2.1. Coagulopathie et risque de saignement en chirurgie cardiaque.

2. Introduction.

2.1. Coagulopathie et risque de saignement en chirurgie cardiaque.

La chirurgie cardiaque avec circulation extracorporelle (CEC) s’accompagne d’un risque élevé de complications hémorragiques, source majeure d’instabilité hémodynamique et d’exposition aux produits sanguins labiles. (1) Celles-ci sont responsables d’une incidence accrue de complications postopératoires (infections, insuffisances rénales aiguës, etc.), ayant pour conséquence un accroissement de la morbi-mortalité, de la durée de séjour aux soins intensifs et donc également des coûts.

(2,3) La nécessité d’une ré-exploration chirurgicale et le recours aux transfusions massives assombriront le pronostic. (4) Ces complications hémorragiques trouvent leur origine d’un part dans un défaut d’hémostase chirurgicale et d’autre part dans le développement d’une coagulopathie complexe en rapport avec la CEC. La gravité de la coagulopathie induite par la CEC est influencée par l’âge du patient, le type de chirurgie, la durée de la CEC, et la présence de troubles de l’hémostase, préexistants ou acquis. (5) Elle a été décrite il y a de nombreuses années par différents auteurs (Figure 1). (6-8)

D’un point de vue physiopathologique, les perturbations de l’hémostase induites par la CEC répondent à trois mécanismes distincts. (7) Le premier implique la dilution des éléments figurés et non figurés du sang suite à l’administration de grandes quantités de liquides pour assurer une stabilité hémodynamique avant la CEC, amorcer le circuit de celle-ci et assurer la protection myocardique (la cardioplégie).

Le second comprend l’activation des mécanismes de contact de l’hémostase suite

d’une part à l’interaction entre les éléments cellulaires du sang et les surfaces non-

endothéliales du circuit de CEC et d’autre part à la libération de différents facteurs de

l’hémostase, secondaire à la lésion chirurgicale du péricarde et des tissus avoisinants.

Il s’agit en particulier du facteur tissulaire, responsable d’une activation de la coagulation et de l’activateur tissulaire du plasminogène, induisant une activation du processus de fibrinolyse. Enfin, le troisième correspond à une coagulopathie de consommation induite par la génération de grandes quantités de thrombine, de plasmine et l’activation de la cascade inflammatoire.

Figure 1 – Coagulopathie induite par la circulation extracorporelle.

Avec FT, facteur tissulaire ; PLQ, plaquettes ; PDF, produit de dégradation de la fibrine; HK, voie du kininogène ; C3, élément du système du complément.

Plusieurs facteurs sont également susceptibles de majorer les perturbations de

l’hémostase induite par la CEC. En premier lieu, l’anticoagulation administrée avant

la mise en route de celle-ci, visant à empêcher la formation de caillots dans

l’oxygénateur et la circuiterie en inhibant la génération de thrombine. Cette

anticoagulation se fait dans la grande majorité des cas par l’administration d’héparine

non-fractionnée (HNF), préférée pour son efficacité, sa réversibilité et la relative bonne tolérance des patients exposés à cette molécule. (9) Cette anticoagulation pourra être la source de saignement en fin de CEC, en cas d’antagonisation incomplète par la protamine. (10) En fait, tant le sous- que le surdosage en protamine pourra favoriser le saignement, la protamine en excès influençant l’hémostase via une inhibition des plaquettes et de protéases impliquées dans la coagulation. (11) C’est pour cette raison qu’un rapport protamine-héparine de 1/1,5 voire 1/2 est généralement recommandé en présence d’un monitorage adapté. (12)

Finalement, la chirurgie cardiaque expose à d’autres phénomènes tels que l’hypothermie, l’hypocalcémie et le développement d’une acidose métabolique, qui peuvent également favoriser la tendance à l’hémorragie. (10)

Figure 2 – Physiopathologie de la coagulopathie induite par la circulation extracorporelle.

A la lumière de la complexité et du caractère multifactoriel de la coagulopathie observée en période péri-opératoire de chirurgie cardiaque avec CEC (Figure 2), sa prise en charge impliquera une approche spécifique et multimodale. (13)

H ém odi lut ion • Amorce de la CEC

• Cardioplégie

• Remplissage vasculaire

A ct iva ti on • Activation de contact par la CEC

• Activation par le facteur tissulaire

• Activation de la fibrinolyse

Cons om m at ion • Génération de thrombine

• Génération de plasmine

• Inflammation A ut re s fa ct eurs • Héparine

• Sur- et sous- dosage en protamine

• Acidose métabolique

• Hypocalcémie

• Hypothermie

2.2. Particularités de la population cardiaque pédiatrique.

Bien qu’impliquant les mêmes mécanismes, le risque de coagulopathie et d’hémorragie péri-opératoire s’avère plus important chez l’enfant (1,14,15), en particulier durant la période néonatale. (16,17)

D’un point de vue physiopathologique, ceci s’explique par un degré d’hémodilution plus important chez le jeune enfant ainsi que par une certaine immaturité de l’hémostase dans cette jeune population. D’une part, le rapport entre le volume d’amorce de la CEC et le volume circulant de l’enfant est d’autant plus important que l’enfant sera petit. Le taux plasmatique des protéines pro- et anticoagulantes est plus bas chez le petit enfant que chez l’adulte (prothrombine, facteur X, prékallikréine, antithrombine, protéine C, ...). (18) En outre, le plasminogène et le fibrinogène se présentent sous des isoformes fœtales. Quand bien même la définition de « maturation du système de coagulation » reste controversée, il semblerait que celle-ci se termine entre l’âge de 6 mois et 1 an. (19) Les conséquences de ces perturbations fonctionnelles seront particulièrement importantes dans le contexte de la chirurgie cardiaque avec CEC. (20)

La présence d’une cardiopathie congénitale, en soi, en particulier si elle est

cyanogène, représente un risque accru de complications hémorragiques. (21)

L’importance du saignement postopératoire est influencée de manière significative

non seulement par l’âge de l’enfant mais aussi par le type de cardiopathie qu’il

présente (Figure 3).

Figure 3 – Pertes sanguines postopératoires en fonction de l’âge et du type de cardiopathie.

Avec : % VST, pourcentage du volume sanguin total, * p < 0.005 entre enfants cyanogènes < 1 mois et 1-6 mois, ** p < 0.05 entre 1-6 mois et 6-12 mois pour les cyanogènes, *** p < 0.05 entre 1-6 mois et 1-3 ans pour les cyanogènes et **** p < 0.005 entre 1-6 mois et > 3 ans pour les cyanogènes.

D’après (21) avec permission.

Chez les enfants souffrant d’une cardiopathie congénitale, le risque accru de

saignement semble lié à : (i) une anomalie dans le cycle de la production/destruction

des plaquettes, caractérisée par une augmentation de la destruction périphérique et une

augmentation du nombre de plaquettes immatures (22) et (ii) un déficit en facteur de

von Willebrand. (23) De plus, la présence d’une défaillance ventriculaire entraine une

congestion hépatique associée à une atteinte fonctionnelle responsable d’une

diminution de la production de facteurs vitamines K dépendant (facteurs II, VII, IX,

X). (24) La présence d’une cardiopathie cyanogène constitue un facteur de risque

supplémentaire de coagulopathie et de saignement, lié à la présence d’une

thrombopénie, d’un déficit tant quantitatif que qualitatif du fibrinogène. (25,26)

Dans une étude récente, Jensen et collaborateurs ont mis en évidence que l’hypocoagulabilité retrouvée chez les enfants porteurs d’une cardiopathie cyanogène s’expliquait principalement par la dysfonction du fibrinogène, la thrombopénie n’ayant pas d’impact significatif car non associée à une dysfonction plaquettaire. (27)

Pour terminer, la complexité de la chirurgie liée à la correction de malformations cardiaques congénitales devra également être prise en compte dans l’évaluation du risque hémorragique. Chambers et collaborateurs ont ainsi montré que le nombre d’unités de produits sanguins administrés en période péri-opératoire était deux fois plus grand lors de chirurgies complexes, que lors de chirurgies simples, dites de routine. (28)

2.3. Rationnel du travail de thèse.

La complexité et le caractère multifactoriel de la coagulopathie induite par la CEC chez les enfants opérés d’une malformation cardiaque ont été clairement démontrés, de même que les conséquences des complications hémorragiques dans cette population fragile. Cependant, l’approche thérapeutique de celles-ci demeure largement empirique.

