UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI
2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI
ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. Mohamed KARRA
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET
PHARMACIENS
PROFESSEURS :Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation
Pr. SETTAF Abdellatif pathologie Chirurgicale
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Décembre 1989
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Janvier et Novembre 1990
Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation
Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique
Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation –Doyen de la FMPO
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie – Dir. du Centre National PV
Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir du CEDOC
Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale V.D Aff. Acad. et Estud
Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation
Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
FMPA
Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale- Directeur CHIS
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne
Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie - Directeur HMI Med V
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie
Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique
Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie – Doyen de la FMP Abulcassis
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie
Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie- Dir. Hop. Av. Marr.
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Inspecteur du SSM
Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation
Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie Directeur Hop. Chekikh Zaied
Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL
Décembre 2001
Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie
Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie Directeur. Hop.d’Enfants
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie Directeur Hôpital Ibn Sina
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale
Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie
Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Directeur ERSM
Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
Mars 2009
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie
Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie Directeur Hôpital My Ismail
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie
PROFESSEURS AGREGES : Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique
Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Driss* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique 0.
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique
Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale
Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neuro-Chirurgie Pr. EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie
Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie
Pr. FIKRI Meryim Radiologie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire
Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie Pr. MRABTI Hind Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique
Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie
Pr. REDA Karim* Ophtalmologie
Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie
Pr. RKAIN Hanan Physiologie
Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-Entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-Entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie
Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
MARS 2014
ACHIR ABDELLAH Chirurgie Thoracique BENCHAKROUN MOHAMMED Traumatologie- Orthopédie BOUCHIKH MOHAMMED Chirurgie Thoracique
EL KABBAJ DRISS Néphrologie
EL MACHTANI IDRISSI SAMIRA Biochimie-Chimie
HARDIZI HOUYAM Histologie- Embryologie-Cytogénétique
HASSANI AMALE Pédiatrie
HERRAK LAILA Pneumologie
JANANE ABDELLA TIF Urologie
JEAIDI ANASS Hématologie Biologique KOUACH JAOUAD Génécologie-Obstétrique LEMNOUER ABDELHAY Microbiologie
MAKRAM SANAA Pharmacologie
OULAHYANE RACHID Chirurgie Pédiatrique RHISSASSI MOHAMED JMFAR CCV
SABRY MOHAMED Cardiologie
SEKKACH YOUSSEF Médecine Interne
TAZL MOUKBA. :LA.KLA. Génécologie-Obstétrique
*
Enseignants MilitairesDECEMBRE 2014
ABILKACEM RACHID' Pédiatrie
AIT BOUGHIMA FADILA Médecine Légale
BEKKALI HICHAM Anesthésie-Réanimation BENAZZOU SALMA Chirurgie Maxillo-Faciale BOUABDELLAH MOUNYA Biochimie-Chimie
BOUCHRIK MOURAD Parasitologie
DERRAJI SOUFIANE Pharmacie Clinique
DOBLALI TAOUFIK Microbiologie
EL AYOUBI EL IDRISSI ALI Anatomie
EL GHADBANE ABDEDAIM HATIM Anesthésie-Réanimation EL MARJANY MOHAMMED Radiothérapie
FE]JAL NAWFAL Chirurgie Réparatrice et Plastique
JAHIDI MOHAMED O.R.L
LAKHAL ZOUHAIR Cardiologie
OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation Rami Mohamed Chirurgie Pédiatrique
SABIR MARIA Psychiatrie
SBAI IDRISSI KARIM Médecine préventive, santé publique et Hyg.
AOUT 2015
Meziane meryem Dermatologie
Tahri latifa Rhumatologie
JANVIER 2016
BENKABBOU AMINE Chirurgie Générale
EL ASRI FOUAD Ophtalmologie
ERRAMI NOUREDDINE O.R.L
NITASSI SOPHIA O.R.L
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie
Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie – chimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie – chimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Chimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
A Allah
Mon Dieu le Tout Puissant et miséricordieux qui m’a guidé
et aidé pour mener à bien ce modeste travail
Je vous dois ce que je suis devenue
Louanges et remerciements
Pour votre clémence et miséricorde
A la mémoire de ma très chère tante SAIDA CHATIR
Je dédie cette thèse à ma défunte tante qui a été la première à
m’encourager à aller si loin dans les études. Il m’a inculqué
le goût du travail, de la rigueur et de l’ambition.
Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime,
le dévouement et le respect que j’ai toujours eu pour toi.
Je te dédie ce travail en témoignage de mon profond amour.
Que Dieu, le miséricordieux, t’accueille dans
son éternel paradis.
A mes parents et surtout ma très chère mère
Tu représentes pour moi le symbole de la bonté par excellence,
la source de tendresse et l’exemple du dévouement
qui n’a pas cessé de m’encourager et de prier pour moi.
Ta prière et ta bénédiction m’ont été d’un grand secours
pour mener à bien mes études.
Aucune dédicace ne saurait être assez éloquente pour exprimer
ce que tu mérites pour tous les sacrifices que tu n’as cessé
de me donner depuis ma naissance, durant mon enfance
et même à l’âge adulte.
Tu as fait plus qu’une mère puisse faire pour que ses enfants
suivent le bon chemin dans leur vie et leurs études.
Ce travail est le fruit de tes sacrifices que tu as consentis
pour mon éducation et ma formation.
Puisse Dieu, le tout puissant, te préserver et t’accorder santé,
longue vie et bonheur.
A TOUTE MA FAMILLE
ET A MON UNIQUE
AMOUR
Votre soutien, votre dévouement et votre amour
ont été une grande source de motivation pour moi.
Votre aide m’a toujours été précieuse.
Je vous souhaite tout le bonheur et la paix que vous mériter.
