Applications cliniques de la cystatine C

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UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH

1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK

1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI

2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI

ADMINISTRATION :

Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines

Professeur Mohammed AHALLAT

Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération

Professeur Taoufiq DAKKA

Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie

Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA

1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET

PHARMACIENS

PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1988

Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique

Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du

CEDOC Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BELAIDI Halima Neurologie

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique

Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie

Pr. CHAMI Ilham Radiologie

Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Mars 1995

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne

Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V

Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie

Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie

Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie

Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie

Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Décembre 2001

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique

Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie

Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie

Pr. BARKAT Amina Pédiatrie

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

Décembre 2005

Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation

Avril 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire

Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique

Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale

Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed* Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologique

Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène

Pr. MRANI Saad* Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef* Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Décembre 2007

Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie

Décembre 2008

Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale

Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne

Pr. AGDR Aomar* Pédiatre

Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale

Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique

Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique

Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail

Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie

PROFESSEURS AGREGES :

Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne

Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie

Pr. BOUAITY Brahim* ORL

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique

Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation

Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie

Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique

Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale

Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne

Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie

Février 2013

Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie

Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr. BENKIRANE Souad Hématologie

Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique

0.

Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation

Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie

Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique

Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie

Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr. CHAIB Ali* Cardiologie

Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie

Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie

Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie

Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie

Pr. IMANE Zineb Pédiatrie

Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie

Pr. LATIB Rachida Radiologie

Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique

Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique

Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr. RATBI Ilham Génétique

Pr. RAHMANI Mounia Neurologie

Pr. REDA Karim* Ophtalmologie

Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr. RKAIN Hanan Physiologie

Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie

Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie

Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

Avril 2013

Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie

Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne

MARS 2014

ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique

BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie

BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique

EL KABBAJ DRISS Néphrologie

EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie

HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique

HASSANI AMALE Pédiatrie

HERRAK LAILA Pneumologie

JANANE ABDELLA TIF Urologie

JEAIDI ANASS Hématologie Biologique

KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique

LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie

MAKRAM SANAA Pharmacologie

OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique

RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV

SABRY MOHAMED Cardiologie

SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne

TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique

*

DECEMBRE 2014

ABILKACEM RACHID' Pédiatrie

AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale

BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation

BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale

BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie

BOUCHRIK MOURAD Parasitologie

DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique

DOBLALI TAOUFIK Microbiologie

EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie

EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation

EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie

FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique

JAHIDI MOHAMED O.R.L

LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie

OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique

SABIR MARIA Psychiatrie

SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.

AOUT 2015

Meziane meryem Dermatologie

Tahri latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale

EL ASRI FOUAD Ophtalmologie

ERRAMI NOUREDDINE O.R.L

NITASSI SOPHIA O.R.L

2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES

PROFESSEURS / PRs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques

Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie

Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique

Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie

Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique

Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique

Mise à jour le 14/12/2016 par le Service des Ressources Humaines

Aux êtres les plus chers à mon cœur :

Tous les mots ne sauraient exprimer

La gratitude, l'amour, le respect, et la reconnaissance…

A mes parents Alami.A, Alaoui.H

A ma sœur Narjiss

A mon frère Monsef.

A mon beau-frère Sammar Y

A notre Maître et Président de Jury,

Mr BOURAZZA Ahmed

Professeur de Neurologie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

Permettez-nous de vous remercier Monsieur

le président, pour ce grand honneur que vous nous faites,

en acceptant de présider ce jury.

Nous vous présentons tout notre respect devant vos compétences

professionnelles, vos qualités humaines et votre disponibilité.

Veuillez agréer, nos sentiments d’estime et de haute considération.

A Notre maitre et Rapporteur de Thèse,

Mme. BOUHSAIN Sanae

Professeur de Biochimie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie de Rabat

Nous tenons à vous exprimer notre profonde reconnaissance pour

l’honneur que vous nous avez fait en acceptant de diriger ce travail.

Nous avons eu le plus grand plaisir à travailler sous votre direction.

Vous vous y êtes grandement impliqués par vos directives, vos

remarques et suggestions, mais aussi par vos encouragements dans

les moments clés de son élaboration.

Vos compétences, vos qualités humaines et votre simplicité ont

toujours suscité une grande admiration.

Veuillez accepter, mes sincères remerciements de même que le

témoignage de mon profond respect.

A notre Maître et Membre du jury,

Mme. BENCHEKROUN Laila

Professeur de Biochimie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie Rabat

Nous vous sommes très reconnaissants de l’honneur que vous nous

faites en acceptant de juger ce travail.

Nous avons toujours admiré vos qualités humaines et

professionnelles ainsi que votre compétence.

A notre Maître et Membre du jury,

Mme. ELMACHTANI IDRISSI Samira

Professeur de Biochimie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie Rabat

Nous vous sommes très reconnaissants de l’honneur que vous nous

faites en acceptant de juger ce travail.

Nous avons toujours admiré vos qualités humaines et

professionnelles ainsi votre modestie qui reste exemplaires.

