps anti-insuline E. Le déficit en vitamine B12 de la ma ladie de Biermer est associé à la présence d'anticorps antirécepteur de l'acétyl-choline
3. Parmi les propo sitions suivantes quelle (s) est (so nt) les répo ns es exacte(s) ?
A. L'hypersensibilité immédiate de type I n'est pas sp éci -fique d'antigène
B. L'hypersensibilité immédiate de type I est une allergie dépendante des IgE
C. L'hypersensibilité retardée de type IV est dépendante de lymphocytes B
D. Un allergène induit une réponse immunitaire patho -gène chez tous les individus
E. Le tabagisme est un fa cteur de risque po ur les allergies 4. À pro pos des maladies lymphoprolifératives :
A. La contrepartie cellulaire normale des lymphomes B est un lymphocyte B naïf
B. La contrepartie cellulaire normale du myélome est un plasmo cyte
C. Certains myélomes ne secrètent pas d'immunoglobuline D. Les lymphomes sont des maladies monoclonales E. La partie g énétique spécifique d'un clone cellulaire B est l a région CDR2 de son immuno glo buline de surface
5. Devant un sujet présentant des épiso des récurrents d'in -fections ORL, q uels sont, parm i les propositions s uivantes, le ou les argument(s) orientant vers un déficit immunitaire commun variab le ?
A. Antécédent de purpura thrombopéniq ue idiopathique
A. La plupart des IgG reconnaissant les antigènes poly-saccha ridiques sont des IgG2
B. Dans le déficit en IgA, seul le taux circulant des IgA est af fecté
C. Un déficit affe ctant les ét apes précoces d'activatio n du complément augmente l' élimination des complexes immuns
A. Le s anticorps anti VIH sont pro tecteurs
B. Le s lympho cytes T CD8 permettent de contrôler la
E. La réponse T CD8 n'appa raît q u'à la phase de SIDA 9. Les antigènes tumo raux :
A. Peuvent être d 'origine virale.
B. Peuvent être d es antigènes embryo nnaires C. Peuvent être d 'origine bactéri enn e
D. Peuvent être d es antigènes de différentiation du tissu E. Peuvent être de s antigènes dérivés des protéines muté es
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40. Entraî nement L3
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10. Concer nant les lois de la transplantation : A. Les greffes syngéniques sont rejetées B. Les greffes allogéniques ne sont pas rejetées
C. Les greffes de parent A ou B à un hybride F1 (A × B) ne sont pas rejetées
D. Les greffes d'un hybride F1 à un parent sont rejetées E. Les greffes hépatiques peuvent se faire à p artir d'un donneur vivant apparenté
11. Parmi le s pro positions suivantes quelle(s) est (sont) les répo nses exacte(s) ?
D. L'activation de la téloméras e des lymphocytes induit leur sénescence
E. Avec l'â ge, le ratio du nombre de CD4/CD8 est diminué
12. Concer nant les différents types de va ccins :
A. Les vaccins inactivés exposent à un risque de retour à la virulence de l'agent vaccinal
E. Les vaccins polysaccharidiques non conjugués sont actifs chez l'enfant
13. Concer nant les adjuvant s :
A. Ils sont associés principalement avec les vaccins vivants atténués
B. Ils permettent pour cer tains l'agrégation des antigènes vaccinaux au site d'injection
C. Ils permettent pour certains la maturation des cellules dendritiques
D. L'aluminium est utilisé avec les vaccins « toxiniques » E. L'ef fet im munostimulant de l'aluminium augmente avec la dose
14. Parmi les mécanismes suivants, lequel n'est pas réputé comme étant impl iqué da ns l e mode d'action d'im muno-globulines intraveineus es dans les maladies auto-immunes ?