Ce mémoire a pour objectif de contribuer à l’amélioration de la prise en charge de

l’enfant à risque de saignement en période péri-opératoire de chirurgie cardiaque et

ce, en suivant deux grands axes de recherche. Le premier consiste à établir une

stratégie de prévention, alors que le deuxième s’attèle à définir une approche

thérapeutique ciblée depuis la détection du saignement jusqu’à sa prise en charge, le

but ultime consistant à définir des stratégies spécifiques à la population cardiaque

pédiatrique.

3. Prévention du saignement et agents antifibrinolytiques.

3.1. Introduction.

L’activation de la fibrinolyse représente un des mécanismes principaux favorisant la tendance hémorragique au décours de la CEC. La fibrinolyse est au départ un processus physiologique local déclenché à la suite de la génération de fibrine. Ce processus repose sur un équilibre fragile entre activation générée par l’activateur tissulaire du plasminogène (t-PA) et par la plasmine, et inhibition secondaire à l’inactivation rapide de ces molécules par deux protéases sériques spécifiques de l’activateur du plasminogène, l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène de type 1 (e PAI-1) et l’α2-antiplasmine. (29) La liaison entre la fibrine et le plasminogène, au niveau de son site de liaison de la lysine, survient à la suite de la formation d’un complexe formé du plasminogène, de son activateur et de la fibrine, entraînant la dégradation de celle-ci en produits de dégradation de la fibrine (Figure 4A). (30) Bien que le but de la fibrinolyse soit de dissoudre les caillots et d’éviter la thrombose, une fibrinolyse précoce ou incontrôlée va entrainer la dissolution prématurée du caillot et pourra être à l’origine d’une tendance hémorragique. Dans le contexte de la chirurgie cardiaque, le traumatisme chirurgical, le recours à la CEC, les phénomènes d’ischémie/reperfusion et l’hypothermie vont activer de manière significative la fibrinolyse. (31)

Depuis de nombreuses années, les agents antifibrinolytiques sont régulièrement

administrés en période péri-opératoire de chirurgie cardiaque dans le but de réduire

les saignements postopératoires et diminuer l’exposition aux produits sanguins en

inhibant la fibrinolyse. (32) Agent de référence pendant près de 20 ans, l’aprotinine a

été retirée du commerce après la publication en 2008 de l’étude BART (The Blood

Conservation Using Antifibrinolytics in a Randomized Trial), celle-ci ayant rapporté

une augmentation de la mortalité en rapport avec l’utilisation prophylactique de la molécule en chirurgie cardiaque adulte avec CEC. (33) Le principal avantage de l’aprotinine résidait dans son mécanisme d’action multimodal, combinant un effet anti-plasmine, un effet inhibiteur sur le système des kallikréines et un effet anti- inflammatoire. (34) Depuis 2008, l’acide tranexamique, un analogue de la lysine, est devenu l’anti-fibrinolytique de référence, du moins en Europe. Le mode d’action de l’acide tranexamique repose sur l’occupation du site de liaison de la lysine présent sur le plasminogène par la molécule, empêchant sa liaison avec la fibrine et donc la dégradation de celle-ci (Figure 4B). Selon certains auteurs, l’acide tranexamique pourrait également avoir une action sur la fonction plaquettaire (35) ainsi que des propriétés anti-inflammatoires. (36) La relevance clinique de ces propriétés doit cependant encore être démontrée.

Figure 4 – Fibrinolyse (A) et mécanisme d’action de l’acide tranexamique (B).

Bien que l’administration prophylactique de cette molécule ne semble pas être associée à une incidence élevée d’effets secondaires, une étude récente rapporte une augmentation, apparemment dose-dépendante, de la survenue de convulsions chez des adultes bénéficiant d’une chirurgie à cœur ouvert. (37) Cette étude, et d’autres mettent en avant le manque de données pharmacocinétiques en rapport avec cet agent tant chez l’adulte que chez l’enfant et le caractère arbitraire des schémas d’administration utilisés, en particulier en chirurgie cardiaque. (38)

Cette observation nous a poussés à réaliser une série de travaux dans le but d’améliorer nos connaissances quant à l’utilisation de l’acide tranexamique dans ce contexte clinique particulier.

3.2. Comparaison de deux schémas d’administration en chirurgie cardiaque adulte. Faraoni D et al. Eur J Anaesthesiol 2014 (39)

3.2.1. Introduction.

Même si plusieurs auteurs ont étudié les caractéristiques pharmacocinétiques

de l’acide tranexamique en chirurgie cardiaque adulte (40-42), peu d’information

existe quant à la relation entre dosage plasmatique et efficacité biologique et clinique

de la molécule. Par conséquent, le schéma d’administration idéal associant la plus

grande efficacité et la plus faible incidence d’effets secondaires n’est pas encore

connu. Le but de cette première étude, prospective, randomisée et double aveugle a

donc été d’évaluer l’effet sur la fibrinolyse de deux schémas d’administration de

l’acide tranexamique comparés à un placebo chez des adultes bénéficiant d’une

chirurgie cardiaque sous CEC (objectif primaire).

3.2.2. Méthode.

Après accord du comité d’éthique local (Comité d’éthique de l’Hôpital Erasme Ref. P2010/335), les patients programmés pour une chirurgie cardiaque sous CEC ont été considérés pour inclusion dans cette étude. Les critères d’inclusion comprenaient : âge > 18 ans, chirurgie programmée de pontages, remplacement valvulaire ou chirurgie combinée et obtention d’un consentement éclairé écrit. Les critères d’exclusion étaient les suivants : chirurgie urgente, antécédent de sternotomie, présence d’une endocardite active, chirurgie complexe de l’arc aortique, insuffisance rénale chronique préopératoire (créatinine > 2 mg/dl), anémie préopératoire (taux d’hémoglobine (Hb) < 10 g/dl), coagulopathie préopératoire, antécédent d’accident vasculaire cérébral ischémique ou d’incidents thromboemboliques et, finalement, allergie ou contre-indication à l’administration de l’acide tranexamique.

Les patients ont ensuite été randomisés en trois groupes, un groupe placebo et deux groupes où ils ont reçu des doses différentes d’acide tranexamique (groupes HIGH et LOW). Dans le groupe HIGH, une dose de charge de 30 mg/kg d’acide tranexamique a été administrée, suivie d’une perfusion continue de 16 mg/kg/h maintenue jusque la fin de la CEC. Ce schéma d’administration était issu de l’étude BART. (33) Dans le groupe LOW, une dose de charge de 5 mg/kg a été donnée, suivie d’une perfusion continue de 5 mg/kg/h. Cette dose était adaptée selon l’étude de pharmacocinétique publiée par Fiechtner et collaborateurs. (41) Les patients inclus dans le groupe PLACEBO étaient randomisés entre les deux premiers schémas de perfusion mais l’acide tranexamique était remplacé par du NaCl 0.9%.