Permettez-nous de vous remercier et à vous exprimer notre respect.

A notre Maître et Membre du jury,

Mr ELKABBAJ Idriss

Professeur de Néphrologie à la Faculté de Médecine

et de Pharmacie Rabat

Nous sommes infiniment sensibles à l’honneur

que vous nous faites de siéger parmi notre jury de thèse.

Nous portons une grande considération tant pour votre extrême

gentillesse que pour vos qualités professionnelles.

Veuillez trouver dans ce travail, l’expression

LISTE DES ABREVIATIONS

ACC : Angiopathie amyloïde cérébrale ACR : Ratio Albuminurie Créatininurie ARNm : Adénosine ribonucléotide messager BIS : Berlin initiative study

CG : Cockcroft et Gault

CHS : Cardiovascular health study

CKD : Chronic kidney disease

CKD-EPI : Chronic kidney disease-epidemiology collaboration Cr : Créatinine

CrCl : Clairance de la créatinine CRP : Protéine C réactive

Cys : Cystatine C

Da : Dalton

DFG : Débit de filtration glomérulaire

DFGe : Débit de filtration glomérulaire estimé DFGm : Débit de filtration glomérulaire mesuré DMLA : Dégénérescence maculaire liée à l’âge EDTA : Ethylène diamine triacétique

HCAA : Angiopathie amyloïde cérébrale héréditaire

IC : Intervalle de confiance

IFN : Interféron

IRA : Insuffisance rénale aigue IRC : Insuffisance rénale chronique IRT : Insuffisance rénale terminale Kb : Kilo bytes

KDa : Kilodalton

KDIGO : Kidney disease: improving global outcomes KIM-1 : Kidney injury molecule-1

LCR : Liquide céphalo-rachidien L-FABP : Liver fatty acid-binding protein MA : Maladie d'Alzheimer

MCV : Maladie cardiovasculaire

MDRD : Modification of the diet in renal disease MELD : Model for end-stage liver disease

MRC : Maladie rénale chronique

NGAL : Neutrophil gelatinase associated lipocalin ORL : Oto-rhino-laryngologie

PCr : Créatinine sérique

PENIA : Particle-Enhanced Nephelemetric Immunoassay PETIA :Particle-Enhanced Turbidimetric Immuno-assay ROC : Receiving Operator Characteristic

Scr : Créatininémie Scys : Cystatinemie

SLA : Sclérose latérale amyotrophique TGF-β : Transforming growth factor-β

LISTE DES FIGURES

Figure 1 : Localisation du gène de la cystatine C sur le chromosome 20 . ...3 Figure 2: Structure primaire (A) et secondaire (B) de la cystatine C[. ...7 Figure 3 : Cystatine C (Cys C) versus créatinine (Cr) comme marqueurs du débit de

filtration glomérulaire (DFG). ... 23

Figure 4: Performance des équations CKD-EPI pour estimer le DFG (biais) ... 27 Figure 5: Proportion de la variance du DFG expliquée par les marqueurs de filtration

(créatinine et cystatine C) et les facteurs démographiques (âge et sexe, en gris foncé) dans l'étude de Berlin ... 34

LISTE DES TABLEAUX

Tableau l : Les trois familles de cystatines humaines et leurs principaux constituants. ...8 Tableau II: Les différentes techniques utilisées pour le dosage sanguin de cystatine C ... 13 Tableau lll. Principales caractéristiques analytiques des trois méthodes lors de leur

description initiale ... 15

Tableau IV : Valeurs de références enfants et adultes (*réactif Siemens ; **réactif

Dokocytomation ; *** réactif Gentian AS) ... 17

Tableau V. Principales formules d'estimation du débit de filtration glomérulaire(DFG)

basées sur la cystatine C plasmatique ... 24

Tableau VI: Formule (CkD-EPI ) basée sur la Cys C seul ou en association avec la

créatinine ... 26

Tableau VII: comparaison de la diminution de DFG en utilisant la créatinine et la cystatine

C avec les risques de décès et insuffisance rénale terminale. ... 28

Tableau VIII : Caractéristiques des 9 études incluent dans la méta-analyse ; ... 32 Tableau IX: Résume les résultats des principales études ayant évalué la performance des

marqueurs couramment utilisés pour l'appréciation du DFG (Créatinine et cystatine C) par rapport à diverses méthodes de référence chez le cirrhotique. ... 46

Tableau X. Cystatine C et prédiction des événements cardiovasculaires... 56 Tableau XI: Exemples de maladies liées au vieillissement du système nerveux central

SOMMAIRE INTRODUCTION ... 1 I. CYSTATINE C ... 3 1. Gène:... 3 2. Protéine ... 5 2.1 Historique ... 5 2.2 Structure ... 6 2.3 Classification ... 8 2.4 Localisation ... 10 2.5 Mécanismes de sécrétion et d'élimination ... 10 3. Actions physiologiques de la cystatine C ... 11 II. DOSAGE DE LA CYSTATINE C ... 12 1. Phase pré-analytique ... 12 a. Prélèvement... 12 b. Stabilité ... 12 2. Phase analytique ... 13