Je vous dédie ce modeste travail en guise de remerciement
pour vos conseils et encouragements qui m’ont toujours
poussé à donner le meilleur de moi-même.
A MES TOUS MES AMIS surtout
Maryama ESSAJII et Nihad RAFIK
Je ne peux trouver les mots justes et sincères pour vous
exprimer mon affection et mes pensées vous êtes pour moi un don du ciel
En témoignage de l’amitié qui nous uni et des souvenirs
de tous les moments partagés ensemble
Je vous dédie ce travail et j’espère que notre amitié
se perpétuera à jamais.
Enfin, je remercie toutes les personnes avec qui j’ai travaillé
pour leurs conseils, leur aide et leur soutien au cours de cette année.
A notre maitre, Président de thèse
Monsieur le professeur A. DAMI
Professeur de biochimie et responsable
à Hôpital militaire
RABAT
Nous sommes très sensibles à l’honneur que vous nous
faites en acceptant la présidence de notre jury de thèse.
Votre culture scientifique, votre compréhension et vos qualités
humaines ont suscité en nous une grande admiration,
Veuillez accepter, cher Maître, l’assurance de notre estime
A notre Maitre, Rapporteur de thèse
Monsieur le Professeur R. NEJJARI
Professeur de pharmacognosie et pharmacien hospitalier
à L’Hôpital Moulay Youssef – CHU
Rabat
Ce fut un grand honneur pour moi que d’être encadrée
par vous tant pour vos qualités professionnelles incontestables
que pour votre soutien. Nous avons pu apprécier l’étendue de vos
connaissances, votre disponibilité et vos grandes qualités humaines.
Grande est ma gratitude pour le temps précieux que vous avez
sacrifié pour mener à bien la direction de ce travail.
Veuillez trouver ici, cher maitre, le témoignage
de ma profonde gratitude et grand respect.
A notre maitre, Juge de thèse
Monsieur J. EL HARTI
Professeur de chimie thérapeutique et responsable du Service
stérilisation à l’Hôpital Avicenne- RABAT
Nous sommes profondément reconnaissants
de l’honneur que vous nous faites en acceptant de juger ce travail.
Nous avons apprécié votre grande compétence professionnelle,
votre dynamisme et votre extrême sympathie.
Veuillez croire en l’assurance de notre respect profond
A notre maitre, Juge de thèse
Madame J. BENAMOR
Professeur pneumo-phtysiologue
à l’Hôpital Moulay Youssef
–CHU – Rabat
Nous sommes particulièrement touchés
par la spontanéité et la gentillesse avec lesquelles
vous avez bien voulu accepter de juger ce travail.
Nous vous remercions ce grand honneur que vous nous faites.
Veuillez accepter, cher maître, notre grande
A notre maitre, Juge de thèse
Madame K. MARC
Professeur pneumo-phtysiologue
à l’Hôpital Moulay Youssef
–CHU – Rabat
Vous nous faites l’honneur d’être parmi nos juges.
Nous vous sommes très reconnaissants.
Veuillez accepter, cher professeur, l’expression
de mon profond respect et grande considération.
ABREVIATIONS
5-HT : Sérotonine
ALK-1 : Activin Like Kinase 1
AMPc : Adénosine Monophosphate cyclique
ATP : Adénosine Triphosphate AVC : Accident Vasculaire Cérébral
BMP : bone morphogenetic proteins
BMPR-I : Bone Morphogenetic Protein Receptor type I
BMPR-II : Bone Morphogenetic Protein Receptor type II
CAV-1 : Caveolin
CYP : Cytochrome
EC : Endothelial Cell
EGF : Epithélial Growth Factor
ERK : Extracellular signal-Regulated Kinase
ERS : European respiratory society
ESC : European society of cardiology
ET-1 : Endothéline-1
ETA/B : Récepteurs d’ET-1
ETT : Echographie TransThoracique
Fb : Fibroblaste
FC : Facteur de croissance
FGF-2 : Fibroblast growth factor
GCs : Guanylyl-Cyclase soluble
GMPc : Guanosine MonoPhosphate cyclique
GTP : Guanosine Triphosphate 5- HT1B/2A : Récepteur de la sérotonine
HTAP : Hypertension Artérielle Pulmonaire HTP : Hypertension Pulmonaire
IdM : Infarctus du Myocarde
IL : Interleukine
IP3 : Inositol Triphosphate
IRAK : Interleukin-1 receptor associated kinase
Kv : Canaux potassiques voltages-dépendants
MKK : Mitogen activated protein kinase kinase
MLCK : Myosin Light Chain Kinase
MLCP : Myosin Light Chain Phosphatase
NO : Monoxyde d’azote
NOS-3 : NO synthase endothéliale
NYHA : New York heart association
P : Phosphorylation
p38MAPK : P38 mitogen-activated protein kinases
PAPs : Pression Artérielle Pulmonaire systolique
PDE5 : Phosphodiestérase de type 5 (isoenzyme inactivant le GMP cyclique)
PDGF : Platelet Derived Growth Factor
PGH2 : Prostaglandines H2
PGI2 : Prostacycline I2 = Prostacycline
PGI2-R : Récepteur de la prostaglandine
RIP2 : Receptor-interacting protein-2
ROCK : Rho-kinase
RVP : Résistances Vasculaires Pulmonaires
Smad 1/5/8 : Protein Smad
Smad4 : Common partner Smad
TGF-β : Transforming Growth Factor β
VEGF : Vascular Endothelial Growth Factor
VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine
VIH : Virus de l’Immunodéficience Humaine VIP : Vasoactive intestinal peptide
LISTE DES TABLEAUX
Tableau II :Classification des facteurs iatrogènes et toxiques associés à l’hypertension artérielle pulmonaire en fonction du niveau d’évidence actuelSimonneau G, Galie N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al.Clinical classification of pulmonary
hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:5S–12S. ... 10 Tableau III : Facteurs de risque des hypertensions artérielles pulmonaires ... 15 Tableau IV : Probabilité d’une hypertension artérielle pulmonaire après