Une heure avant l’induction de l’anesthésie, les patients ont reçu une

prémédication par alprazolam 0,5 mg. Au bloc opératoire, la pression artérielle a été

mesurée de manière invasive à l’aide d’un cathéter artériel radial ou fémoral, placé

avant l’induction de l’anesthésie. Celle-ci a été réalisée par une perfusion de remifentanil débutée pour obtenir une concentration plasmatique de 2 ng/ml suivie d’une perfusion de propofol, ces deux agents anesthésiques étant administrés en tenant compte de leurs propriétés pharmacocinétiques en utilisant un programme informatique mis au point au sein de notre université, le TOOLBOX. (43) Tous les patients ont reçu une dose de charge de cisatracurium 0,2 mg/kg avant l’intubation suivi d’une perfusion continue adaptée selon la réponse au monitoring de la curarisation. Un cathéter veineux central a alors été mis en place par voie jugulaire, accompagné ou non d’un cathéter artériel pulmonaire selon le choix de l’anesthésiste en charge du patient. Chaque patient a reçu en outre 1,5 g de céfuroxime et 1 g de méthylprednisolone après l’induction de l’anesthésie.

Après l’induction de l’anesthésie, une mesure initiale du temps de céphaline

activé (TCA ; activateur : kaolin) a été réalisée (GEM Test ACT, Instrumentation

Laboratory, Lexington, Massachusetts, USA). L’anticoagulation requise par la CEC a

été assurée par l’administration de 4 mg/kg d’HNF, 50 mg d’HNF était ajouté dans la

solution d’amorçage de celle-ci. Des doses supplémentaires de 50 mg d’HNF étaient

autorisées afin de maintenir un TCA > 480 sec pendant toute la durée de la CEC. A la

fin de celle-ci, l’action de l’HNF a été antagonisée par la protamine, le protocole local

étant d’administrer une dose de protamine correspondant à 75% de la dose totale

d’HNF administrée pendant la CEC. La politique transfusionnelle était standardisée

selon un protocole défini entre les anesthésistes et les chirurgiens. Les globules rouges

concentrés (GRC) étaient transfusés pour maintenir un taux d’hémoglobine > 7 g/dl

pendant la CEC et > 8,5 g/dl après celle-ci. Les concentrés plaquettaires et le plasma

frais congelé (PFC) étaient administrés en cas de saignement actif selon l’appréciation

de l’anesthésiste en charge du patient.

Le thromboélastogramme (TEG®, Haemoscope Corporation, Niles, Illinois, USA) a été utilisé pour évaluer la coagulation et la fibrinolyse en peropératoire mais pas pour guider l’administration de produits sanguins. Les échantillons sanguins ont été obtenus par le cathéter artériel après avoir éliminé un volume correspondant à 3 fois l’espace mort de la ligne de perfusion. La coagulation a été activée par adjonction de Kaolin et le tout a été placé dans une cupule contenant de l’héparinase. Le TEG® a été réalisé à l’état de base, avant administration d’acide tranexamique, 5 minutes après l’administration de la dose de charge, 5 minutes après le début de la CEC, 5 minutes avant la fin de la CEC et 5 minutes après administration de la protamine. Tous les tests étaient réalisés au quartier opératoire par un seul et même operateur. Les paramètres suivant ont été mesurés pour chaque test : le temps nécessaire pour observer le début de formation du caillot (r, normal : 10 à 19 min); la cinétique de formation du caillot (k; normal : 0 à 4 min); l’amplitude maximale (MA, normal : 54.5 à 72.5 mm); et le pourcentage de lyse mesuré à 30 minutes (LY30; normal : 0 à 7.5%). Les valeurs normales présentées sont celles proposées par le manufacturier.

En pré- et postopératoire, les autres mesures réalisées comprenaient: le taux d’Hb, le taux de plaquettes, l’aPTT et le PTT ainsi que le taux de fibrinogène mesuré selon la méthode de Clauss. (44) Les d-dimères ont également été mesurés, aux mêmes temps que les TEG® en utilisant le BCS coagulation analyser (Siemens Medical Solutions Diagnostics) à l’aide du kit Innovance D-DIMER (Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH, Marburg, Germany). Cette mesure des d- dimères a été réalisée sur du plasma pauvre en plaquettes dans les deux heures suivant le prélèvement de l’échantillon sanguin.

Les données démographiques ont été enregistrées ainsi que les paramètres

repris comme objectifs secondaires : l’incidence de ré-exploration chirurgicale pour

saignement, les pertes sanguines totales mesurées à 24 heures suivant la chirurgie, la proportion de patients exposés aux produits sanguins labiles ainsi que la quantité de GRC, PFC et de concentrés plaquettaires administrés, la survenue d’effets indésirables (convulsions, insuffisance rénale aiguë, etc.), et la durée de séjour aux soins intensifs.

Analyses statistiques.

Cette étude, considérée comme préliminaire, représentait la première évaluation pharmacodynamique de ce type, nous n’étions donc pas en mesure de réaliser un test de puissance.

La distribution des données a été analysée par un test de Kolmogorov Smirnov, les variables continues ont été présentées sous forme de moyenne et écart standard (ES) et les variables discrètes en nombre et pourcentage (%). Pour les variables continues, la comparaison des 3 groupes a été effectuée par un test de variance (ANOVA) à une dimension, suivi d’un test de Tukey si les comparaisons de moyennes le justifiaient. Les variables discrètes ont été comparées par un test de Chi carré. Les données du TEG® et les d-dimères ont été comparées par une analyse de variance (ANOVA) à deux dimensions pour mesures répétées, testant un effet groupe, un effet temps et l’interaction entre les deux (groupe X temps). Une valeur de P <

0,05 a été considérée comme statistiquement significative pour toutes les comparaisons.

Les analyses statistiques ont été réalisées par Prism 5 pour Mac OS (version

5.0; GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA).

3.2.3. Résultats.

Des 36 patients inclus dans l’étude, 33 ont pu être analysés (Figure 5). En effet, deux patients inclus dans le groupe placebo et un patient inclus dans le groupe LOW ont été exclus suite à des problèmes techniques. Les données démographiques sont présentées dans le tableau 1.

Figure 5 – Organigramme des inclusions et exclusions des patients.

Tableau 1 – Données démographiques.

HIGH (n=12)

LOW (n=11)

Placebo (n=10)

P

Age (années) 71 (14) 61 (10) 62 (14) NS

Taille (cm) 169 (11) 170 (10) 172 (8) NS

Poids (kg) 73 (17) 81 (16) 78 (16) NS

Type de chirurgie

RVAo (%) 7 (58) 3 (27) 3 (30)

Pontages (%) 2 (17) 7 (64) 5 (50)

Chirurgie combinée (%) 3 (25) 1 (9) 2 (20) Données pré-opératoires

Hb (g/dl) 13 (2) 14 (1) 14 (1) NS

Plaquettes (x10

/l) 231 (83) 210 (63) 222 (57) NS Créatinine (mg/dl) 1,0 (0,2) 1,0 (0,2) 1,1 (0,3) NS

DFG (ml/min) 73 (41) 88 (30) 76 (16) NS

Durée de CEC (min) 97 (29) 113 (26) 123 (27) NS

Durée de clampage aortique (min) 64 (21) 77 (16) 84 (15) < 0,05

Amorce de la CEC (ml/kg) 47 (20) 49 (19) 41 (23) NS

Dose totale d’HNF (mg) 291 (7) 324 (6) 313 (6) NS

Dose totale de protamine (mg) 220 (5) 240 (5) 240 (5) NS Moyenne et écart standard (SD).

Avec RVAo, remplacement de valve aortique ; DFG, débit de filtration glomérulaire ; a : p < 0,05 entre les groupes HIGH et Placebo, NS, non significatif.

L’évaluation de la fibrinolyse par le TEG® n’a pas montré de fibrinolyse significative (définie comme LY30 > 7,5%) quel que soit le groupe (Figure 6A).

L’analyse d’ANOVA à deux dimensions a montré que le moment de prélèvement influence de manière significative les paramètres du TEG® mais aucune différence significative n’a été observée entre les trois groupes (Tableau 2).

Tableau 2 – Résultats de l’analyse ANOVA à deux dimensions.