2.1 PETIA (particle-enhanced turbidimetric immunoassay : mesure de la lumière transmise) ... 13

2.1.1 Principe ... 14 2.1.2 Interférences ... 14 2.2 PENIA (particle-enhanced nephelemetric immunoassay : mesure de la lumière diffusée) ... 14

2.2.1 Principe ... 14 2.2.2 Interférences ... 15 2.3 Caractéristiques analytiques ... 15

3. Phase post- analytique ... 17 3.1 Valeurs de référence ... 17 3.2 Variations physiologiques ... 18 3.3 Variations pathologiques ... 19 III. CYSTATINE C ET MALADIE RENALE CHRONIQUE ... 22 1. Maladie rénale chronique ... 22 2. Cystatine C plasmatique comme marqueurs de filtration glomérulaire ... 22 3. Formules d'estimation du DFG utilisant la cystatine C ... 24 4. Intérêts chez des populations spécifiques ... 29 5. Adaptation de la posologie des médicaments ... 48 IV. CYSTATINE C ET INSUFFISANCE RENALE AIGUE ... 51 V. CYSTATINE C, ATHEROGENESE ET INFLAMMATION ... 53 VI. CYSTATINE C ET RISQUE CARDIOVASCULAIRE ... 54 1. Cystatine C et facteurs de risques cardiovasculaire ... 54 2. Cystatine C et prédiction de l'évolution cardiovasculaire... 56 3. Cystatine C et syndrome cardiorénal ... 64 VII. CYSTATINE C ET PATHOLOGIES TUMORALES ... 65 1. Cystatine C en tant que facteur pronostique ... 65 2. Cystatine C et surveillance de la fonction rénale chez les patients atteints de pathologies tumorales ... 68 VIII. CYSTATINE C ET PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES ... 69 1. Maladie d'Alzheimer ... 71 2. Angiopathie amyloïde cérébrale à cystatine ... 73 3. Sclérose latérale amyotrophique ... 74 CONCLUSION... 76 RESUMES ... 78

La cystatine C est un biomarqueur qui a connu un regain d’intérêt ses dernières années. C'est une petite protéine produite par les cellules nucléées et est filtrée librement par le glomérule, puis réabsorbée par le tubule proximal, où elle se dégrade. Ses fonctions sont multiples : protéolyse extracellulaire, modulation du système immunitaire, mais aussi activités antibactériennes et antivirales.

Dans ce travail, nous présentons et discutons, selon une revue récente de la littérature, les connaissances actuelles sur la physiologie de la cystatine C, son intérêt en pratique clinique en tant que marqueur de la fonction rénale, seule ou au sein de formules d'estimation du débit de filtration glomérulaire ainsi que ses possibles applications en cardiologie, en cancérologie et en pharmacologie clinique.

I. CYSTATINE C : 1. Gène:

La cystatine C est une protéine codée par un gène de ménage, appelé CST3 et qui a été entièrement cloné [1]. Il possède une structure proche des gènes des cystatines SN (= CSTI), SA (= CST2), S (= CST4), D (= CST5). Ces cinq gènes constituent les membres d'une famille multigénique appelée « famille des gènes de la cystatine ». Le CST3 est composé de trois exons et deux introns de 2252 et 1254 paires de bases respectivement, ce qui lui confère une taille de 4,3 kb [2]. Il est situé sur le chromosome 20 et plus particulièrement sur le bras court en position 20 p11.2 (la figure 1).

Figure 1 : Localisation du gène de la cystatine C sur le chromosome 20[3] .

Le CST3 possède des caractéristiques qui font que sa structure est très controversée:

 Pas de CAAT box, site d'initiation de la transcription  Richesse en séquences GC et GGGCGG

 Certaine richesse en séquences AT dans la région d'initiation de la transcription.

Le gène de la cystatine C possède donc des caractéristiques qui lui sont propres[4] : une variabilité d'expression tissulaire, des propriétés de gène très conservé et en même temps des propriétés de gène dont la transcription est bien régulée.

L'ARNm transcrit du gène de la cystatine C est localisé dans de nombreux tissus: rein, pancréas, intestin, antre de l'estomac, placenta, poumon et foie avec une plus forte concentration dans les vésicules séminales. Mais d'une façon générale, la concentration en cystatine C est plus importante dans les liquides biologiques que dans les tissus. La structure de la région en 5' de l'ARNm et, en particulier l'absence du site d'initiation de la transcription et la relative abondance en séquences GC semblerait en relation avec la faible expression tissulaire de la cystatine C [2].

La régulation de l'expression de la cystatine C s'effectue à deux niveaux:  au niveau de la région promotrice

 au niveau du site d'initiation de la transcription par le facteur GATA. D'autres facteurs peuvent aussi, in vitro, selon les cas, diminuer ou augmenter l'expression du gène de la cystatine C dans des cellules embryonnaires de souris: la stimulation par des lipopolysaccharides des bactéries, lFN gamma et la fumée de cigarette diminuent l'expression du gène de la cystatine C alors que la dexaméthasone entraîne le contraire.