échocardiographie(15) ... 19 Tableau V : Probabilité d’une hypertension artérielle pulmonaire et prise en charge suggérée
(14) ... 20 Tableau VI : Classification fonctionnelle de la dyspnée adaptée à l’HTAP selon la NYHA .. 25 Tableau VII : Résultats d’une étude prospective montrant l’efficacité clinique de
l’époprosténol ... 50 Tableau VIII : Taux de survie des patients traités par époprosténol par rapport aux patients
traités conventionnellement ... 50 Tableau IX : les effets indésirables du Selexipag ... 60 Tableau X: Propriétés pharmacocinétiques des antagonistes des récepteurs de l’endothéline 63 Tableau XI : Centres de traitements au Maroc ... 93 Tableau XII : Présentation et détails des traitements disponibles au Maroc ... 94 Tableau XIII : Quantité et budget du traitement de l’HTAP à l’Hôpital Moulay Youssef .. 103
LISTE DES FIGURES
Figure 1 : Algorithme de diagnostic de l’hypertension artérielle pulmonaire ... 23 Figure 2 : Schéma du remodelage vasculaire dans l’HTAP ... 26 Figure 3 : Structure d’une artère ... 27 Figure 4 : Vue d’ensemble de la cascade de la coagulation dans une artère
pulmonaire ... 32
Figure 5 : Rôle du monoxyde d’azote dans la vasodilatation. (Duong-Quy et al., 2012)
Abréviations: Ca : calcium ; O2 : CaM : calmoduline ; NOSe : NO synthase endothéliale ; NO : monoxyde d’azote ; HASP: K+: potassium ; GCs: guanylyl cyclase soluble ; GTP: guanosine triphosphate ; GMPc: guanosine monophosphate cyclique ; PKG : protéines kinases dépendant du GMPc ; P : phosphate ; MLCP : phosphatase des chaînes légères de la myosine. ... 34
Figure 6 : Voie du monoxyde d’azote ... 34 Figure 7 : Voie de l’endothéline au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires et des
cellules endothéliales vasculaires ... 35
Figure 8 : Représentation schématique de la transduction des signaux BMP par les Smads
Remaniement vasculaire pulmonaire ... 41
Figure 9 : Algorithme de traitement de l’HTAP (groupe 1) ... 44 Figure 10 : Principaux mécanismes physiopathologiques impliquées dans L'HTAP ... 48 Figure11 : Action du riociguat ciblant la voie de signalisation du NO dans le traitement de
l’HTAP (Kim et al., 2010) Abréviation : NO : monoxyde d’azote ; GCs : guanylate cyclase soluble ; cGMP : guanosine monophosphate cyclique ; GMP : guanosine monophosphate ; PDE-5 : phosphodiestérase 5. ... 78
Figure 12 : Voie des Rho-kinases ... 83 Figure 13 : Photographies montrant l’Hôpital et ses différents services ... 95
SOMMAIRE
INTRODUCTION ...1
HYPERTENSION ARTERIELLE PULMONAIRE ...5
I. GENERALITES ET PRESENTATION DE L’HTAP : ...6 A. Definition : ...6 B. Classification : ...6 1. Groupe 1 : Hypertension artérielle pulmonaire ...8 a) Htap idiopathique...8 b) Htap familiale ou héréditaire ...8 c) Htap associée à la prise de substances médicamenteuses ou toxiques (anorexigènes ...8 d) Htap associées aux connectivites ... 11 e) Htap associées à l’infection par le VIH ... 11 f) Htap associée à l’hypertension portale ... 11 g) Htap associée aux cardiopathies congénitales avec shunt droit-gauche ... 12 h) Htap associée à la schistosomiase ... 12 2. Groupe 2 : Hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie gauche :... 13 3. Groupe 3 : Hypertension artérielle pulmonaire associée aux infections respiratoires et /ou l’hypoxémie : ... 13 4. Groupe 4 : Hypertension artérielle secondaire à une maladie thromboembolique chronique:
13
5. Groupe 5 : Hypertension des mécanismes multifactoriels ou incertains: ... 14 C. Les différents facteurs de risque intervenants dans l’HTAP : ... 14 D. Manifestations cliniques de L’HTAP : ... 16 E. Diagnostic de l’HTAP : ... 16 1. Détection et confirmation de L’HTAP : ... 17
2. Diagnostic étiologique : ... 21 3. Evaluation de la sévérité : ... 24 II. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’HTAP: ... 26 A. Aspect cellulaire : ... 28 1. Les cellules endothéliales : ... 29 2. Cellules musculaires lisses : ... 29 3. Fibroblastes : ... 30 4. Cellules inflammatoires ... 30 5. Plaquettes et thrombose ... 31 B. Aspect moléculaire : ... 33 1. Monoxyde d’azote (NO) ... 33 2. Endothéline-1 (ET-1) : ... 35 3. Prostacycline (PGI2) : ... 36 4. Sérotonine (5-HT): ... 37 5. Canaux potassiques : ... 38 6. Vasoactive Intestinal Peptide VIP : ... 38 7. Les facteurs de croissance : ... 39 8. Voies des Rho-kinases: ... 40 C. Génétiques : ... 40 III. STRATEGIES THERAPEUTIQUES ACTUELLES : ... 43 A. Traitements conventionnels : ... 45 1. Anticoagulants :... 45 2. Diurétiques : ... 46
4. Vasodilatateurs-inhibiteurs calciques : ... 46
B. Traitements spécifiques de l’HTAP : ... 48 1. Prostacyclines et analogues : ... 48 2. Les antagonistes des récepteurs de l’endothéline ... 61 3. Les inhibiteurs des phosphodiestérases de type 5 PDE-5 : ... 71 4. Stimulateur de Guanylyl-cyclase soluble : ... 75 5. Les inhibiteurs de tyrosine kinase ... 79 6. VIP : Aviptadil ... 81 7. Les inhibiteurs des Rho-Kinases ... 83 8. Progéniteurs des cellules endothéliales... 85 C. Traimtement combinés :... 85 D. Traitements non médicamenteux : ... 86 1. L’atrioseptostomie ... 86 2. La transplantation ... 87 3. Oxygénothérapie au long cours ... 87 E. Mesures générales et adaptation du mode de vie : ... 88 HTAP au Maroc Expérience de l’Hôpital Moulay Youssef CHU Rabat ... 91 I. EPIDEMIOLOGIE DE L’HTAP AU MAROC : ... 92 II. CENTRES DE DIAGNOSTIC ET TRAITEMENTS AU MAROC : ... 93 III. EXPERIENCE DE L’HOPITAL MOULAY YOUSSEF CHU RABAT :... 95 1. Présentation de l’Hôpital Moulay Youssef ... 95 2. Nombre de malades traités : ... 99 3. Stratégies de prise en charge : ... 99 4. Les traitements disponibles et le budget alloué : ... 100