Temps Groupe Interaction

% Var. P % Var. P % Var. P

r (min) 32,0 < 0,001 2,4 0,09 2,9 0,68

MA (mm) 42,0 < 0,001 0,9 0,34 4,2 0,28

LY30 (%) 8,80 0,01 0,8 0,56 6,0 0,36

d-dimères (ng/ml) 7,90 0,22 39,0 < 0,001 15,0 0,23

Avec % Var, pourcentage de variation; MA, amplitude maximale ; LY30 taux de lyse à 30 minutes

Après administration de la protamine, les valeurs de TEG® étaient comparables entre les groupes. Aucune différence n’a été observée entre les groupes pour le paramètre de lyse à 30 minutes (Figure 6A). L’analyse de variance à 2 dimensions pour les d-dimères a montré un effet « groupe » significatif avec une augmentation significative des d-dimères dans le groupe placebo par rapport aux deux autres groupes (Figure 6B).

Figure 6 – Valeurs des paramètres de lyse à 30 minutes (A) et des d-dimères aux différents temps de prélèvement (B).

Finalement, aucune différence significative n’a été observée en ce qui concerne les pertes sanguines, l’exposition aux produits sanguins labiles, le taux de ré-exploration chirurgicale et la durée de séjour aux soins intensifs. Aucun effet secondaire n’a été noté pendant la durée de l’étude (Tableau 3).

A B

Tableau 3 – Objectifs secondaires.

Groupe HIGH (n=12)

Groupe LOW (n=11)

Groupe Placebo (n=10)

P

Pertes sanguines - J1 (ml) 772 (492) 790 (744) 720 (518) NS Transfusion

Exposition aux produits sanguins (%)

6 (50) 6 (54) 6 (60) NS

GRC (unités) 1,8 (2,0) 1,1 (1,6) 0,7 (1,3) NS PFC (unités) 2,0 (2,7) 0,1 (0,3) 1,6 (1,6) NS Plaquettes (unités) 0,6 (0,7) 0,2 (0,4) 0,4 (0,7) NS

Ré-exploration (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0) NS

Séjour USI (jours) 2,2 (1,2) 1,7 (0,8) 2,2 (1,3) NS

Moyenne et écart standard (SD).

NS, non significatif.

3.2.4. Discussion.

Cette étude pilote nous a permis de mettre en évidence que l’administration d’acide tranexamique selon un schéma adapté à la pharmacocinétique apparaît aussi efficace pour bloquer la fibrinolyse que l’administration de doses plus élevées. Cette étude n’avait cependant pas la puissance suffisante pour évaluer l’efficacité des doses réduites d’acide tranexamique sur les pertes sanguines et le recours à la transfusion de produits sanguins labiles.

Ces résultats sont en accord avec ceux observés par Horrow et collaborateurs,

ayant montré que l’administration de doses supérieures à 10 mg/kg administrées en 30

minutes suivie d’une perfusion continue de 1 mg/kg/h pendant 12 heures n’était pas

associée à une meilleure réduction des d-dimères que l’administration de doses plus

faibles. (45) Emettant l’hypothèse que la concentration plasmatique d’acide

tranexamique à cibler pour inhiber la fibrinolyse in-vitro serait de 10 µg/ml, Fiechtner

et collaborateurs (41) recommandent le schéma d’administration suivant: dose de

charge de 5,4 mg/kg suivi d’une perfusion continue de 5 mg/kg

h. Après analyse du

profil pharmacocinétique de l’acide tranexamique, Dowd et collaborateurs

recommandaient, quant à eux, l’administration d’une dose de charge de 12,5 mg/kg en 30 minutes suivi d’une perfusion de 6,5 mg/kg/h. (40) Malgré la publication de ces études, aucun consensus concernant la concentration plasmatique idéale d’acide tranexamique à cibler n’existe à ce jour. Dès lors, le schéma d’administration idéal de la molécule reste à déterminer.

Cependant, devant les publications rapportant une augmentation de l’incidence de la survenue de convulsions, la plupart des centres utilisant des doses élevées d’acide tranexamique tendent à diminuer voire à arrêter l’administration d’acide tranexamique en particulier lorsque le risque hémorragique présenté par le patient apparaît comme faible. (37)

Cette étude présente certaines limitations. Le petit nombre de patients inclus ne permet pas de tirer de conclusion quant à l’efficacité de l’utilisation de doses réduites d’acide tranexamique, ni même quant à la sécurité de cette approche.

Cependant, cette étude n’avait pas pour objectif de corréler le degré de fibrinolyse

observé avec les manifestations cliniques telles que le saignement ou le recours à la

transfusion de produits sanguins labiles. Aucun des patients inclus dans notre étude

n’a présenté une fibrinolyse significative telle que définie à partir des valeurs du

TEG®. Aucune différence statistiquement significative sur le paramètre de lyse à 30

minutes mesuré après administration de protamine n’a été observée, ceci pouvant

s’expliquer par le manque de sensibilité des tests viscoélastiques tels que mesurés par

le TEG® pour évaluer le degré de fibrinolyse. (46) La mesure des d-dimères dans le

plasma constitue une méthode facile et rapidement réalisable, qui permet une

évaluation globale de l’activation de la coagulation et de la fibrinolyse. Ce test a été

régulièrement utilisé dans le diagnostic d’exclusion de la thrombose veineuse

profonde ou de l’embolie pulmonaire. (47)

Cependant, il ne peut être considéré comme le « Gold Standard » pour l’évaluation de la fibrinolyse, étant donné son extrême variabilité intra- et interindividuelle. Dans notre étude, nous avons utilisé une technique de mesure standard des d-dimères dont le coefficient de variabilité entre les tests est inférieur à 3.5%, ce qui prouve bien que ce marqueur peut être un outil fiable de mesure de fibrinolyse dans le contexte de notre etude. (48) Une technique de mesure présentant un coefficient de variabilité plus faible aurait permis une meilleure évaluation de la fibrinolyse dans ce contexte clinique particulier. L’utilisation de tests viscoélastiques réalisés sur sang natif et non après addition de larges quantités d’activateurs pourrait améliorer la sensibilité de ces tests à la fibrinolyse. Ceci devra faire l’objet de prochaines études.

Cette étude pilote, nous permet néanmoins de conclure que l’administration de

doses plus faibles d’acide tranexamique, basées sur des données de

pharmacocinétique, semble inhiber de manière efficace la fibrinolyse. L’efficacité de

ces faibles doses sur les pertes sanguines et le recours à la transfusion de produits

sanguins labiles, ainsi que la sécurité de celles-ci devront être évaluées dans des

études prospectives futures comportant un nombre plus élevé de patients.

3.3. Acide tranexamique en chirurgie cardiaque pédiatrique : revue systématique et méta-analyse. Faraoni D et al. Eur J Cardiothorac Surg 2012 (49)

3.3.1. Introduction.

Comme discuté dans le paragraphe précédent, le rapport bénéfice-risque de l’utilisation prophylactique de l’acide tranexamique en chirurgie cardiaque, reste mal défini. Ceci est vrai chez l’adulte mais aussi chez l’enfant. Nous avons dès lors décidé de réaliser une revue systématique de la littérature et une méta-analyse afin d’évaluer l’efficacité de l’acide tranexamique sur la réduction des pertes sanguines péri- opératoires et l’exposition aux produits sanguins chez les enfants bénéficiant d’une chirurgie cardiaque avec CEC. L’objectif secondaire de cette analyse a été d’évaluer le type d’administration utilisé dans chaque étude.

