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Mukherjee, M.D., F.A.C.C., Yale School of Medicine ; Dan M. Roden, M.D., Vanderbilt University School of Medicine ; F. Estelle R. Simons, M.D., University of Manitoba ; Jordan W. Smoller, M.D., Sc.D., Harvard Medical School ; Neal H. Steigbigel, M.D., New York University School of Medicine ; Arthur M.F.Yee, M.D., Ph.D., F.A.C.R., Weil Medical College of Cornell University. SENIOR ASSOCIATE EDITORS : Donna Goodstein, Amy Faucard. ASSOCIATE EDITOR : Cynthia Macapagal Covey. EDITORIAL FELLOW : Esperance A.K.Schaefer, M.D., M.P.H., Harvard Medical School. MANAGING EDITOR : Susie Wong. ASSISTANT MANAGING EDITOR : Liz Donohue.
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Vol. 38 No 22 (ML USA No 1504) 21 octobre 2016
Médicaments pour traiter
le syndrome de l’intestin irritable
Le syndrome de l’intestin irritable (SII) est une maladie fréquente caractérisée par des douleurs abdominales ou un inconfort abdo‑
minal intermittents et chroniques, ainsi que par un transit intestinal perturbé.1 On le subdivise en fonction du symptôme digestif prédo‑
minant en SII avec constipation (SII‑C), SII avec diarrhées (SII‑D), SII mixte (SII‑M) ou SII non classifié (SII‑U*).2 Comme la cause exacte du SII est inconnue, le but du traitement est de contrôler les symptômes.3
RÉGIME ALIMENTAIRE – De nombreux patients souffrant d’un SII rapportent des symptômes associés aux repas ou à des aliments spécifiques.4 Éviter le gluten, les aliments producteurs de gaz et les oligosaccharides, disaccharides, monosaccharides et polyols fer‑
mentables (FODMAP : fermentable Oligo-, Di- Monosaccharides And Polyols) peut être efficace pour améliorer certains symptômes du SII.5‑8 Les FODMAP sont des glucides à chaînes courtes peu ab‑
sorbés fermentant rapidement qui peuvent augmenter la production de gaz et induire une osmose vers la lumière intestinale, provoquant ainsi des ballonnements et des douleurs abdominales. Les pommes, les cerises, les oignons, l’ail, le lait, le yogourt, le blé et le sirop de maïs enrichi de fructose sont quelques sources fréquentes de FODMAP.9
ANTISPASMODIQUES – Les antispasmodiques comme la hyos‑
cyamine (non commercialisé – F, CH, B) et la dicyclomine (non com‑
mercialisé – F, CH, B) induisent une relaxation de la musculature lisse intestinale par des effets myorelaxants directs ou des mécanismes anticholinergiques, ce qui soulage les douleurs abdominales et les symptômes généraux du SII.10 Les antispasmodiques sont souvent utilisés en fonction des besoins pour traiter les épisodes aigus de douleurs abdominales, ou avant les repas chez les patients présen‑
tant des symptômes postprandiaux tels que douleurs, flatulences, ballonnements ou urgences fécales.
Effets indésirables – De hautes doses d’hyoscyamine et de dicy‑
clomine peuvent induire des effets anticholinergiques incluant troubles visuels, confusion, sécheresse buccale, rétention urinaire, palpitations et constipation. Les antispasmodiques doivent être uti‑
lisés avec prudence chez les patients avec un SII‑C.
Huile essentielle de menthe poivrée – L’huile essentielle de menthe poivrée bloque les canaux calciques, ce qui provoque une relaxation de la musculature lisse intestinale. Dans une étude portant sur 90 patients avec un SII, significativement plus de patients
recevant la formulation entérosoluble à libération retardée d’huile essentielle de menthe poivrée (187 mg trois fois par jour avant les repas) n’avaient plus de douleurs abdominales ni d’inconfort abdo‑
minal à la huitième semaine en comparaison de ceux du groupe pla‑
cebo (43 vs 22 %).11 Dans une petite étude chez des patients avec un SII‑D ou un SII‑M, une formulation de microsphères entérosolubles d’huile essentielle de menthe poivrée a davantage amélioré les scores symptomatiques du SII que le placebo.12 L’huile essentielle de menthe poivrée est généralement bien tolérée ; les effets indési‑
rables les plus fréquents sont les brûlures d’estomac. On ne connaît pas la préparation ni le dosage optimal d’huile essentielle de menthe poivrée pour traiter le SII.