5. Donc chaque patient beneficie annuellement d’un budget de : ... 104 6. Procédure de dispensation du traitement : ... 104 7. Modalités de dispensation et suivi : ... 104 8. Contraintes et recommandations : ... 106
CONCLUSION ... 108
RESUMES ... 110
ANNEXES ... 114
L’hypertension artérielle pulmonaire est une maladie rare d’évolution progressive avec une morbidité et une mortalité importantes de telle sorte qu’un léger retard dans le diagnostic pourrait fortement grever le pronostic et la survie. L’HTAP peut être idiopathique, héritable, induite par une drogue ou une toxine ou encore associée à une maladie.
Les maladies dites rares sont celles qui touchent un nombre restreint de personnes et posent de ce fait des problèmes spécifiques liés à cette rareté.
En effet, la prévalence de l’HTAP idiopathique au monde est estimée à 6 cas par million d'habitants et 15 cas par million d'habitants pour les HTAP associées. La prédominance est féminine. L'âge de survenue des HTAP est variable, avec un pic de fréquence entre 30 et 50 ans pour les HTAP idiopathiques. (1)
Le système vasculaire pulmonaire a la particularité de recevoir la totalité du flux sanguin et toute modification importante de débit cardiaque, de la surface du lit vasculaire pulmonaire ou des pressions post-capillaires (cardiopathie gauche) perturbe donc l’équilibre hémodynamique de ce système. De plus, la circulation pulmonaire est un système à faible pression, à faible résistance, haute densité et à haut débit et ceci est principalement dû à une haute compliance des artérioles pré- capillaires qui s’explique par une paroi mince, constituée d’une monocouche de cellules endothéliales recouvrant une fine couche de cellules musculaires lisses, alors que la paroi des vaisseaux systémiques est plus épaisse et très musculeuse et a une haute capacité à recruter des vaisseaux pour faire face à une augmentation de flux sanguin.
En l’absence d’anomalies et en conditions normales, la pression moyenne dans l’artère pulmonaire est de l’ordre de 14 ± 3 mm Hg. De plus, d’importantes variations locales de vasoréactivité en réponse à divers stimuli tel que l’hypoxie sont observées, on parle de vasoconstriction pulmonaire hypoxique. Il s’agit d’un système d’auto adaptation loco-régionale permettant de maintenir un rapport ventilation/perfusion optimal, grâce à la redistribution du sang de zones pulmonaires mal ventilées vers des régions mieux ventilées.
Des progrès considérables dans le diagnostic et le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire ont été obtenus ces dernières années, grâce à une meilleure compréhension de la pathogénie de la maladie. Dans la classification de l’hypertension artérielle pulmonaire, l’étiologie de la maladie est très diverse et a considérablement évolué ces 30 dernières années. Ainsi, il est préférable d’adresser précocement les patients vers des centres spécialisés pour une évaluation diagnostique complète et permettra de distinguer entre les trois grands mécanismes causals :
HTP induite par l'augmentation progressive des pressions en aval de l'oreillette gauche, c'est à dire chez l'insuffisant cardiaque ;
HTP induite par l'hypoxie chronique, c'est à dire toutes les maladies respiratoires sévères.
Autres HTP dont les mécanismes sont variés et pas toujours bien compris. Les HTP sont classées comme suit :
HTP du groupe I : idiopathique ; familiale ;
induite par les médicaments (anorexigènes) ; VIH.
HTP du groupe II (cardiopathie gauche).
HTP du groupe III (maladies respiratoires chroniques). HTP du groupe IV (post embolie).
HTP du groupe V (d'origine indéterminée).(3)
Notre travail consistera, tout d’abord, à présenter l’hypertension artérielle pulmonaire en détaillant la classification, les différents facteurs de risques, les manifestations cliniques, ainsi que quelques éléments permettant de poser le diagnostic d’hypertension pulmonaire.
Puis on abordera la physiopathologie de l’hypertension pulmonaire en expliquant les différentes voies de signalisations intervenant dans les trois grands mécanismes de cette pathologie qui sont : l’hyperréactivité, le remodelage et l’inflammation vasculaires pulmonaires.
Ensuite, les traitements actuels et les recommandations seront présentés, avec d’une part des traitements dits conventionnels et d’autre part des traitements dits spécifiques et aussi les quelques traitements non médicamenteux ainsi que les moyens pour améliorer au mieux le quotidien des patients.
Enfin, on discutera de la situation de l’HTAP au Maroc avec une epidémiologie de la maladie, une présentation des centres de traitement, une explication des stratégies de prise en charge et une mise en évidence des traitements disponibles.