3.3.2. Méthode.

Cette revue systématique de la littérature a été réalisée selon les critères définis par le consensus « Quality of Reporting of Meta-analyses (QUOROM) ». (50) Nous avons réalisé cette recherche à partir des bases de données PubMed et EMBASE en utilisant les mots clés suivants: tranexamic acid, antifibrinolytic agents, cardiac surgery, pediatrics, children, infants, cardiovascular procedures, cardiopulmonary bypass and bleeding reduction. Ces mots clés ont été reliés par l’opérateur booléen

« AND ». Nous avons inclus toutes les études réalisées chez des enfants de la

naissance à 18 ans, ayant bénéficié d’une chirurgie cardiaque avec CEC. Ces enfants

avaient été randomisés entre un groupe où ils recevaient de l’acide tranexamique et un

groupe placebo. Seules les études publiées en anglais ont été retenues dans notre

analyse. En outre, les méta-analyses, les revues narratives et les études dans lesquelles

un autre agent antifibrinolytique avait été administré ont été exclues. Après avoir

analysé les titres, deux auteurs (D. Faraoni et P. Van der Linden) ont revu les abstracts et les articles, afin de ne garder que les articles qui correspondaient aux critères d’inclusion.

Les données suivantes ont ensuite été recueillies : nombre de patients inclus dans chaque groupe, l’âge, le poids, le type de chirurgie, la dose et le schéma d’administration de l’acide tranexamique, la durée de CEC, les pertes sanguines, les données transfusionnelles (GRC, PFC, concentrés plaquettaires) à 24 heures postopératoires. Nous avons également enregistré les données concernant les effets secondaires : durée de ventilation mécanique, durée de séjour aux soins intensifs et mortalité. Les données ont été enregistrées sous forme de moyenne et déviation standard pour les variables continues et sous forme de nombre brut pour les données catégoriales.

Les analyses statistiques n’ont été réalisées que sur les paramètres pour

lesquels nous disposions suffisamment d’informations. Pour les variables continues,

les différences de moyenne et les intervalles de confiance à 95% ont été calculés en

utilisant un modèle fixe et un modèle aléatoire. Une mesure d’hétérogénéité (I

) a été

déterminée pour chaque comparaison. En accord avec les recommandations

Cochrane, un I

supérieur à 40% et une valeur de P < 0,01 ont été considérés comme

valeur seuil pour accepter l’hétérogénéité de la comparaison, indiquant la présence

d’un effet aléatoire dans la mesure des différences de moyennes. Dans les études où

plus d’un dosage d’acide tranexamique ont été testés, chaque comparaison entre un

schéma d’administration et le groupe contrôle a été considérée comme une étude à

part entière. Nous avons également réalisé une étude de sensibilité afin de tester la

robustesse des résultats obtenus dans notre méta-analyse.

Ces analyses ont été réalisées à l’aide de Review Manager 5 (REVMAN 5;

The Cochrane Collaboration, Oxford, UK).

3.3.3. Résultats.

Notre recherche initiale a mis en évidence 184 articles, parmi lesquels 24 ont été complètement analysés, et seulement 8 études, qui correspondaient aux critères d’inclusion, ont été incluses dans la méta-analyse. (51-58)

Figure 7 – Organigramme des différentes étapes de la revue systématique.

Les schémas d’administration utilisés dans chaque étude ainsi que les caractéristiques

des patients inclus sont rapportés dans le tableau 4.

Tableau 4 – Schémas d’administration de l’acide tranexamique et caractéristiques des patients inclus dans chaque étude.

Etudes Année Placebo n

Groupe TT N

Bolus (mg/kg)

CEC (mg/kg)

Fin CEC (mg/kg)

Continu (mg/kg/h)

Age (mo)

Poids (kg) Bulutcu

(55) 2005 24 25 100 100 100 0 47,4 6,0

Chauhan

(51) 2004 30 30 50 0 0 0 45,6 6,6

Chauhan

(51) 2004 30 30 10 0 0 1 (8h) 51,0 6,1

Chauhan

(51) 2004 30 30 10 10 10 0 43,8 6,7

Chauhan

(51) 2004 30 30 20 0 20 0 43,2 6,8

Chauhan

(53) 2003 24 96 10 10 10 0 51,6 8,0

Chauhan

(52) 2004 50 50 10 10 10 0 49,8 7,0

Reid

(54) 1997 21 20 100 0 100 10 37,8 12,4

Zonis

(56) 1996 42 40 50 0 0 0 57,7 18,8

Levin

(57) 2000 28 28 50 0 0 0 45,8 ND

Shimizu

(58) 2011 79 81 50 50 0 15 32,5 10,6

Avec TT, traitement ; mo, mois ; ND, non disponible.

La méta-analyse a mis en évidence une hétérogénéité significative concernant

les pertes sanguines mesurées à 24 heures (I

=82%, P<0.0001), empêchant toute

analyse supplémentaire. L’administration d’acide tranexamique s’est accompagnée

d’une réduction des besoins transfusionnels de 6,4 ml/kg pour les GRC (I

=0%,

P=0.45), de 3,7 ml/kg pour les concentrés plaquettaires (I

=0%, P=0.46) et de 5,4

ml/kg pour le PFC (I

=0%, P=0.53). Une analyse de sensibilité a été réalisée afin

d’évaluer le biais potentiel lié au fait que 4 études (51-58) ont été publiées par le

même groupe sur une courte période de temps. (51) Cette analyse n’a pas changé les

résultats de notre analyse principale à l’exception des pertes sanguines qui étaient

réduites de manière significative (-5,22 ml/kg 95 CI (-8,16, -2,28)) après exclusion

des études de Chauhan et collaborateurs. (51-53)

Les résultats de ces différentes analyses sont résumés dans le tableau 5.

Tableau 5 – Résultats de la méta-analyse et des analyses de sensibilité.

Pertes sanguines (ml/kg)

Sous-groupes Etudes

(n)

Patients (n)

Aléatoire IC 95% I

(%)

Fixe IC 95% I

(%)

Totalité 11 848 -3,61 (-8,08, -0,85) 82 -3,79 (-5,67, -1,92) 82

Sans (51) 7 608 -7,82 (-11,54, -4,10) 57 -8,04 (-10,41, -5,68) 57

Sans (51-58) 5 388 -5,22 (-8,16,-2,28) 0 -5,22 (-8,16, -2,28) 0

Transfusion de GRC (ml/kg)

Totalité 9 710 -6,38 (-8,28, -4,47) 0 -6,38 (-8,28, -4,47) 0

Sans (51) 5 470 -7,57 (-10,17, -4,98) 0 -7,57 (-10,17, -4,98) 0

Sans (51-58) 3 250 -9,08 (-15,04, -3,12) 39 -8,83 (-13,48, -4,19) 39 FFP Transfusion de PFC (ml/kg)

Totalité 8 669 -5,52 (-7,54, -3,50) 0 -5,52 (-7,54, -3,50) 0

Sans (51) 4 429 -6,19 (-8,93, -3,45) 4 -6,19 (-8,87, -3,52) 4

Sans (51-58) 2 209 -4,48 (-10,27, 1,31) 40 -4,13 (-8,49, 0,23) 40

Transfusion de concentrés plaquettaires (ml/kg)

Totalité 7 520 -3,7 (-5,40, -2,00) 0 -3,7 (-5,40, -2,00) 0

Sans (51) 3 180 -3,12 (-7,09, 0,96) 53 -3,55 (-6,277, -0,83) 53

Sans (51-58) 1 160 ND ND ND ND ND ND

Avec IC : intervalles de confiance ; ND : non disponible

Trois des études comprises dans cette méta-analyse ont permis la réalisation d’une analyse secondaire comparant les enfants porteurs d’une cardiopathie cyanogène avec ceux porteurs d’une cardiopathie non-cyanogène. (56-58) Cependant, la distribution des résultats s’est révélée trop hétérogène pour le sous-groupe de patients cyanogènes (I

=70%, P=0.07).

Pour les patients non-cyanogènes, l’administration d’acide tranexamique n’a pas été

associée à une diminution significative des pertes sanguines alors qu’aucune analyse

sur la transfusion de produits sanguins labiles n’a pu être réalisée par manque de

données.