2. Protéine

La cystatine C est une enzyme de 13,26 kDa, de type sérine protéase, exprimée par toutes les cellules nucléées.

2.1 Historique :

En 1961, trois auteurs différents décrivent indépendamment une nouvelle protéine par immunoélectrophorèse. Clausen et MacPherson observent cette protéine dans le LCR de patients sains mais ne la retrouvent pas dans le sang [5, 6]. Butler lui, retrouve cette protéine au niveau des urines de 79 % des patients présentant une maladie tubulaire [7]. Il émet alors l’hypothèse que l’origine de cette protéine est bien plasmatique mais qu’elle n’est simplement pas dosable par manque de sensibilité de la technique. En électrophorèse, cette protéine alcaline et de bas poids moléculaire apparaît après la bande des gammaglobulines, d’où les premiers noms qui lui sont attribués comme « protéine post-c » ou « c trace ». Différents auteurs confirmeront un peu plus tard la présence de cette protéine au niveau sérique mais aussi dans d’autres liquides (colostrum, salive, liquide séminal et ascite) [8, 9]. En 1979, Lofberg et Grubb [10] décrivent le dosage de cette protéine C trace par immunodiffusion radiale avec un seuil de détection de 300 μg/L. Ils confirment sa présence dans le sang, la salive et le LCR mais en quantité différente, la concentration dans le LCR étant 5 fois plus élevée que dans le plasma [10]. Ce n’est qu’après la description de sa séquence en acides aminés et de son poids moléculaire en 1982 (13260 Da) [11], que Brzin remarque la similitude entre cette protéine et une protéine inhibitrice des cystéines protéinases faisant partie de la famille des cystatines [12]. Ceci a été, ensuite, confirmé par Barret et Grubb qui renomment la protéine c trace en « cystatine C » [13]. La cystatine C fait partie d’une famille

de protéines inhibitrices des cystéines protéinases (comme les cathepsines B, H et L et les calpaïnes) qui exercent un rôle important dans le catabolisme intracellulaire des peptides et protéines. Notons aussi que ces protéinases peuvent être produites par des micro-organismes [2]. L’histoire clinique de la cystatine C continue en 1984, lorsque Grubb suggère que son dosage dans le LCR peut contribuer au diagnostic d’une hémorragie cérébrale héréditaire avec amyloidose, les taux dans le LCR étant dans cette pathologie anormalement bas. Mais c’est surtout en tant que marqueur biologique du débit de filtration glomérulaire (DFG) que la cystatine C va, dès 1985 , susciter un vif intérêt [14].

2.2 Structure (figure 2)

La structure de la cystatine C a été difficile à établir car sa dégradation est rapide dans l'urine, le LCR et le liquide séminal[15].

En 1981, grâce à l'addition d'un inhibiteur de la protéinase responsable de cette dégradation dans l'urine, on a pu établir la structure de la molécule.

La cystatine C est une molécule composée de 120 acides aminés non glycosylés et comportant deux ponts disulfures. Sa masse moléculaire est de 13,26 kDa. Elle possède également une caractéristique: le résidu proline en position 3 peut subir une modification post traductionnelle et être transformé en son dérivé hydroxylé. Elle est organisée selon un axe ellipsoïde de diamètre de 30 à 45 Â [16] et possède un caractère basique (point isoélectrique de 9,3), et une charge positive au pH physiologique [17].

La concentration de la cystatine C est la plus élevée de toutes les cystatines connues à faible poids moléculaire dans la plupart des fluides extracellulaires (1 à 10 mg /l) [18].

(A)

(B)

2.3 Classification: [4, 20]

Les cystatines constituent une superfamille comprenant trois familles différenciées par deux critères: la structure et les propriétés des molécules qui les composent (Tableau 1).

Tableau l : Les trois familles de cystatines humaines et leurs principaux constituants.

Famille 1 Stéfines (Cystatines intracellulaires) Famille 2 Cystatines (Cystatines extracellulaires) Famille 3 Kininogènes (Cystatines intravasculaires) -Cystatine A -Cystatine B -Cystatine C -Cystatine S -Cystatine SN -Cystatine SA

-Kininogène de bas poids Moléculaire (L-kininogène) -Kininogène de poids moléculaire élevé (H-kininogène)

 Famille 1 : famille des stéfines

Cette première famille est constituée par les cystatines A et B encore appelées stéfines. Ces deux molécules sont constituées par une chaîne polypeptidique de 98 acides aminés sans ponts disulfures ni glycosylations. Elles ont une fonction essentiellement intracellulaire.

 Famille 2 : famille des cystatines

Cette deuxième famille regroupe les cystatines S, SN, SA et C [4]

Elles sont constituées par une chaîne polypeptidique unique de 120 acides aminés avec 2 ponts disulfures près de leur extrémité C-terminale. Elles sont présentes dans de nombreux fluides extracellulaires.

Les modifications post-traductionnelles des trois chaînes polypeptidiques SN, SA, et S sont semblables [21], par conséquent une réactivité immunochimique croisée est possible. En revanche, les 120 acides aminés constituant ces trois polypeptides ne montrent que 50% d'homologie avec ceux de la cystatine C, la possibilité de réaction croisée est donc moins importante.