Tout ceci en s’appuyant sur l’expérience de l’Hôpital Moulay Youssef (CHU RABAT) qui nous a permit de mieux concrétiser la théorie en comptant le nombre de malades traités avec l’élaboration de stratégies de prise en charge de l’HTAP et de connaitre les traitements disponibles actuellement utilisables au Maroc ainsi que le budget réservé au traitement .On citera également les conditions et procédures de dispensation de traitement avec les quelques contraintes rencontrées et les recommandations à suivre
Partie 1
Hypertension artérielle
pulmonaire
I.
GENERALITES ET PRESENTATION DE L’HTAP :
A. Definition :
L’HTAP est définie par une pression artérielle pulmonaire moyenne (mPAP) supérieure ou égale à 25 mmHg au repos, une pression capillaire pulmonaire inférieure ou égale à 15 mmHg et des résistances vasculaires pulmonaires (RVP) supérieures à 3 unités Wood au moment du cathétérisme cardiaque droit (4)
L’HTAP est une maladie rare et sévère, caractérisée par un remodelage progressif des artères pulmonaires lié à une fibroprolifération intimale et médiale de la paroi vasculaire, responsable d’une réduction de calibre de la lumière artérielle, entraînant une élévation permanente des résistances et des pressions artérielles pulmonaires. L’HTAP est favorisée et entretenue par un dysfonctionnement endothélial associé à des anomalies musculaires lisses dans un contexte de prédisposition génétique et/ou environnemental pas toujours identifié.(5)
L’HTAP peut survenir de façon sporadique, on parle alors d’HTAP idiopathique, mais elle peut également être liée à des anomalies génétiques (HTAP familiale ou héritable), à la prise de certains médicaments tels que les anorexigènes (une personne sur 10 000 ayant pris des anorexigènes tels que la flenfuramine, l’isoméride, a un risque de développer une HTAP), ou associée à certaines pathologies comme l’infection par le VIH (environ 0,5% des personnes séropositives pour le VIH souffrent d’HTAP), l’hypertension portale, les connectivites et en particulier la sclérodermie (10% des patients atteints de sclérodermie développent une HTAP), les cardiopathies congénitales.(6)
B. Classification :
La classification étiologique des HTAP actuellement utilisée est comme suit : Le groupe I de classification de Venise, qui regroupe les HTAP précapillaires, comprend cinq entités nosologiques : l’HTAP idiopathique, l’HTAP familiale et l’HTAP associée à différentes pathologies telles les connectivites, les cardiopathies congénitales avec shunt droit-gauche, l’hypertension portale, l’infection par le VIH, la prise de toxiques ou d’anorexigènes, et plus récemment la maladie veino-occlusive et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire (4)
Tableau I : Classification des HTP définie lors du 5th World Symposium
on Pulmonary Hypertension (WSPH) en Octobre 2013, à Nice, France
1.Pulmonary arterial hypertension
1.1 Idiopathic PAH 1.2 Heritable PAH 1.2.1 BMPR2
1.2.2 ALK-1, ENG, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Unknown
1.3 Drug and toxin induced 1.4 Associated with :
1.4.1 Connectivite issue disease 1.4.2 VIH infection
1.4.3 Portal hypertension 1.4.4 Congenital heart diseases 1.4.5 Schistosomiasis
1’ . Pulmonary veno-occlusion disease and /or pulmonary capillary hemanglomatosis 1’’. Persistant pulmonary hypêrtension of the newborn
2. Pulmonary hypertension due to left heart disease
2.1 Left ventricular systolic dysfunction 2.2 Left ventricular distolic dysfunction 2.3 Valvular disease
2.4 Congenital/acquired left heart inflow/ outflow tract obstuction and congenital cardiomyopathies
3. Pulmonary hypertension due to lung diseases and/or hypoxia
3.1 Chronic obstructive pulmonary disease 3.2 Interstitial lung disease
3.3Other pulmonary diseases with mixed restrictive and obstructive pattern 3.4 Sleep-disordered breathing
3.5 Alveolar hypoventillation disorders 3.6 Chronic exposure to high altitude 3.7 Developmental lung diseases
4. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension
5. Pulmonary hypertension with unclear multifactorial mechanisms
5.1 Hematologic disorders : chronic hemolytic anemia, myeloproliferative disorders, splenectomy 5.2 Systemic disorders : sarcoidosis, pulmonary histiocytosis
5.3 Metabolic disorders : glycogen storage disease, gaucher disease, thyroid disorders 5.4 Others : tumoral obstruction, fibrosing mediastinitis, chronic renal failure, segmental PH
1. Groupe 1 : Hypertension artérielle pulmonaire
L’HTAP regroupe un ensemble de pathologies touchant la microcirculation pulmonaire et caractérisées par une vasoconstriction, un remodelage vasculaire pulmonaire important et une inflammation. Le diagnostic se fait souvent très tard dans l’évolution de la pathologie. En effet, 75% des patients présentent une dyspnée d’effort de stade III (dyspnée pour les efforts modérés, avec importante limitation de l’activité physique) ou de stade IV (dyspnée au repos) de la New York Heart Association (NYHA). (7)
a) HTAP idiopathique
L’hypertension artérielle pulmonaire est dite idiopathique quand aucune cause ne peut lui être associée et sans facteur de risque identifié. Cette forme est généralement sévère et Le diagnostic reste tardif. Ainsi, en l’absence de traitement, la survie est estimée à environ 2 ans. (4)
b) HTAP familiale ou héréditaire
L’hypertension artérielle pulmonaire héréditaire met en jeu une prédisposition génétique impliquant notamment des mutations génétiques. Dans 75% des cas, ces mutations affectent le gène codant pour BMPR-II (Bone Morphogenetic Protein Receptor type II). Ce gène fait partie de la superfamille du TGFβ. D’autres mutations moins communes, environ (5%), peuvent toucher d’autres gènes tels que : BMPR-IB, ALK1 (activin-like receptor kinase-1), CAV1, ENG (endogline), Smad 9, ACVRL1. Quant aux 20% restants, aucune mutation n’a pu être identifiée. Toutefois la pénetrance est faible (10-20%) vu que la majorité des sujets porteurs de la mutation ne développera jamais la maladie.(8) ;(4)
c) HTAP associée à la prise de substances médicamenteuses ou toxiques (anorexigènes
L’apparition d’une épidémie d’HTAP dans les années 1960 a permis de mettre en évidence un lien entre la prise de médicaments anorexigènes et le développement d’une
Les médicaments en cause sont l’aminorex, la fenfluramine, la dexfenfluramine. De plus, le benfluorex (Mediator®) qui est un dérivé de la fenfluramine, a également été associé à des cas d’HTAP. Sa physiopathologie, bien que mal comprise, pourrait impliquer des anomalies du métabolisme de la sérotonine.Il est possible ou probable que d’autres médicaments ou toxiques aient un lien avec l’apparition d’une HTAP chez une personne mais des études supplémentaires sont nécessaires afin de vérifier l’implication de ces produits dans l’apparition de l’HTA(7)P. Le risque de développer une HTAP semble relié également à la durée d’exposition souvent plus de trois mois (> trois mois) et décroît après l’arrêt mais peut survenir plusieurs années après la fin de l’exposition. (8) ;(4)
Tableau II :
Classification des facteurs iatrogènes et toxiques associés à l’hypertension artérielle pulmonaire en fonction du niveau d’évidence actuel
Simonneau G, Galie N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al.Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43:5S–12S.