3.3.4. Discussion.

Notre revue systématique de la littérature et la méta-analyse concernant l’efficacité de l’acide tranexamique à diminuer les pertes sanguines et le recours à la transfusion de produits sanguins labiles ont mis essentiellement en évidence le manque de données probantes sur le sujet.

En effet, les résultats de nos analyses ont montré que l’administration d’acide tranexamique ne s’est accompagnée que d’une réduction marginale de la quantité de produits sanguins administrée. Les données concernant les pertes sanguines et les autres objectifs secondaires se sont révélées trop hétérogènes pour pouvoir être analysées et donc en tirer un quelconque enseignement, et ce, malgré l’inclusion de plus de 300 enfants dans chaque groupe.

Plusieurs facteurs peuvent expliquer le haut degré d’hétérogénéité que nous avons observé. L’importante variabilité notée entre les différentes études concernant les schémas d’administration apparaît comme remarquable. Certains auteurs ont utilisé un simple bolus dont la dose variait entre 10 et 100 mg/kg. (51,56,57) D’autres ont préféré l’utilisation de bolus répétés (51-53,55) et d’autres encore, l’utilisation d’une perfusion continue pendant et après la CEC. (51,54,58) Il est important de noter que le choix de la méthode d’administration de l’acide tranexamique n’a jamais été basée sur des données pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques.

Chauban et collaborateurs, les seuls à comparer plusieurs schémas d’administration, ont montré que l’administration d’un bolus de 10 mg/kg après l’induction de l’anesthésie, répétée au début et à la fin de CEC, pourrait permettre une réduction

« optimale » des pertes sanguines. (51)

En fait, à l’époque de cette méta-analyse, aucune donnée pharmacocinétique

n’était disponible pour la population cardiaque pédiatrique. Chez l’adulte, seules

quelques études discutées dans le chapitre précédent avaient tenté de définir un schéma « optimal » en se basant sur les données de pharmacocinétiques disponibles.

(41,45) Malheureusement ces données ne pouvaient certainement pas être transposées à la population pédiatrique.

De nombreuses limitations ont également été notées dans les études publiées : la plupart de celles-ci ne décrivaient pas leur politique transfusionnelle, ne rapportaient pas le pourcentage d’exposition aux produits sanguins et se limitaient aux volumes moyens transfusés. Finalement, la plupart des études ont été publiées par la même équipe sur une courte période, ce qui pouvait indiquer un biais potentiel lié à l’inclusion de patients dans plusieurs études. Il est également important de souligner qu’aucune de ces études n’avait la méthodologie et la puissance requises pour évaluer la sécurité de l’administration de l’acide tranexamique. Pourtant, deux publications récentes ayant comparé l’aprotinine ou l’acide epsilon aminocaproique à l’acide tranexamique ont rapporté une incidence non négligeable d’insuffisance rénale (9,6%), de défaillance rénale (1,8%) ainsi que de convulsions (3,5%) et de déficit neurologique postopératoire dans le groupe des enfants traités par acide tranexamique.

(59,60) Bien que l’association entre l’administration d’acide tranexamique et la survenue de ces complications ne peut pas être formellement établie sur base de ces 2 études rétrospectives réalisées par la même équipe (61), ces observations doivent attirer notre attention sur la possibilité de survenue d’effet secondaires lors de l’administration d’acide tranexamique. D’autant qu’une étude adulte récente a montré que ces effets secondaires pourraient être dose-dépendants. (37,62)

Les résultats de notre méta-analyse sont en accord avec ceux obtenus par

Schouten et collaborateurs dans une autre méta-analyse (63), et par Michael Eaton

dans une revue narrative publiée en 2008 (64), chacun concluant que les données

actuelles de la littérature étaient insuffisantes et que d’autres grandes études prospectives étaient nécessaire afin d’évaluer de manière adéquate l’efficacité et la sécurité de l’administration prophylactique d’acide tranexamique en chirurgie cardiaque pédiatrique.

Le manque d’évidence quant à l’efficacité de l’administration prophylactique d’acide tranexamique chez les enfants bénéficiant d’une chirurgie cardiaque avec CEC découle, selon nous, du manque de données pharmacocinétiques sur le sujet et de notre ignorance quant à la pharmacodynamie de cette molécule dans cette population à risque.

3.4. Pharmacocinétique de l’acide tranexamique en chirurgie cardiaque pédiatrique. (manuscrit en préparation)

3.4.1. Introduction.

Suite à la publication de notre méta-analyse (49), nous avons décidé de réaliser une étude de pharmacocinétique de population afin de déterminer le profil pharmacocinétique de l’acide tranexamique chez les enfants âgés de plus de 3 ans et bénéficiant d’une chirurgie cardiaque avec CEC.

3.4.2. Méthode.

Protocole clinique.

Le comité d’éthique de l’Hôpital Universitaire des Enfants Reine Fabiola a

approuvé le protocole (HUDERF, CEH 06/13, accord reçu le 26 Février 2013), et

nous avons recueilli les consentements éclairés écrits par les parents ou les tuteurs

légaux des enfants inclus dans cette étude. Tous les enfants âgés entre 3 et 8 ans,

programmés pour une chirurgie cardiaque sous CEC entre Mars et Septembre 2013,

ont été évalués pour enrôlement dans cette étude. Les critères d’exclusion ont été les suivants : chirurgie urgente, enfants dans un état compromettant en période préopératoire (Score American Society of Anesthesiology (ASA): 5), témoins de Jéhovah, chirurgie nécessitant un arrêt circulatoire, présence d’un trouble de l’hémostase préopératoire (taux de plaquettes < 100000 par mm

, aPTT > 45 sec, taux de fibrinogène < 100 mg/dl), insuffisance rénale préopératoire (créatinine > 1,5 mg/dl ou épuration extrarénale en cours), désordre de la balance hydro-électrolytique (Na >

150 mEq/l ou Cl > 110 mEq/l), insuffisance hépatique préopératoire (aspartate aminotransferase (AST) et/ou alanine aminotransferase (ALT) > 2 x la norme), présence d’une hémorragie intracrânienne, antécédent de convulsions autre que les convulsions hyperthermiques et allergie ou contre-indication à l’administration d’acide tranexamique.

Pendant la durée de l’étude, la prise en charge anesthésique a été standardisée.

Tous les enfants ont reçu du midazolam en prémédication, administré par voie intra-

rectale ou orale (0,5 mg/kg), en salle de soins pré-anesthésie. Le monitoring de base

consistait en la mesure d’une pression artérielle non-invasive, d’une saturation en

oxygène et d’un électrocardiogramme (ECG) à 5 dérivations. L'induction de

l’anesthésie a été réalisée par voie intraveineuse (midazolam) ou par inhalation

(sevoflurane). Le sufentanil a été l’opiacé utilisé en période péri-opératoire. La

curarisation a été réalisée par du rocuronium. L'entretien de l'anesthésie a été assuré

par du midazolam (2 à 3 µg/kg/min) et du sufentanil (3-5 µg/kg/h). Chez les patients

présentant une physiologie uni-ventriculaire, vu notre volonté de permettre une

extubation postopératoire immédiate, l'induction a été réalisée par du sevoflurane et la

relaxation musculaire a été assurée par de l'atracurium. L’entretien de l’anesthésie a

été réalisé par du sevoflurane associé au remifentanil (0,2 à 0,5 µg/kg/min). Après

intubation endotrachéale, les enfants ont été ventilés en volume contrôlé afin de maintenir une normocapnie (PaCO2 entre 35 et 45 mm Hg) en fonction de la physiologie de l'enfant. Une ligne artérielle invasive et un cathéter veineux central ont été mis en place, ainsi qu’une sonde urinaire, un thermomètre rectal et cutané. Dès la mise en place d’une voie intraveineuse, un bolus d'antibiotique (cefazoline 25 mg/kg) et un bolus de méthylprednisolone (30 mg/kg) ont été administrés.

