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Academic year: 2021

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BUT DU TRAVAIL

La protéine Tax du virus HTLV-1 active l ¶ expression des gènes viraux par la voie des facteurs de transcription cellulaires de la famille ATF/CREB pour permettre la réplication virale. Cette oncoprotéine Tax est responsable de l ¶ induction de la transformation des lymphocytes T CD4

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infectés par ce virus. Cette propriété est liée à sa capacité d¶activer un ensemble de gènes cellulaires spécifiques impliqués dans la prolifération des lymphocytes T par la voie des facteurs de transcription cellulaires NF- κ B. Cependant, la capacité de Tax d ¶ activer l ¶ expression de gènes cellulaires par la voie NF- κ B n ¶ est qu ¶ une des nombreuses fonctions de Tax importantes pour l ¶ initiation de la transformation cellulaire. Dans l ¶ introduction de ce travail, nous avons détaillé les multiples perturbations induites par Tax au niveau de la progression du cycle cellulaire, au niveau de la réparation de l ¶ ADN et au niveau du contrôle de l ¶ apoptose.

La protéine Tax est une phosphoprotéine qui interagit avec diverses kinases (Cot, TAK1, IKK). Dans le noyau, Tax forme des corps nucléaires qui présentent les caractéristiques de domaines de transcription. Ces structures nucléaires contiennent des composants des complexes de transcription et d ¶ épissage, des facteurs de transcription spécifiquement impliqués dans l ¶ activation de l ¶ expression des gènes par Tax et les co- activateurs transcriptionnels CBP et p300. Or, l ¶ assemblage de corps nucléaires natifs par des facteurs cellulaires tels que la protéine PML (promyelocytic leukemia protein) dépend de la sumoylation de ces facteurs et la partition de facteurs de transcription spécifiques dans ces corps nucléaires modifie leur activité transcriptionnelle. De plus, les corps nucléaires jouent un rôle important dans l ¶ activation de certains gènes cellulaires. Il faut aussi noter que l ¶ ubiquitination, et en particulier la polyubiquitination avec ramification sur la lysine 63 de l ¶ ubiquitine, est impliquée dans l ¶ activation de certaines kinases telles que les kinases IKK et dans l ¶ activation de la transcription. Enfin, Tax interagit avec divers co-activateurs à activité acétyltransférase et cette interaction contrôle sa capacité d ¶ activer l ¶ expression des gènes par les deux voies ATF/CREB et NF- κ B.

Ces observations nous ont conduits à étudier si la protéine Tax était modifiée par

ubiquitination, sumoylation et/ou acétylation. Après avoir mis en évidence que la protéine

Tax était une protéine hautement modifiée, nous avons étudié les conséquences de ces

modifications sur ses activités transcriptionnelles et sa capacité d ¶ altérer la progression du

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cycle cellulaire. Ce travail pourrait permettre de mettre au point de nouvelles techniques

thérapeutiques contre les maladies associées à l ¶ infection par le virus HTLV-1.

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