Définitif
Aminorex
Fenfluramine , dexfenfluramine (Toxic oil syndrome)
Probable Amphétamine L- tryptophane Possible Méta-amphétamines Cocaïne
Chimiothérapies anticancéreuses (mitomycine-C, etoposide, carmustine, bléomycine)
Improbable
Antidépresseurs Estrogènes Tabac
d) HTAP associées aux connectivites
L’hypertension artérielle pulmonaire associée aux connectivites, maladies du tissu conjonctif, représente un important sous-groupe clinique, pour lequel la sclérodermie systémique représente la principale cause. Sa prévalence chez des patients sclérodermiques est estimée entre 7 et 12%. Il est important de rechercher dans cette population une HTAP régulièrement. Leur pronostic est plus sombre que celui des autres sous-groupes. Un diagnostic précoce d’HTAP permettra une meilleure prise en charge de ces patients. Cette forme d’HTAP répond difficilement aux traitements spécifiques mais la prise d’immunosuppresseurs semble montrer une amélioration des HTAP associées aux lupus et aux connectivites mixtes. (8) ;(9)
e) HTAP associées à l’infection par le VIH
Une des complications de l’infection par le VIH (Virus de l’Immunodéficience Humaine) est le développement d’une HTAP. Cependant c’est une complication qui reste rare avec une prévalence de 0,5%. D’un point de vue clinique, hémodynamique et histologique, l’HTAP associée au VIH est très proche de l’HTAP idiopathique. Cependant une action directe du virus n’a pas pu être démontrée et on suppose qu’il agit indirectement via des cytokines et facteurs de croissance.(8)
Les thérapies antirétrovirales et les traitements spécifiques de l’HTAP ont permis de diminuer le taux de mortalité des patients présentant ces 2 maladies (celui-ci était initialement de 50% à 1 an). Le taux de survie à 5 ans est maintenant de plus de 70%. Le pronostic de la maladie s’est donc amélioré et des normalisations hémodynamiques ont pu être constatées chez ces patients (4,10)
f) HTAP associée à l’hypertension portale
Décrite pour la première fois en 1951 par Mantz et Craig. Parmi les patients atteints d’hypertension portale, 2 à 6% développent une HTAP qui est alors appelée hypertension porto-pulmonaire et qui est associée à une pression accrue dans la circulation portale. L’apparition d’une hypertension porto-pulmonaire est indépendante de la gravité et la séverité de l’hypertension portale mais une contre indication formelle à la transplantation hépatique doit être maintenue puisque la prévalence dans ce cas là augmente considérablement. (9,10,(8)
g) HTAP associée aux cardiopathies congénitales avec shunt droit-gauche
Environ 10% des patients adultes atteints d’une cardiopathie congénitale ont une HTAP associée. Cette association a un impact négatif sur la qualité de vie.
Une proportion importante de patients ayant une cardiopathie congénitale avec un shunt droit- gauche développeront une HTAP si elle n'est pas traitée. Le syndrome d'Eisenmenger définit tous les cas d’hypertension artérielle pulmonaire induite par des shunts qui font communiquer les circulations pulmonaires et systémiques. Ces cardiopathies sont classées en fonction du type, de la taille et de la correction spontanée ou chirurgicale des anomalies. Ce sont ces caractéristiques, et plus particulièrement la taille de l’anomalie, qui influent sur le risque de développer une HTAP. Ce risque est d’autant plus élevé qu’il existe des communications interventriculaires ou interauriculaires.
En comparaison à l’HTAP idiopathique, les complications hémorragiques et thrombotiques sont plus fréquentes en présence d’une cardiopathie congénitale mais le pronostic vital à long terme semble plus favorable.(8)
h) HTAP associée à la schistosomiase
L’HTAP associée à une schistosomiase concerne un très grand nombre de patients. Il s’agit de la forme d’HTAP la plus courante au monde. En effet la schistosomiase touche 200 millions de personnes parmi lesquels 10% développe la forme hépatosplénique. Parmi ces patients, 5% vont développer une HTAP.