Avant la mise en place de la canule aortique, une dose d’HNF (4 mg/kg) a été administrée afin d'atteindre un TCA > 480 sec. Si le TCA restait inférieur à 480 sec, une dose supplémentaire de 1 mg/kg d’HNF était autorisée. Le degré d'hypothermie et la technique de CEC ont été standardisés selon les habitudes de notre service.

Schéma d’administration de l’acide tranexamique.

L’acide tranexamique a été administré selon le schéma suivant: une dose de charge de 10 mg/kg administrée en bolus, après mise en place du cathéter veineux central, et suivie immédiatement par une perfusion continue de 10 mg/kg/h, interrompue à la fermeture de la peau. Aucune dose complémentaire n’était ajoutée dans le circuit de CEC.

Circulation extracorporelle.

Le poids du patient a déterminé le type de circuit utilisé. Celui-ci a été amorcé

à l’aide d’hydroxyéthyl amidon (6% HES 130/0.4, Voluven®, Fresenius-Kabi GmbH,

Bad Homburg, Germany), de Mannitol 20% 1,5 ml/kg, de NaHCO3 20 mEq/l et

d’héparine (50 mg/1000 ml de volume d'amorce). Des GRC ont été ajoutés dans

l’amorce de la CEC afin de maintenir un hématocrite supérieur à 20% après

cardioplégie. Le débit de pompe pendant la circulation extracorporelle a été maintenu

entre 2,4 à 3,2 l/m

. Le débit de gaz dans l'oxygénateur a été adapté pour maintenir une PaCO

entre 30 et 35 mm Hg (alpha-stat conditions) et la FiO

a été adaptée pour maintenir une PaO2 entre 100 à 150 mm Hg.

En fin de CEC, une hémofiltration (Modified ultrafiltration (MUF)) a été réalisée systématiquement afin d'atteindre un hématocrite supérieur à 24%. L'HNF a été antagonisée par de la protamine (1/2 dose totale d’héparine).

Prise en charge postopératoire.

La prise en charge postopératoire a été conforme à celle appliquée habituellement dans le service. Les patients ont été admis aux soins intensifs et sédatés à l’aide de sufentanil ou de morphine et de midazolam, titrés selon les besoins et la tolérance hémodynamique du patient. Le remplissage vasculaire, les agents inotropes, chronotropes et les vasodilatateurs ont été utilisés en fonction de l’état clinique du patient et du choix du médecin responsable.

La politique transfusionnelle a été définie par une approche multidisciplinaire

incluant le chirurgien, les anesthésistes et les pédiatres réanimateurs. Après la CEC, le

seuil transfusionnel a été fixé pour maintenir un hématocrite égal ou supérieur à 24%,

en cas de saignement anormal ou pour maintenir un transport d’oxygène adéquat en

cas de persistance d’une acidose lactique après optimisation du débit cardiaque par

des agents inotropes. En cas de saignement anormal, le PFC a été administré à la dose

de 15 ml/kg, cette même dose pouvant être répétée en cas de persistance du

saignement. De plus, l’administration de concentrés plaquettaires a été autorisée en

cas de saignement et de thrombopénie (< 100000 par mm

) objectivée par notre

laboratoire.

Les prélèvements sanguins.

Treize prélèvements de 1 ml chacun ont été réalisés par la ligne artérielle, après avoir éliminé un volume correspondant à 3 fois l’espace mort. Cette quantité de sang a été placée dans un tube de chimie (bouchon vert, contenant du gel) et envoyé au laboratoire de chimie.

Les temps de prélèvements ont été les suivants :

1. Départ: avant administration du bolus d’acide tranexamique, en même temps que le prélèvement réalisé en vue de mesurer les gaz du sang et le TCA de base.

2. Post-bolus: 3 minutes après administration du bolus d’acide tranexamique.

3. Bolus 8 : 8 minutes après administration du bolus d’acide tranexamique.

4. Bolus 13 : 13 minutes après administration du bolus d’acide tranexamique.

5. Bolus 23 : 23 minutes après administration du bolus d’acide tranexamique 6. Pré-CEC : dernier prélèvement réalisé avant la mise en route de la CEC, au

moment du contrôle des gaz du sang et du TCA.

7. CEC : 5 minutes après le début de la CEC.

8. CEC 30 : 30 minutes après le début de la CEC.

9. CEC 60 : 60 minutes après le début de la CEC.

10. CEC fin: réalisé avec le dernier prélèvement avant de quitter la CEC.

11. Post-CEC: 5 minutes après administration de la protamine, en même temps que le prélèvement réalisé pour contrôler l’antagonisation de l’héparine par la protamine.

12. FIN: au moment où la perfusion d’acide tranexamique est arrêtée, ce qui correspond à la fin de la fermeture de la peau.

13. USI: 1 heure après la fin de la perfusion d’acide tranexamique.

Données des patients.

Les données démographiques, peropératoires et postopératoires ont été

enregistrées, selon les habitudes du département, dans notre base de données

prospective. Ces données de base sont : l’âge, le sexe, le poids, la taille, la surface

corporelle, les antécédents médicaux, cardiaques et chirurgicaux ainsi que la date d'admission à l'hôpital. Les données suivantes ont également été collectées: le type de cardiopathie, la saturation artérielle de base, la présence ou non d'une cyanose (SpO

< 90%), le score de RACHS (Risk Adjustment for Congenital Heart Surgery (65)) utilisé pour classifier les procédures chirurgicales en fonction de leur complexité, le type de circuit de CEC, le volume de priming, le recours au clampage aortique et le volume de cardioplégie, ainsi que la nécessité d’administrer des liquides supplémentaires pendant la CEC.

Analyses de la concentration d’acide tranexamique.

Au laboratoire, le plasma a été séparé par centrifugation (1000 g pendant 10 minutes à 4 °C) et ensuite stocké à -80 °C jusqu’au moment de l’analyse. La détermination de la concentration plasmatique d’acide tranexamique a été réalisée par une adaptation d’une technique de chromatographie liquide à haute performance (HPLC) utilisée pour déterminer la concentration des acides aminés. (66) Le plasma Li-Hep a été dé-protéiné par addition d’acide sulfoalycylique 30% et par centrifugation à 2000 g pendant 15 minutes. Le surnageant a alors été traité par de l’acide o-phthalaldehyde/ 3 mercaptopropionic appliqué pendant 3 minutes.

L’échantillon obtenu a été ensuite analysé sur colonne Nova-Pak C18 (60Å, 4 µm, 3.9

mm X 150 mm (WATERS Corp., Milford, MA, USA)) après élution à l’aide d’acide

acétique/NaOH (10 mM, pH 3.5) et d’acetonitrile (gradient de flux 20-60%) à un flux

de 1.5 ml/min. L’acide tranexamique a été mesuré par une mesure fluorométrique et

son pic calculé par intégration électronique. Dans ces conditions, la détection HPLC

de l’acide tranexamique est apparue après 12,7 minutes.

Détermination de la pharmacocinétique de population.

Les analyses pharmacocinétiques ont été réalisées à l’aide d’un modèle non- linéaire à effet mixte en utilisant les programmes MONOLIX 4.2.2 (Lixoft, Orsay, France) et NONMEM 7.2 (Icon Development Solutions, Ellicott City, MD, USA).