La cystatine S est principalement retrouvée dans les sécrétions salivaires, les larmes et le sperme. Par contre, et contrairement à la cystatine C, elle est peu représentée au niveau extracellulaire.

Stéfines et cystatines ne possèdent qu'un seul site d'interaction avec les protéinases à cystéine.

 Famille 3 : familles des kininogènes

Ce sont des protéines plus complexes ayant deux parties communes avec la famille des cystatines : les sites de glycosylations et un pont disulfure.

Leur fonction est de réguler les protéinases à cystéine au niveau extracellulaire comme le feraient les précurseurs de la bradykinine et les cofacteurs intervenant dans la coagulation.

On les trouve au niveau du plasma et du liquide synovial et elles possèdent trois sites d'interaction avec les protéinases à cystéine (par duplication du gène) dont un est inactif. On connaît trois types de kininogènes : le L- kininogène, le H- kininogène et le T- kininogène (thiostatine).

2.4 Localisation

La cystatine C est présente dans le cytoplasme de nombreuses cellules humaines[15] .Elle est principalement localisée au niveau du système nerveux central [22] car elle y est 5,5 fois plus concentrée que dans le plasma. A ce niveau, elle est synthétisée par les neurones corticaux, mais aussi par la microglie et les astrocytes [22].

2.5 Mécanismes de sécrétion et d'élimination [23]:

La cystatine C est produite par la plupart des cellules nucléées qu'elle protège contre la protéolyse due au relargage d'enzymes lors de la destruction cellulaire. On la trouve donc en quantités notables dans tous les liquides de l'organisme des mammifères.

La cystatine C est librement filtrée au niveau du glomérule, entièrement réabsorbée et catabolisée au niveau des cellules épithéliales du tubule contourné proximal. Par ailleurs elle est dégradée dans les urines par des enzymes protéolytiques, ce qui expliquerait ses faibles concentrations chez les sujets dont la fonction rénale est normale.

La demi-vie plasmatique de la cystatine C chez les sujets dont la fonction rénale est normale, est d'environ 2heures.

3. Actions physiologiques de la cystatine C

la cystatine C est un inhibiteur de protéases [13, 24] .Les protéases à cystéine sont des enzymes responsables de nombreux processus physiologiques cruciaux, tels que la dégradation des protéines intracellulaires, l'apoptose, les réponses immunitaires du CMH de classe II, la maturation protéolytique des prohormones et des enzymes , et le remodelage osseux [25]. D'autres rôles de la cystatine C sont discutés dans la littérature et ils comprennent un rôle dans la pathogenèse de l'athérosclérose [26], dans la présentation de l'antigène[27], dans la défense contre les bactéries et les virus [28, 29] et comme facteur de croissance pour les cellules souches neurales [30].Elle semble impliquée dans la pénétration des macrophages et de plusieurs types de cellules malignes dans les tissus normaux [23] .

II. DOSAGE DE LA CYSTATINE C :

1. Phase pré-analytique [31-33]

a. Prélèvement

 Sérum ou plasma (Sang recueilli sur héparine ou EDTA);

 Urines de 24 heures (sur un échantillon des premières urines du matin).

b. Stabilité :  Dans le sang:

 La cystatine C est stable au moins 48 heures à température ambiante, 7 jours à +4C°et plusieurs mois voire plusieurs années à – 80 C° ;  Plusieurs cycles (3-10) de congélation-décongélation ne modifient

pas la concentration plasmatique de la cystatine C ;

 Pas de différence entre les valeurs obtenues sur plasma recueilli sur EDTA ou sur héparine. En revanche, les différences sérum/plasma sont controversées.

 Dans les urines :

2. Phase analytique [34]

Après la première détermination en immunodiffusion radiale et de nombreux immunodosages avec traceur (RIA, EIA), ce n’est qu’en 1994 qu’ont été mises au point des méthodes rapides et entièrement automatisées. Le tableau II résume les techniques analytiques utilisées pour le dosage de la cystatine C.

Tableau II: Les différentes techniques utilisées pour le dosage sanguin de cystatine C [150]. Principe Sensibilité (μg/L) Temps D’analyse Valeurs usuelles (mg/L) PENIA (1997) PETIA (1994) EIA (1986) RIA (1983) IDR (1979) 150 150 1 1 300 5 minutes 5 minutes 3 h 1 jour 2 jours 0,6 -1,0 0,6 -1,2 0,9 -1,7 0,6 -1,7 0,7 -1,7

2.1 PETIA (particle-enhanced turbidimetric immunoassay : mesure de la lumière transmise) [35-37]

En 1994, la mesure de la cystatine C par la technique PETIA (particle enhanced turbidimetric immunoassay) se révélait précise et surtout reproductible et rapide.

L’automatisation de la méthode permet des dosages répétés et relativement peu coûteux (trois fois le prix d’un dosage de créatinine sérique par la méthode de Jaffé).