ANTIDÉPRESSEURS – Les antidépresseurs peuvent diminuer les douleurs abdominales et modifier le temps de transit gastro‑intes‑
tinal. Ils sont généralement utilisés lorsque les symptômes (en parti‑
culier les douleurs abdominales) sont modérés à sévères.
Egalement dans ce numéro :
En bref : Un rétinoïde en vente libre pour traiter l’acné ... p. 140
* Unclassified
Recommandations pour le traitement du syndrome de l’intestin irritable
• Les symptômes légers répondent généralement à des modifications du régime alimentaire.
• Les antispasmodiques peuvent être utilisés selon les besoins pour sou‑
lager les douleurs abdominales ou les symptômes postprandiaux.
• Les antidépresseurs peuvent diminuer les douleurs abdominales et les symptômes généraux. Ils peuvent être envisagés pour les patients pré‑
sentant une symptomatologie modérée à sévère.
SII avec constipation (SII‑C)
• Les fibres peuvent soulager la constipation chez les patients avec des symptômes légers.
• Le polyéthylèneglycol peut augmenter la fréquence des selles, sans toutefois diminuer les symptômes généraux ou les douleurs abdominales.
• La lubiprostone ou le linaclotide peuvent être essayés chez les patients dont les symptômes n’ont pas répondu au polyéthylèneglycol.
SII avec diarrhées (SII‑D)
• Administré en fonction des besoins, le lopéramide peut diminuer les urgences postprandiales et la fréquence des selles, mais il n’atténue pas les symptômes généraux.
• La rifaximine et l’éluxadoline se sont montrées modestement plus effi‑
caces qu’un placebo pour soulager les symptômes.
• L’alosétron doit être réservé aux femmes avec un SII‑D chronique sévère ne répondant pas aux autres médicaments.
Quelques médicaments oraux pour traiter le syndrome de l’intestin irritable (suite)
Médicaments Quelques formes galéniques Posologie
adulte
habituelle1 France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Symptômes généraux du syndrome de l’intestin irritable
Antispasmodiques Dicyclomine3 Bentyl et autres – USA ; non commercialisé – F, CH, B
Gélules à 10 mg Comprimés à 20 mg Sirop à 10 mg/5 ml
20‑40 mg 4 ×/jour – – –
Hyoscyamine3 NuLev – USA ;
non commercialisé – F, CH, B
Comprimés orodispersibles à 0,125 mg 0,125‑0,25 mg 3‑4 ×/jour – – –
Huile essentielle de menthe poivrée3 Colpermin – CH ; Tempocol – B ; spécialité non définie – F
Gélules molles gastrorésistantes à 187 mg 1‑2 gélules 3 ×/jour4 ND 10.30 (9.38) 7.82
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine Paroxétine à libération immédiate3
Deroxat et autres – F, CH ; Seroxat et autres – B
F, CH, B : Comprimés pelliculés sécables à 20 mg
F : Suspension buvable à 20 mg/10 ml en flacons de 150 ml
10‑20 mg 1 ×/jour 3.93 17.90 (16.27) 7.05
Paroxétine à libération prolongée3 Paxil CR – USA ;
non commercialisé – F, CH, B
Comprimés gastrorésistants à 12,5, 25
et 37,5 mg 12,5‑37,5 mg 1 ×/jour – – –
Citalopram3
Séropram et autres – F, CH ; Cipramil et autres – B
F, CH, B : Comprimés pelliculés sécables à 20 mg
F : solution buvable à 40 mg/ml en flacons de 12 ml
20‑40 mg 1 ×/jour 8.19 44.50 (40.46) 16.73
Fluoxétine3
Prozac et autres – F, B ; Fluctine et autres – CH
F, CH, B : Gélules à 20 mg
Comprimés orodispersibles sécables à 20 mg
F : Solution buvable à 20 mg/5 ml en flacons de 70 ml
20 mg 1 ×/jour 8.04 24.95
(22.70) 25.83
Antidépresseurs tricycliques Amitriptyline à libération immédiate3 Laroxyl – F ; Redomex – B ;
non commercialisé dans cette forme galénique – CH
F, B : Comprimés pelliculés à 25 et 50 mg F : Solution buvable à 40 mg/ml en flacon compte‑gouttes de 20 ml
10‑150 mg au coucher ou en deux prises quotidiennes
ND – 2.18
Amitriptyline à libération prolongée3 Saroten Retard – CH ; Redomex Difucaps – B ; non commercialisé dans cette forme galénique – F