Le modèle pharmacocinétique a ensuite été testé comme un modèle à un, deux ou trois compartiments. Il s’est avéré que le modèle à deux compartiments permettait la meilleure description de nos données et de l’interprétation du rôle des covariables dans la limitation de la variabilité interindividuelle :

dA

/dt = -k

x A

– k

x A

+ k

x A

(1) dA

/dt = k

x A

– k

x A

(2)

Avec A

volume de distribution du compartiment central ; A

, volume de distribution du compartiment périphérique, k

correspond à la clearance, et k

et k

aux clearances inter-compartimentales. En l’absence de CEC, les volumes de distribution A

et A

seront appelé V

(l) et V

(l) dans nos résultats. Alors que la clearance k

sera appelée CL (l/h) et les clearances inter-compartimentales k

et k

Q (l/h). Lors du passage en CEC, nous inclurons un paramètre CEC dans notre analyse afin de déterminer l’évolution des paramètres pharmacocinétiques en tenant compte de la présence de celle-ci. Les paramètres V, CL et Q deviennent donc Vcec, CLcec et Qcec dans nos équations (1) et (2).

Un modèle d’erreur proportionnelle a alors été choisi comme le meilleur moyen d’évaluer la variabilité résiduelle entre patients. Le modèle a été testé pour toutes les covariables susceptibles d’influencer la variabilité interindividuelle : âge, poids, taille, surface corporelle, genre, présence d’une cyanose, la CEC. Cette analyse a été effectuée par inclusion progressive des covariables et la réalisation du

« likelihood ratio test ». Pour chaque analyse, les données suivantes ont été

rapportées : les paramètres pharmacocinétiques, l’erreur relative standard exprimée en pourcent (% RSE). Une valeur de P < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.

3.4.3. Résultats.

Au cours de la période d’étude, 13 enfants susceptibles d’être inclus ont été évalués.

Trois enfants n’ont pu être inclus, deux suite à un refus de participation et un en rapport avec une procédure nécessitant un arrêt circulatoire. Les caractéristiques démographiques des 10 enfants inclus dans l’étude sont présentées dans le tableau 6.

Tableau 6 – Données démographiques des enfants inclus.

Variables Moyenne ou

nombre

SD ou %

Age (mois) 56 16

Poids (kg) 17 3.5

Taille (cm) 107 12

SpO

préopératoire 88 11

RACHS

2 2 20

3 8 80

Durée de la chirurgie (min) 205 44

Durée de CEC (min) 81 31

Clampage aortique (%) 4 40

Avec RACHS: Risk Adjustment for Congenital Heart Surgery

A la suite de l’administration de la dose de charge d’acide tranexamique, la concentration moyenne obtenue a été de 88 ± 23 µg/ml, avec des extrêmes variant de 58 µg/ml à 116 µg/ml. La figure 8 constitue une représentation schématique des concentrations d’acide tranexamique obtenues pour les 10 patients inclus.

L’équilibre de concentration plasmatique a été obtenu au moment de

l’interruption de la perfusion continue pour une concentration plasmatique moyenne

de 65 ± 9,9 µg/ml. Une concentration moyenne de 39,0 ± 8.6 µg/ml a été mesurée une

heure après l’interruption de la perfusion.

Figure 8 –Concentrations plasmatiques mesurées chez les 10 enfants inclus.

Le tableau 7 reprend les paramètres pharmacocinétiques obtenus suite à

l’application de notre modèle à deux compartiments. Aucune différence significative

n’a été observée entre les paramètres pharmacocinétiques obtenus avec ou sans

inclure la CEC dans le modèle. Si on ne tient pas compte de la présence de la CEC, le

poids est le seul paramètre qui permet d’expliquer la variabilité interindividuelle

observée pour la clairance (CL). En tenant compte de la CEC, le poids reste la seule

covariable associée à la variabilité interindividuelle pour la clairance (CL), mais, aussi

pour la clairance inter-compartimentale (Q), et le volume de distribution du

compartiment central (V

).

Tableau 7 – Paramètres de pharmacocinétique de population en tenant compte ou pas de la CEC.

Paramètres RSE (%) Covariable

Paramètres RSE (%) p

CL (l/h) 2,18 5 WT/15,9 0,0274 41 0,016

V1 (l) 1,33 14 - - - -

Q (l/h) 10,5 16 - - - -

V2 (l) 3,59 12 - - - -

Considérant la CEC dans le modèle

CL (l/h) 2,44 6 - - - -

V1 (l) 1,24 4 - - - -

Q (l/h) 11,8 10 WT/15,9 0,0579 29 0,00046

V2 (l) 2,73 8 - - - -

CLcec (l/h) 1,99 12 WT/15,9 0,112 23 1,9e-005

V

cec (l) 1,3 6 WT/15,9 0,0239 49 0,041

Qcec (l/h) 13,8 13 WT/15,9 0,0533 35 0,0042

Avec WT, poids ; le poids médian étant de 15,9 kg.

La figure 9 représente les concentrations plasmatiques simulées (ligne continue) et les concentrations plasmatiques mesurées (croix) obtenues chez chacun des enfants. Il existe une corrélation étroite entre ces deux paramètres (figure 10).

Malgré le petit nombre de patients inclus dans cette étude, les variabilités intra- et interindividuelles sont faibles.

Figure 9 – Concentrations plasmatiques individuelles simulées et mesurées.

Figure 10 – Corrélation entre les concentrations plasmatiques simulées et mesurées.

3.4.4. Discussion.

Cette étude nous a permis de déterminer les paramètres pharmacocinétiques de l’acide tranexamique chez des enfants âgés de 3 à 8 ans bénéficiant d’une chirurgie cardiaque avec CEC. Nos analyses montrent que la pharmacocinétique répond le mieux à un modèle pharmacocinétique à deux compartiments où le poids semble être le seul facteur qui influence la variabilité interindividuelle. La CEC ne semble pas influencer les paramètres pharmacocinétiques, bien que le fait d’en tenir compte augmente la sensibilité du poids corporel dans notre modèle.

Seules deux études récentes ont évalué la pharmacocinétique de population de

l’acide tranexamique. La première, publiée par Susan Goobie et collaborateurs (67),

s’est intéressée uniquement aux enfants bénéficiant de chirurgies correctrices de

malformations cranio-faciales. Même si le modèle pharmacocinétique déterminé dans

cette population semble correspondre également à un modèle à deux compartiments

où le poids corporel explique la variabilité interindividuelle, les caractéristiques pharmacocinétiques ne peuvent pas être appliquées à la population cardiaque, différente sur le plan des caractéristiques démographiques et opératoires. La seconde, publiée par Stanislas Grassin-Delyle et collaborateurs décrit la pharmacocinétique de population de l’acide tranexamique chez 21 enfants âgés de 12 mois à 12 ans, bénéficiant d’une chirurgie cardiaque sous CEC. Les limites de poids corporel ont été limitées entre 10 et 30 kg dans cette étude. (68) En outre, les enfants ont été randomisés en deux groupes : un premier groupe où les enfants ont reçu une dose de charge de 10 mg/kg en 5 minutes suivie d’une perfusion continue de 1 mg/kg/h et une dose supplémentaire de 10 mg/kg dans l’amorce de la CEC, et un second groupe où les enfants recevaient trois doses de 10 mg/kg ; à l’induction, dans l’amorce de la CEC et à la fin de la chirurgie.

Les auteurs observent également une pharmacocinétique correspondant à un modèle

à deux compartiments où seul le poids corporel expliquait la variabilité

interindividuelle. De manière surprenante, les auteurs ont tenu compte de la CEC

comme étant un changement du volume de distribution central pondéré par un rapport

entre le volume de l’amorce divisé par 500, ce qui, pour la population étudiée,

n’influençait que peu la pharmacocinétique. Dans notre étude, la CEC a été

considérée comme pouvant perturber tous les volumes de distribution et des

paramètres de clairance, ce qui correspond à une vision peut-être plus réaliste de

l’influence induite par la CEC sur la pharmacocinétique de l’acide tranexamique. En

outre, nous avons tenu compte de la médiane du poids corporel de notre population

pour pondérer les paramètres de pharmacocinétique obtenus, là où Grassin-Delyle et

ses collaborateurs ont rapporté le poids corporel au poids corporel d’un adulte de 70