2.1.1 Principe [36]

Le principe se base sur l’agglutination en milieu liquide de particules de latex recouvertes d’anticorps polyclonaux dirigés contre la cystatine C.

La lumière transmise est mesurée à une longueur d’onde de 340 à 650 nm environ en fonction des applications.

2.1.2 Interférences

Il existe quelques interférences. Kyhse-Andersen [38] décrit une discrète sous-évaluation de la cystatine C (moins de 10%) si la bilirubine dépasse 100 mg/l et Newman [39]observe également une diminution si les triglycérides dépassent 15 g/l. De récentes améliorations ont été apportées à la technique afin d’en augmenter encore la précision et de limiter ces interférences [38, 40].

2.2 PENIA (particle-enhanced nephelemetric immunoassay : mesure de la lumière diffusée)

En 1997, Finney [41] utilise la technique PENIA (particle enhanced nephelometric immunoassay) aussi pratique en routine quotidienne que la précédente avec des performances identiques voire légèrement supérieures [16, 42, 43]

2.2.1 Principe [43]

Même principe que PETIA, basée sur l’agglutination en milieu liquide de particules de latex recouvertes d’anticorps polyclonaux dirigés contre la cystatine C, mais la lumière qui est mesuré c’est la lumière diffusée. Elle nécessite une longueur d’onde infrarouge et ne peut être effectuée que sur un automate dédié à l’immunonéphélémétrie.

2.2.2 Interférences [16, 42, 43]

Aucune interférence dans le dosage de la cystatine C par cette méthode n’a été décrite.

2-3 Caractéristiques analytiques

Le tableau III présente les caractéristiques de trois systèmes commercialisés dosant la cystatine C [36].

Tableau lll. Principales caractéristiques analytiques

Depuis sa description initiale [41], l'application PENIA de Siemens a été la plus largement évalué et fait actuellement figure de méthode de référence. Les anticorps utilisés dans les méthodes PETIA sont développés sur de nombreux automates différents, et n'ont pas fait l'objet d'une évaluation intertechniques. Les seules données de la littérature sont celles d'une évaluation externe de la qualité suédoise rapportée par Flodin et al. qui, sans cependant fournir beaucoup de détails, rapporte une gamme de résultats sur un échantillon de contrôle allant de 0,66 à 1,09 mg/L pour 17 laboratoires utilisant le kit DakoCytomation [44]. La méthode Gentian AS, quant à elle, est d'introduction trop récente pour disposer d'un recul suffisant [45]. Une revue des évaluations publiées en 2002 concluait à une légère supériorité de la méthode PENIA de Siemens versus la méthode DakoCytomation en ce qui concerne la limite de détection, la sensibilité aux interférences, la précision intra et inter-essai [46]. La méthode Gentian AS présenterait d'excellentes performances. Il est à noter que comparée à la méthode PENIA de Siemens, elle permet d'obtenir des résultats très proches pour environ 80 sérums humains entre 0,5 et 6 mg/L, que ce soit sur le Modular P (Roche Diagnostics) ou sur l'Architect ci8200 (Abbott), les deux méthodes étant calibrées avec les calibrants fournis par les fabricants [45].

Actuellement il existe un matériel de référence pouvant faire office d'étalon primaire[47] . Dans tous les cas, dans l'attente d'une standarisation de différentes techniques de dosage, la méthode PENIA a été largement évaluée et a été préférentiellement utilisée pour développer des équations d'estimation du DFG basée sur la cysatine C.

3. Phase post- analytique [48]

3.1 Valeurs de référence

Le tableau IV récapitule les valeurs de référence en fonction de l'âge, du sexe et des techniques utilisées.

Tableau IV : Valeurs de références enfants et adultes (*réactif Siemens ; **réactif

3.2 Variations physiologiques :

Parmi les facteurs extrarénaux pouvant influencer les valeurs de cystatine C chez des sujets sains :

 Sexe :

Les travaux les plus récents ont montré que chez les adultes de moins de 60 ans, les concentrations de cystatine C sont plus faibles chez les femmes que chez les hommes, cette différence disparaissant au-delà de 60 ans [43, 49].

 Age:

L’âge est également un facteur de variabilité de la cystatine C. Ainsi, des valeurs plus élevées sont retrouvées chez les nouveau-nés quels que soient le sexe, le poids ou la taille des enfants, y compris les prématurés [50] ; elles déclinent après la naissance pour rejoindre des valeurs identiques à celles de l’adulte à l’âge de 1 ans. Il convient cependant d’être prudent, en particulier pour les très jeunes enfants et les prématurés, chez qui les valeurs élevées de cystatine C pourraient refléter un DFG bas dans le cadre d’un processus de maturation rénale [50]. Chez l’adulte, la plupart des études montrent une influence significative de l’âge sur les concentrations de cystatine C, impliquant des valeurs de référence différentes pour les sujets de plus de 50–60 ans [43, 51].

 Ethnie:

L'ethnie est également reconnue comme un facteur de variation physiologique. Ainsi les valeurs de la cystatine C sont plus élevées chez les sujets afro-américains (+ 6 % par rapport à la population caucasienne) [52].