Les traitements spécifiques de l’HTAP semblent être bénéfiques aux patients atteints d’HTAP associée à une schistosomiase.(4)
2. Groupe 2 : Hypertension artérielle pulmonaire associée à une cardiopathie gauche :
Les patients présentent en général une dysfonction diastolique du ventricule gauche ce qui entraine une augmentation des pressions au niveau de l’oreillette gauche et l’ensemble de la circulation pulmonaire et donc une augmentation de la pression artérielle pulmonaire. Les traitements spécifiques de l’HTAP ne montrent pas de résultats concluants. Ainsi, la prise en charge consiste à corriger cette anomalie et/ou à améliorer la contractilité ventriculaire gauche en optimisant le traitement cardiologique.(4,10)
3. Groupe 3 : Hypertension artérielle pulmonaire associée aux infections respiratoires et /ou l’hypoxémie :
Dans ce groupe, la cause principale d’hypertension pulmonaire est l’hypoxie alvéolaire résultant d’une maladie pulmonaire chronique (hypoventilation) ou d’un séjour prolongé à haute altitude. L’hypertension pulmonaire est donc fonction du degré d’insuffisance respiratoire causée par une mauvaise oxygénation du sang. Son mécanisme précis n’a pas été complètement établi, mais au cours des dernières années, on a fait des progrès importants dans la connaissance des médiateurs impliqués dans la régulation du tonus vasomoteurs, en particuliers le monoxyde d’azote et l’endothéline. L’oxygénothérapie constitue donc le traitement de référence pour cette catégorie d’hypertension pulmonaire. (10,11)
4. Groupe 4 : Hypertension artérielle secondaire à une maladie thromboembolique chronique:
La persistance et l’organisation fibreuse de caillots après une ou plusieurs embolies pulmonaires peut entrainer une hypertension pulmonaire post-embolique. Le remodelage de la microcirculation pulmonaire, similaire à celui observé dans l’HTAP idiopathique se développe et s’associe à l’obstruction liée aux caillots fibreux pour entrainer une augmentation des résistances vasculo-pulmonaires. Le diagnostic positif fait appel à l’échographie cardiaque qui retrouve des signes typiques de l’HTAP (dilatation ventriculaire
droite…). C’est la seule forme d’hypertension pulmonaire curable grâce à une opération chirurgicale. L’association du Bosentan (Tracleer® : antagoniste des récepteurs de l’endothéline) à des anticoagulants semble efficace dans le traitement des formes distales inopérables.(8,10)
5. Groupe 5 : Hypertension des mécanismes multifactoriels ou incertains:
Ce groupe reprend toutes les formes d’HTP pour lesquelles les mécanismes sont incertains. Ces formes d’HTP sont liées à d’autres maladies mais les mécanismes de développement de l’HTP n’ont pas encore été établis, qui inclut les HTP dues à une compression extrinsèque des vaisseaux pulmonaires par des adénopathies, des tumeurs ou une fibrose médiastinale par exemple. Elles font l’objet de recherches qui à terme permettront de les classer dans les autres groupes. (4,10)
C. Les différents facteurs de risque intervenants dans l’HTAP :
Les symptômes initiaux de l’HTAP tels qu’une dyspnée à l’effort, une lipothymie ou une asthénie peuvent être légers et donc peu spécifiques. Le diagnostic peut donc être tardif. Dans certains cas ou on néglige ces symptomes cela peut induire à un décès .
Le tableau suivant résume chaqu’un des facteurs par rapport à son origine et la probabilité de provoquer l’hypertension artérielle pulmonaire :
Tableau III : Facteurs de risque des hypertensions artérielles pulmonaires
Iatrogènes et toxiques
Prouvés ou très probables :
Anorexigènes : Aminorex, dérivés de la fenfluramine (Benfluorex : Médiator*)
Amphétamines/ L-tryptophane Possibles : Cocaïne Méta-amphétamines chimiothérapie Conditions démographiques Prouvés ou très probables :
Sexe féminin/ Grossesse
Hypertension artérielle systémique
Possible : Obésité
Pathologies médicales
Prouvés ou très probables :
Infection par le VIH/ Connectivite
Hypertension portale / atteinte hépatique chronique
Cardiopathie congénitale avec shunt
D. Manifestations cliniques de L’HTAP :
Actuellement, aucun signe spécifique de l’HTP n’a pu être décrit. Les manifestations que l’on peut observé ne sont en réalité que le retentissement de la maladie sur le cœur droit ou des manifestations liées à la maladie sous-jacente (sclérodermie, cirrhose, …).
Le signe le plus souvent retrouvé est la dyspnée. Elle est présente chez 95% des patients. En règle générale, cette dyspnée apparaît de façon progressive, ce qui fait qu’elle est souvent négligée expliquant ainsi le fréquent retard à la prise en charge (estimé à environ 2 ans entre le début des symptômes et le diagnostic).
A l’effort, il peut apparaitre des douleurs thoraciques, des lipothymies ou des syncopes. Ces signes représentent des critères majeurs de gravité de la maladie. Des palpitations ou des troubles du rythme peuvent être notés.
Des hémoptysies peuvent compliquer l’HTP, nécessitant quelque fois une embolisation artérielle bronchique du fait d’une hypertrophie.
Il faut également rechercher de façon systématique des signes d’insuffisance ventriculaire droite tel que la turgescence jugulaire, le reflux hépato jugulaire et les hépatalgies. Les œdèmes des membres inférieurs, l’ascite et l’anasarque (syndrome œdémateux généralisé) soulignent la sévérité de l’insuffisance cardiaque droite.(12)
E. Diagnostic de l’HTAP :
Les symptômes sont liés à des troubles hémodynamiques en rapport avec la maladie vasculaire pulmonaire sous-jacente. Les symptômes de l’HTP sont aspécifiques et apparaissent typiquement à l’effort incluant dyspnée, asthénie, syncope, angine de poitrine et toux.
