Monoxyde d’azote (NO)

Le NO est synthétisé grâce à la NO synthase endothéliale (NOSe). Cette dernière est activée suite à la stimulation des récepteurs membranaires activés par la sérotonine (5-HT), l’acétylcholine (ACh) et l’adénosine monophosphate (ADP), qui induit une augmentation du calcium (Ca²⁺) intracytosolique et ensuite l’activation de la calmoduline. La synthèse de NO induite par les forces de cisaillement est indépendante de la concentration de Ca²⁺ intracellulaire.

La NOSe produit alors du NO et de la L-citrulline suite à la réaction entre la L-arginine et l’oxygène (O₂). Une fois synthétisé, le NO diffuse rapidement à l’extérieur de la cellule qui le synthétise pour agir sur les cellules avoisinantes selon un mode paracrine. Ici, il va diffuser au sein des cellules musculaires lisses vasculaires pulmonaires et entrainer la production de GMPc (Guanosine Monophosphate cyclique) à partir de GTP (Guanosine Triphosphate) grâce à l’activation d’une enzyme cytosolique, la Guanylyl Cyclase soluble (GCs).

L’augmentation du GMPc est responsable de la relaxation des cellules musculaires lisses. Puis la Phosphodiestérase-5 (PDE-5) transforme la GMPc en GMP interrompant la relaxation.

En effet, le GMPc active une série de protéines kinases notamment les protéines kinases G de type I, qui en déclenchant une cascade de phosphorylation sur diverses protéines cibles, contrôle directement ou indirectement la contractilité de la cellule musculaire lisse. L’activation de ces protéines kinases dépendant du GMPc (PKG) provoque l’ouverture des canaux potassiques avec efflux de potassium (K+) hors de la cellule entrainant ainsi l’hyperpolarisation de la membrane cellulaire. Il y a aussi une diminution de la concentration de calcium intracellulaire responsable de la relaxation des cellules musculaires lisses.

La diminution de l’expression de la NOSe observée chez les sujets atteints d’HTAP participe au défaut de vasodilatation lié à la dysfonction endothéliale. On peut également citer les espèces réactives de l’oxygène qui vont interagir avec le NO et diminuer son efficacité.(3) (26)

Chez les patients souffrant d’HTAP, on observe une diminution de l’expression des NOS et donc une diminution du NO ce qui favorise alors la prolifération des cellules musculaires lisses et la vasoconstriction

Figure 5 : Rôle du monoxyde d’azote dans la vasodilatation. (Duong-Quy et al., 2012) Abréviations:

Ca : calcium ; O2 : CaM : calmoduline ; NOSe : NO synthase endothéliale ; NO : monoxyde d’azote ; HASP: K+: potassium ; GCs: guanylyl cyclase soluble ; GTP: guanosine triphosphate ; GMPc: guanosine monophosphate cyclique ; PKG : protéines kinases dépendant du GMPc ; P : phosphate ;

MLCP : phosphatase des chaînes légères de la myosine.

2. Endothéline-1 (ET-1) :

L’ET-1 est sécrétée essentiellement par les cellules endothéliales. Il s’agit d’une protéine aux propriétés vasoconstrictrices qui serait impliquée dans la physiopathologie de l’HTAP. En effet, on retrouve des taux d’ET-1 plus élevés chez les patients atteints d’HTAP(23).

L’ET-1 agit par l’intermédiaire de 2 récepteurs : ETA et ETB. Ces 2 types de récepteurs sont retrouvés au niveau des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires et leur activation par l’ET-1 entraine une prolifération de ces cellules et une vasoconstriction (Figure7)..

Des récepteurs ETB sont aussi présents au niveau des cellules endothéliales ; la fixation de l’ET-1 à ce niveau entraine la libération de NO et de PGI2, responsables d’une action vasodilatatrice(19)

Celle-ci n’est cependant pas suffisante pour contrer la vasoconstriction induite par la fixation de l’ET-1 sur les récepteurs situés au niveau des cellules musculaires (Figure 7).

L’ET-1 contribuerait donc au remodelage vasculaire et à la composante vasoactive de la maladie.

Figure 7 : Voie de l’endothéline au niveau des cellules musculaires lisses vasculaires

3. Prostacycline (PGI2) :

La PGI2 est un vasodilatateur synthétisé au niveau de l’endothélium. Elle se lie principalement au récepteur IP situé au niveau des cellules musculaires lisses des artères pulmonaires. Elle inhibe ainsi la prolifération des cellules musculaires lisses. Elle possède également des propriétés antimitogéniques et immunomodulatrices. De plus, elle inhibe l’agrégation plaquettaire(27)

Chez les patients atteints d’HTAP, une diminution de la synthèse de PGI2 et une diminution de la prostacycline synthétase (enzyme responsable de la formation de PGI2 à partir de prostaglandine H2) a été mise en évidence (20).

Il en résulte donc une diminution de l’effet vasodilatateur et de l’effet antiprolifératif ce qui contribue au remodelage vasculaire.

4. Sérotonine (5-HT):

Plusieurs constatations ont permis d’émettre l’hypothèse selon laquelle la 5-HT Serait impliquée dans la physiopathologie de l’HTAP :

La sérotonine (ou 5-hydroxytryptamine, 5-HT) est synthétisée par catalyse du tryptophane grâce à l’enzyme tryptophane hydroxylase-1 (TPH1). Après sa synthèse, la sérotonine est captée par les cellules musculaires lisses par un transporteur membranaire spécifique (5-HTT), mais elle peut aussi se lier aux récepteurs 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_2A.

Dans les cellules musculaires lisses, la sérotonine active, par la même voie de signalisation que l’endothéline, les Mitogen-Activated Protein Kinase (MAPK) et Rho-kinases, provoquant ainsi une vasoconstriction. Elle a également un effet prolifératif sur les cellules musculaires lisses.(28)

- Une relation a été établie entre la prise de médicaments anorexigènes (aminorex, fenfluramine, dexfenfluramine, benfluorex) et le développement d’une HTAP. Les anorexigènes interagissent avec le transport de la 5-HT. Ils stimulent la libération de 5-HT des plaquettes et inhibent sa recapture. De plus l’aminorex inhiberait la monoamine oxydase responsable de la métabolisation de la 5-HT(12)

 Des rats présentant un déficit dans le stockage plaquettaire de la 5-HT développent spontanément une HTAP ;

 Des taux élevés de 5-HT ont été retrouvés chez des patients atteints d’HTAP, même après transplantation pulmonaire.

Des études réalisées sur les cellules musculaires lisses d’artères pulmonaires ont montré que la 5-HT stimule fortement la croissance de ces cellules. Cette activité mitogénique nécessite son internalisation par le transporteur de la 5-HT (5-HTT). Cette activité est donc dépendante de son accumulation et de l’activité ou de l’expression du 5-HTT.

Une surexpression du 5-HTT pourrait donc être responsable d’un développement d’HTAP par son action sur les cellules musculaires lisses des artères pulmonaires. Mais le mécanisme à l’origine de cette surexpression reste peu connu.(28)