Gélules à libération prolongée à 25 et 50 mg 50 mg 1 ×/jour – 7.30 (6.62) 4.93
Désipramine3 Norpramin – USA ; non commercialisé – F, CH, B
Comprimés à 10, 25, 50, 75, 100 et 150 mg 12,5‑150 mg 1 ×/jour ou en deux prises quotidiennes
– – –
Nortriptyline3
Nortrilen – F, B ; non commercialisé – CH Comprimés pelliculés à 25 mg 10‑125 mg 1 ×/jour ou en deux prises quotidiennes
ND – 3.84
Les résultats des études ayant évalué les effets des antidépresseurs tricycliques (ATC) et des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sé‑
rotonine (ISRS) pour le traitement du SII ont été variables. Une méta‑
analyse de 17 études a montré que les ATC et les ISRS étaient tous deux efficaces pour traiter les symptômes du SII.13 Dans une autre méta‑analyse ayant inclus 12 études, une analyse de sous‑groupes a montré que les symptômes généraux du SII étaient atténués par les ATC, mais pas par les ISRS.14
Effets indésirables – Les ATC peuvent induire une fatigue, des ver‑
tiges, une prise pondérale, une sédation et des effets anticholiner‑
giques incluant sécheresse buccale, rétention urinaire, troubles de la vision, confusion et constipation ; ils doivent être utilisés avec pru‑
dence chez les patients avec un SII‑C. Les ISRS peuvent provoquer une prise de poids, une dysfonction sexuelle et des diarrhées.
PROBIOTIQUES – Des changements de la flore intestinale pour‑
raient contribuer aux symptômes du SII par divers mécanismes, y compris une fermentation différentielle et une production de gaz, des modifications de la muqueuse digestive et des altérations de la perméabilité intestinale.4 Une méta‑analyse portant sur 24 études randomisées et contrôlées chez des patients souffrant d’un SII a montré que les probiotiques atténuaient les symptômes généraux, les douleurs abdominales et les flatulences.15 On ne connaît pas les espèces, souches et dosages optimaux des probiotiques pour traiter le SII.
Effets indésirables – Les probiotiques peuvent produire des gaz, des diarrhées, des ballonnements et un hoquet ; ces effets sont gé‑
néralement légers et transitoires.16
Quelques médicaments oraux pour traiter le syndrome de l’intestin irritable (suite)
Médicaments Quelques formes galéniques Posologie
adulte
habituelle1 France
€
Coût 2 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Syndrome de l’intestin irritable avec constipation (SII‑C)
Activateur de canaux chlore Lubiprostone5
Amitiza – CH ; non commercialisé – F, B Gélules molles à 24 µg 24 µg 2 ×/jour6 – 96.55
(87.77) –
Agoniste des récepteurs de la guanylate cyclase Linaclotide
Constella – CH ; non commercialisé – F, B Gélules à 290 µg 290 µg 1 ×/jour 7 – 94.35
(85.77) –
Syndrome de l’intestin irritable avec diarrhées (SII‑D) Antibiotique
Rifaximine
Tixtar – F ; Xifaxan – CH ; Targaxan – B Comprimés pelliculés à 550 mg 550 mg 3 ×/jour
pendant 14 jours8 ND 310.209
(282.00) 242.729 Agoniste des récepteurs opioïdes mu/antagoniste des récepteurs opioïdes delta
Eluxadoline10
Viberzi – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés pelliculés à 75 et 100 mg 100 mg 2 ×/jour11 – – – Modulateurs des récepteurs 5‑HT
Alosétron12
Lotronex – USA ; non commercialisé – F, CH, B Comprimés pelliculés à 0,5 et 1 mg 0,5‑1 mg 2 ×/jour13 – – – Ondansétron3
Zophren et autres – F ; Zofran et autres – CH, B
F, CH : Comprimés pelliculés à 4 et 8 mg Comprimés lyophilisat Zydis oral à 4 et 8 mg Sirop à 4 mg/5 ml en flacons de 50 ml B : Comprimés lyophilisat Zydis oral à 8 mg
F, CH : 4 mg 1 ×/jour14
B : 8 mg 1 ×/jour 122.29 174.45 (158.58) UH
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
ND = Non disponible. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
UH = Usage hospitalier. Le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. La posologie peut devoir être ajustée en cas d’insuffisance hépatique ou rénale.