Le diagnostic est effectué :
Chez les patients présentant des signes cliniques évocateurs : fatigue, faiblesse, dyspnée, angor, syncope. La dyspnée d’effort est présente chez plus de 95% des patients.
Une certitude diagnostique est requise, car le traitement adapté est guidé par l’étiologie et la sévérité de l’HTP.
Le diagnostic d’HTP repose sur une démarche clinique rigoureuse comportant trois étapes incluant les données de l’interrogatoire, de l’examen clinique et les résultats d’explorations complémentaires :
Détection et confirmation d’HTP (diagnostic positif)
Elimination des autres causes d’HTP et classement en fonction ou non de la présence d’une pathologie associée (diagnostic étiologique)
Evaluation de la sévérité
Il est important de classer les patients selon la classification clinique d’HTAP afin de pouvoir adapter le traitement à la sévérité de la maladie, surtout lorsqu’il s’agit d’une hypertension pulmonaire liée à une cardiopathie gauche ou à une pathologie pulmonaire avec ou sans hypoxémie, pour lesquelles l’efficacité des traitements n’a pas encore été bien établie.(1,13).
1. Détection et confirmation de L’HTAP :
Il faut faire le bilan des symptômes cliniques compatibles avec une HTP, la dyspnée étant le principal point d’appel de la maladie. Elle est retrouvée dans plus de 90% des cas, son aggravation progressive est responsable d’un retentissement fonctionnel sur les activités quotidiennes.
Les autres signes fonctionnels d’appel sont l’asthénie, la lipothymie à l’effort, les syncopes, les douleurs angineuses, les palpitations, les hémoptysies.
Pour les signes physiques, on va retrouver des signes d’HTP sont retrouvés tels qu’un souffle holosystolique d’insuffisance tricuspidienne se majorant à l’inspiration profonde, éclat de B2 au foyer pulmonaire, souffle systolique d’insuffisance pulmonaire. On retrouve aussi des signes d’insuffisance cardiaque droite compliquant l’HTP tels que la tachycardie, le galop, la turgescence jugulaire, le reflux hépato-jugulaire, une hépatomégalie, des œdèmes des membres inférieurs, (1)
On réalise une échographie cardiaque transthoracique couplée au doppler, puisque cette méthode demeure l’examen à réaliser en première intention lorsqu’un patient est suspect d’htp. Elle permet de détecter l’HTP sur les données morphologiques du coeur droit (dilatation des cavités droites, septum interventriculaire paradoxal), et surtout doppler grâce à la mesure de la vitesse maximale de la fuite tricuspidienne (Vmax) mesurée par voie apicale et sous-costale. La PAP systolique (PAPs) est alors estimée à l’aide de la formule de Bernoulli (PAPs = 4xVmax2 + POD) qui nécessite une évaluation de la pression auriculaire POD semble être celle basée sur la mesure des variations respiratoires du diamètre de la veine cave inférieure (valeur entre 5 et 10 mmHg). Enfin, l’échocardiographie permet de rechercher une dysfonction ventriculaire gauche systolique ou diastolique et une valvulopathie (groupe2). Les résultats des études de dépistage de l’HTP dans certaines populations ont permis de distinguer plusieurs situations :
l’HTP est improbable si Vmax≤à 2,8 m/s, soit une PAPs inférieure ou égale à 36mmHg si POD = 5mmHg et en l’absence d’autre anomalie échocardiographique ;
l’HTP est probable si Vmax≥à 3,4 m/s, soit une PAPs supérieure à 50 mmHg, avec ou sans autre anomalie échocardiographique
Entre ces deux valeurs seuils de Vmax et de PAPs et en fonction de la présence d’autres anomalies échocardiographiques, l’HTP est possible.
Des épreuves fonctionnelles respiratoires et un scanner thoracique sont nécessaires pour identifier une cause du groupe 3. Si l’HTP semble être disproportionnée ou qu’aucune cause des groupes 2 et 3 n’est identifiée, une scintigraphie pulmonaire de ventilation et perfusion est réalisée.
En cas d’anomalies segmentaires de perfusion, une HTP post-embolique chronique (groupe 4) sera confirmée sur un angioscanner des artères pulmonaires, un cathétérisme cardiaque droit et éventuellement une angiographie pulmonaire. En cas de normalité de ces examens, une http (groupe 1) ou des causes plus rares d’HTP (groupe 5) sont recherchées en réalisant des examens spécifiques (bilan auto-immun, sérologies VIH, doppler du tronc porte.
Tableau V : Probabilité d’une hypertension artérielle pulmonaire
et prise en charge suggérée (14)
Probabilité d’hypertension pulmonaire Prise en charge
faible
(HTAP improbable) sur échographie sans symptômes Aucun examen
(HTAP improbable) sur échographie + symptômes cliniques + conditions associées du groupe 1
Suivi échographique recommandé
(HTAP improbable) sur échographie + symptômes cliniques mais sans conditions associées du groupe 1
Rechercher d’autres causes aux symptômes
Intermédiaire
(HTAP possible) sur échographie sans symptômes ni conditions associées du groupe 1
Suivi échographique recommandé
(HTAP possible) sur échographie + symptômes+ conditions associées du groupe 1
Cathétérisme cardiaque droit peut etre considéré
(HTAP possible) sur échographie + symptômes mais sans conditions associées du groupe 1
Suivi échographique ou Cathétérisme cardiaque droit peut être considéré
Forte
(HTAP probable) sur échographie + symptômes avec ou sans conditions associées du groupe 1
Cathétérisme cardiaque droit recommandé
(HTAP probable) sur échographie sans symptômes avec ou sans conditions associées du groupe 1
Cathétérisme cardiaque droit peut être considéré
La probabilité d’HTAP repose sue les résultats de l’échographie ( improbable, possible, probable) et la présence de symptômes et de facteurs de risque ou conditions associées du groupe 1