CYSTATINE C ET PATHOLOGIES TUMORALES

L'intérêt oncologique pour la cystatine C est double: en tant que facteur pronostique et comme paramètre alternatif pour l'évaluation de la fonction rénale, la créatininémie étant peu performante chez des patients dont la masse musculaire est fréquemment altérée.

1. Cystatine C en tant que facteur pronostique

La cystatine C est un inhibiteur majeur des cathepsines, enzymes capables de protéolyser la matrice extracellulaire et donc de faciliter la dégradation des membranes basales par les cellules tumorales et par là même le processus métastatique. Le rôle de la cathepsine B en particulier a largement été démontré sous forme d'une corrélation entre le niveau d'expression de la cathepsine B dans les tissus tumoraux, la progression de la maladie, et un pronostic clinique défavorable pour divers types de tumeurs : gastrique [224], pulmonaires [225], mammaires [226], ORL [227]. Inversement, le niveau d'expression a été corrélé à un moindre pouvoir invasif in vivo et in vitro de glioblastomes [228], à une meilleure survie de patients atteints de tumeurs des voies aéro-digestives supérieures [229], à un score de Gleason faible dans les tumeurs de la prostate [230].

L'effet anti-tumoral de la cystatine C pourrait également se baser sur un rôle «cytokine-like » indépendant de sa fonction d'inhibiteur de protéase. En effet, la cystatine C ainsi qu'un mutant dénué d'activité inhibitrice sur la cathepsine B sont des antagonistes du récepteur du TGF-β, ainsi que des inhibiteurs de la voie de signalisation du TGF-β dans des cellules de fibrosarcome [231].

En 1985, Grubb et al [232], pensaient que la cystatine C n'était pas influencée par le caractère malin des cellules. Cependant, en 1997, Kos et al [233] révélèrent que la cystatine C était plus élevée chez des patients atteints de mélanomes métastatiques, ou de cancers colorectaux et qu'il existerait une corrélation entre l'augmentation de la concentration sérique en cystatine C et une progression maligne. L'augmentation de la concentration en cystatine C n'est significative que si le mélanome est métastasé [233]. Ces résultats ont également été retrouvé par Lah et al [234].

Des études [235] ,ont montré que la cystatine C n'inhibe pas seulement l'invasion médiée par la cathepsine, mais aussi antagonise la signalisation du facteur de croissance tumoral (TGF) dans les cellules normales et cancéreuses en interagissant physiquement avec le récepteur du TGF-type II, empêchant ainsi la liaison au TGF; Il s'agit d'un puissant suppresseur de tumeur qui normalement réprime ces processus en interdisant la prolifération des cellules épithéliales, et en créant un microenvironnement cellulaire qui inhibe l'invasion et la métastase.

Dans les cancers du sein ou de la prostate avec métastases osseuses [236], des auteurs ont retrouvé une augmentation significative de la concentration en cystatine C quelque soit le stade d'évolution de la maladie. Il en ai de même pour les cancers colorectaux [233, 237].

Récemment des auteurs ont évalué la faisabilité d'utiliser la cathepsine B et la cystatine C comme marqueurs pour le diagnostic de cancer colorectal .cette étude menée sur des patients atteints de cancer colorectal, des patients avec des maladies bénignes du système digestif, des patients témoins et des patients avec

cystatine C et de déterminer le rapport cathepsineB/cystatine C . Les résultats de cette étude montrent que le rapport cathépsineB/cystatine C permet de distinguer le cancer colorectal des maladies bénignes du système digestif et il a une valeur importante dans le diagnostic précoce de cancer colorectal [238].

Une autre étude a été menée sur des patients atteints de cholangiocarcinome, des patients atteints de maladies biliaires bénignes et des patients témoins. Les résultats montrent que le rapport cathepsine B/cystatine C est plus élevé chez le groupe de patients avec cholangiocarcinome que celui de témoin et de groupe de patients avec des maladies biliaires bénignes et donc il pourrait être utilisé comme marqueur alternatif pour faciliter le diagnostic de cholangiocarcinome [239].

Des échantillons de tissu hépatique et des échantillons de sang périphérique ont été recueillis auprès des cas de carcinome hépatique primaire, des cas de cirrhose et des cas de contrôle normal [240]. Trois types d'échantillons de tissu hépatique ont été récoltés, y compris le tissu de carcinome, le tissu non tumoral adjacent et un tissu normal .Le taux d'expression de la cystatine C dans les échantillons hépatiques et les échantillons de sang a été mesuré respectivement par la méthode de l'immunohistochimie et la méthode immunoturbidimétrique. Par rapport au contrôle normal, le carcinome hépatique primaire et la cirrhose ont tous deux un taux de cystatine C sérique plus élevé (P <0,001), mais il n'y avait pas de différence entre le carcinome hépatique et la cirrhose (P = 0,769). L'expression de la cystatine C dans le carcinome hépatique primaire est plus élevée que celle du tissu non tumoral adjacent, du tissu normal et du tissu de la cirrhose [240].

La cystatine C a été aussi explorée comme un marqueur pronostique précieux dans plusieurs tumeurs malignes [241]. La relation entre les taux sériques de cystatine C et le pronostic du carcinome nasopharyngé a été évalué dans une grande cohorte de patients atteints de carcinome nasopharyngé. Les résultats de cette étude montrent que le taux élevé de cystatine C est un indicateur de mauvais pronostic pour les patients atteints de carcinome nasopharyngé [241]. Par ailleurs, dans le cas des patients souffrant d’un myélome, aucune corrélation n'a été retrouvée entre la concentration de l'immunoglobuline monoclonale, reflet de l’activité de la maladie ,et la cystatine C [242].

2. Cystatine C et surveillance de la fonction rénale

Plusieurs études ont montré que la mesure de la cystatine C sérique est plus performante que la créatinine sérique pour l'estimation du DFG chez les patients cancéreux avec ou sans métastases [243, 244].

L'augmentation de la concentration en cystatine C dans le sérum serait due à une diminution de la fonction glomérulaire causée par une altération rénale préalable ou à une influence de facteurs extrarénaux. En effet, chez les personnes ayant des pathologies tumorales, la cystatine C augmente significativement, mais pas la créatinine. Des études ont comparé les concentrations sériques de la cystatine C chez des patients cancéreux et chez des volontaires sains, tous à fonction rénale évaluée, équivalente et normale. Les résultats apparaissent cependant contradictoires [176, 245, 246].

Au total : la cystatine C paraît un outil prometteur mais d'autres études multicentriques et randomisées sur ce sujet seraient bénéfiques, incluant plus de patients, des protocoles de chimiothérapies homogènes et une mesure du DFG par une méthode de référence.