A. Effet des anticorps anti-idiotypes
B. Inhib ition de la phagocytose via l'interaction avec les Fc récepteurs
C. Inhib ition de l'activation du complément
D. Blo cage du FcRn
E. Effet immunosuppresseur direct sur les populations lymphocy taires T auto-réactives
15 . L'Interféron α :
A. Est produit essentiellement par les lymphocytes T B. A des effets potentiellement délétères en cas de mal a-die auto-immune
C. Est utilisé avec les antiviraux dans le traitement de l'hépatite C
D. Est utilisé dans le traitement des cancers du rein E. Est utilisé dans le traite ment de la s cl érose en plaques
16 . La maladie du greffon contre l'hôte (GVH) : A. Est causée par les lymphocytes T du receveur B. Est une co mplication des transfusions de pl aquettes C. S' observe en cas de greffe de cellules souches héma-topo ïétiques allogéniques
D. Est asso ciée à un effet antileucémique
E. Est abs ente si donneur et receveur sont hla poussée ou une accélération de la maladie chez une femme atteinte de :
A. Sclérose en plaques
B. Lupus érythémateux disséminé C. Cancer du sein hormono-dépendant D. Syndrome des a ntiphospholipi des (SAPL) E. Rétré cissement mitral
19 . Lors d'un bilan de santé annuel chez un individu sain de 35 ans, la constatation d'un retard de 5 a ns du rappel vaccinal DT-Polio do it :
A. Amener à reprendre un programme vaccina l DT-Pol io complet espacées d'un mois chacune, puis un rappel à 1 an E. Ne rien faire
g s f au (s) and ubl s w nf m y u a s PDF s an un d f f n nal bus n ss us nly by au (s), d (s), v w (s), Els v and y s SP . I s n all w d ubl s s f nl n n n . s f y s y g y f ubl s and s nf d n al un l f mal ubl a n.
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322
20 . In utero, le tub e digestif du fœtus sain est, avant rupture des memb ranes :
A. Co lo ni sé p ar la f l o re b a c téri e nne va gina l e ma ter nell e
B. Co lonisé par la flore f écale maternelle
C. Colonisé suite à des épisodes de bactériém ie mater-nels transitoires
D. Co lonisé uniquement par bifidum bacterium E. Co mplètement stérile
21 . Un déficit de l'immunité humorale : A. Est révélé pa r une infection à mycobactéries B. Se complique d'œsophagite à Candida
C. S' explore par un do sage pondéral des IgG , IgA et IgM D. Peut justifier un traitement substitutif en immunoglo-bulines par voie parentérale
E. Est une contre-indicatio n a u vaccin antigrippal inactiv é
22 . Au cours de la transplantation d'organe :
A. Le rejet hyper-aigu est causé pa r des lympho cytes T du receveur
B. Le rejet aigu est causé par les lymphocy tes T du donneur
C. La déplétion des lympho cytes T du receveur prévient le rejet aigu allogénique
D. Une greffe entre faux jumeaux est une allogreffe E. Le rejet du greffon est lié à d es disparités entre les mol écules HLA (Human Leukocyte Antigen) du donneur et du re ceveur
Corrigés du Q CM
1.
Répo nses exactes : A, C 2.
Répo nse exacte : C 3.
Répo nses exactes : B, E
4.
Réponses ex actes : B, C , D 5.
Réponses ex actes : A, C, E 6.
Réponse exacte : A 7.
Réponses ex actes : A, B, D 8.
Réponses ex actes : B, C 9.
Réponses ex actes : A, B, D, E 10.
Réponses ex actes : C, D, E 11.
Réponses ex actes : A, C, E 12.
Réponses ex actes : B, C 13.
Réponses ex actes : B, C , D 14.
Réponse exacte : E 15.
Réponses ex actes : B, C , D 16.
Réponses ex actes : C, D 17.
Réponses ex actes : A, B, E 18.
Réponses ex actes : B, C , D, E 19.
Réponses ex actes : B 20.
Réponses ex actes : E 21.
Réponses ex actes : C, D 22.
Réponses ex actes : C, D, E
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