 Masse musculaire

Vinge et al. ont décrit la cystatinémie comme indépendante de la masse musculaire à la différence de la créatinine [53]. Néanmoins, cette étude a été récemment critiquée, tant pour la méthodologie clinique que statistique. MacDonald et al. ont, de façon plus convaincante, démontré que la cystatinémie était bien, en partie, dépendante de la masse musculaire (DFG déterminé par mesure de la clairance de l’inuline et masse maigre mesurée par densitométrie). L’influence de la masse musculaire sur la production de cystatine C s’explique par le fait que les cellules musculaires sont les plus nombreuses des cellules nucléées de l’organisme [54]. Cependant, il n’en reste pas moins que la variabilité de la cystatine C expliquée par la masse musculaire est bien moindre que pour la créatinine. D'où un avantage important de la cystatine C sur la créatinine chez le patient avec une masse musculaire diminuée [55].

 Autres influences :

- La grossesse : une diminution de la concentration de cystatine C est observée au cours du second trimestre de la grossesse et serait corrélée à l’augmentation physiologique du DFG [56]. Ce résultat reste controversé [57].

- Le tabagisme [43, 49] et la consommation d’alcool [58]: influence également retrouvée dans certaines études et mériterait d’être évaluée comme facteur de variabilité de la cystatine C.

3.3 Variations pathologiques :

La concentration plasmatique de la cystatine C semble dépendre principalement du DFG [32], mais il est néanmoins possible que des variations de production peuvent influencer sa concentration.

 Influences hormonales [59]:

La cystatine C n'est pas influencé par les modifications hormonales survenant au cours de la puberté, la ménopause ou lors de la prise de contraceptifs oraux [57].

Une étude a évoqué une possible modification de la production de la cystatine C par les hormones thyroïdiennes [49, 60] (augmentation en cas d'hyperthyroïdie, diminution en cas d'hypothyroïdie). Sachant que la production de cystatine C et le DFG varient en sens opposés en réponse aux hormones thyroïdiennes, l’utilisation de la cystatine C semble inadaptée dans les dysthyroïdies.

Les corticoïdes influencent également la production de la cystatine C. In vitro, la production de cystatine C par des cellules HeLa en culture a été décrite dès 1995 comme transcriptionnellement stimulée par les corticoïdes [61]. En réponse à ces études in vitro, les observations cliniques ne sont pas concordantes. Chez des enfants atteints de syndrome néphrotique traité par des doses élevées de corticoïdes, aucune augmentation des concentrations sériques de cystatine C n’a été retrouvée [62]. En revanche, chez des patients transplantés rénaux et asthmatiques, une augmentation des concentrations de cystatine C dépendante des doses de corticoïdes a été décrite [63, 64]. Si l’existence d’un « effet corticoïde » est aujourd’hui admise, son impact clinique sur l’évaluation du DFG reste incertain [36].

 Influence de l'inflammation

Initialement, on croyait que la production de cystatine C était indépendante de l'inflammation [65]. Il semble acquis désormais que l'IL-6 induit une

dendritiques [66]. Knight a également démontré sur une large cohorte que la CRP est un déterminant indépendant de la concentration de cystatine C en analyse multivariée. Dans cette étude les valeurs de CRP reflètent cependant plus la microinflammation (et le risque cardiovasculaire associé) qu'une inflammation aiguë telle que celle rencontrée en cas d'infection ou de maladie inflammatoire. Notons aussi que le DFG dans l'étude de Knight était mesuré par la clairance de la créatinine, ce qui est critiquable [49]. De toute façon, si l'influence de l'inflammation sur la concentration plasmatique de cystatine C reste quelque peu débattue, elle semble bien moindre que pour d'autres protéines de poids moléculaire moyen en cas d'inflammation sévère (comme la β2 microglobuline, par exemple).

III. CYSTATINE C ET MALADIE RENALE CHRONIQUE

1. Maladie rénale chronique

La maladie rénale chronique (MRC) ainsi que l’insuffisance rénale chronique (IRC) ont été définies dans des recommandations américaines 2003 (Kidney/Dialysis Outcomes Quality Initiative – K/DOQI 2002) [67], reprises par les Kidney Disease : improving Global Outcomes (KDIGO) en 2005 [68].

Schématiquement, la maladie rénale chronique est définie par la présence, pendant plus de 3 mois, d’anomalies rénales biologiques, morphologiques ou histologiques et/ou d’une insuffisance rénale. L’insuffisance rénale chronique est définie par un seul critère : la réduction du DFG inférieur à 60 ml/min pour 1,73 m2, persistant pendant 3 mois ou plus [69].

2. Cystatine C plasmatique comme marqueur de filtration

glomérulaire

La créatinine est le biomarqueur le plus ancien de la fonction glomérulaire rénale. Ses raisons de succès restent son caractère endogène à production relativement constante d'une part et la facilité et le faible cout de son dosage d'autre part. Cependant, son utilisation en tant que marqueur de fonction rénale se limite par sa production hétérogène entre les individus et sa sécrétion tubulaire variable [70].

Plusieurs études ont comparé la cystatine C et la créatinine plasmatique comme marqueurs du DFG. Pour la plupart d'entre elles, les résultats doivent être considérés avec prudence (petit échantillonnage de patients, mesure de la cystatine C non faite par néphélométrie, méthodes de détermination du DFG

seulement les études comparant la cystatine C plasmatique à des mesures de référence du DFG et utilisant des analyses statistiques optimales, on retrouve des résultats contradictoires. En effet, certains auteurs démontrent une supériorité de la cystatine C par rapport à la créatinine plasmatique dans l'évaluation du DFG [73-75], différence non retrouvée dans d'autres études [76-78].

Une méta-analyse publiée a repris les données de 65 articles utilisant des méthodes de référence reconnues (inuline, radio-isotopes) pour évaluer le DFG et des analyses statistiques adéquates (aire sous la courbe des courbes de réflexe d'orientation conditionné (R.O.C.)). Les résultats (figure 3) montrent une supériorité significative de la cystatine C comme marqueur du DFG par rapport à la créatinine plasmatique [79].

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Figure 3 : Cystatine C (Cys C) versus créatinine (Cr) comme marqueurs du débit de filtration glomérulaire (DFG). (A) Diagramme de dispersion des coefficients de corrélation (r) pour 1 / Cys C et 1 / Cr avec DFG mesuré. La ligne horizontale représente la moyenne cumulative de toutes les études analysées. (B) Diagramme de dispersion de la zone de traçage caractéristique de l'air sous la courbe (AUC) pour Cys C et Cr. La ligne horizontale représente la moyenne cumulative des 14 ensembles de données [79].

3. Formules d'estimation du DFG utilisant la cystatine C

Le tableau V récapitule les différents formules d'estimation du DFG utilisant la cystatine C [80].

Tableau V. Principales formules d'estimation du débit de filtration glomérulaire(DFG) basées sur la cystatine C plasmatique [80].

En raison de déterminants extrarénaux du DFG, de nombreuses équations ont été proposées en intégrant la cystatine C soit comme seul biomarqueur de DFG soit en combinaison avec la créatinine plasmatique (par exemple BIS-2) avec des résultats prometteurs [81]. Certaines de ces formules ont cependant parfois été élaborées à partir d'échantillons trop petits et/ou de population trop spécifique. D'autres sont complexes car mettant en œuvre des paramètres supplémentaires autres que biologiques, sans que cela n'apporte d'avantage évident [82-84].

Des études de validation sur de larges populations indépendantes semblent nécessaire .D'autre part, les problèmes de différence de technique et de calibration pour la mesure de la cystatine C peuvent avoir des conséquences importantes. Ainsi, il est probable qu'une formule construite avec une cystatinémie mesurée par la méthode PENIA de Siemens ne donnera pas une évaluation précise du DFG si on y intègre une cystatinémie mesurée avec des anticorps et/ou des calibrants et/ou un mode de lecture différent(s), et inversement [41, 44, 85]. La relation entre DFG et cystatine C sérique étant décrite par une fonction exponentielle, les conséquences sur la précision de la formule se révèlent, comme c'est le cas avec les formules MDRD, d'autant moins négligeables que la valeur de cystatine C est basse. Ce problème a été clairement mis en avant par Larsson qui a publié deux formules distinctes et spécifiques de la technique utilisée pour doser la cystatine C [86].

L’équation CKD-EPI cystatine C 2012 est recommandée par KDIGO 2012 (tableau VI). Les données sont issues de 13 cohortes (N = 5.352 individus) et comportent des données de validation interne (N = 1.830) et externe (N = 1.119)

Tableau VI: Formule (CkD-EPI ) basée sur la Cys C seul ou en association avec la créatinine (Scr : Créatininémie en md∕dl ; Scys : Cystatine C sérique en mg ∕l ) [87].

Cependant, estimer le DFG sur la base de la cystatine C seule n’est pas plus performant que l’équation utilisant la créatinine. Par contre, la combinaison cystatine C/créatinine permet une meilleure performance globale par rapport aux équations utilisant la créatinine ou la cystatine C seule. Le biais est similaire entre les 3 équations mais la précision est meilleure avec l'équation combinée (Figure 4), avec une meilleure classification au travers des stades de MRC alors que l'équation CKD-EPI cystatine C de 2012 présente un avantage du fait qu' elle ne nécessite pas de facteur racial[52] .

Figure 4: Performance des équations CKD-EPI pour estimer le DFG (biais) [87].

Ainsi le KDIGO 2012 préconise l'utilisation de la CKD-EPI 2012 chez les adultes dont le DFG est compris entre 45 et 59 ml/min/1,73 m2, sans autres marqueurs d’atteinte rénale [88].

D'autre part, des études ont comparé l'association de diminution de l'DFGe (<60 mL / min / 1,73 m2) estimé par la créatinine et / ou la cystatine C avec le risque de décès et toutes causes confondues ou de l'insuffisance rénale terminale; le DFGe cys permettrait de mieux définir la maladie rénale chronique et de mieux stratifier le risque par rapport à DFGe cr (Tableau VII) [89].