2. Prix pour 28 jours de traitement à la posologie la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
3. Non approuvé par la FDA pour le traitement du SII.
4. Les gélules molles gastrorésistantes d’huile essentielle de menthe poivrée doivent être prises 30 minutes à 1 heure avant les repas, à jeun, avec un peu d’eau.
Elles ne doivent pas être rompues ni croquées.
5. La lubiprostone est approuvée par la FDA pour traiter l’IBC‑C chez les femmes ≥18 ans.
6. La lubiprostone doit être prise avec les repas et ≥250 ml d’eau pour éviter les nausées.
7. Les gélules de linaclotide doivent être prises le matin 30 minutes avant le repas. Elles ne doivent être ni écrasées ni mâchées, mais elles peuvent être ouvertes et leur contenu saupoudré sur de la compote de pommes ou dispersé dans de l’eau puis avalé.
8. Le traitement de rifaximine peut être répété jusqu’à deux fois si les symptômes réapparaissent.
9. Prix pour 14 jours de traitement avec la rifaximine.
10. L’éluxadoline est inscrite à l’annexe IV des substances contrôlées.
11. La posologie recommandée de l’éluxadoline est de 75 mg 2 ×/jour chez les patients qui ne peuvent pas tolérer la posologie habituelle, qui n’ont plus de vési‑
cule biliaire, qui reçoivent un traitement concomitant avec un inhibiteur de l’OATP1B1, ou qui présentent une insuffisance hépatique faible à modérée.
12. L’alosétron est approuvé par la FDA exclusivement chez des femmes présentant un SII‑D sévère avec des symptômes chroniques (≥ 6 mois), sans anomalie du tractus digestif, et dont le SII n’a pas répondu de manière adéquate aux traitements classiques. Les prescripteurs sont tenus de suivre une formation dans le cadre du programme REMS (Risk Evalutation and Mitigation Strategy).
13. Si le SII n’est pas contrôlé après 4 semaines de traitement avec une posologie de 1 mg 2 ×/jour, l’alosétron doit être arrêté.
14. K Garsed et al. Gut 2014 ; 63 :1617.
Médicaments pour traiter le SII‑C
FIBRES – Une supplémentation en fibres est efficace pour soulager la constipation liée au SII‑C, mais l’effet des fibres sur les autres symptômes du SII n’est pas clair. Dans une étude portant sur 275 pa‑
tients avec un SII‑C ou un SII‑D qui ont été randomisés pour recevoir des fibres solubles (psyllium), des fibres insolubles (son) ou un pla‑
cebo, le psyllium, mais pas le son, a produit une baisse plus marquée de la sévérité des symptômes à 3 mois par rapport au placebo.17 Dans une méta‑analyse ayant inclus 12 études, ni les fibres solubles, ni les fibres insolubles n’ont induit un soulagement des douleurs ab‑
dominales ou une amélioration du score symptomatique du SII.10 Les fibres peuvent augmenter la production de gaz et provoquer un bal‑
lonnement et une gêne abdominale ; une augmentation progressive de la dose peut limiter ces effets.
POLYÉTHYLÈNEGLYCOL – Le polyéthylèneglycol (PEG ; macrogol ; Forlax et autres – F, B ; Laxipeg et autres – CH), un laxatif osmotique, peut augmenter la fréquence des selles chez les patients avec un SII‑C, mais il n’y a pas de preuve que ce traitement soulage les symp‑
tômes généraux ou les douleurs abdominales associés au SII.18 Il est bien toléré et son utilisation à long terme est sûre.
LUBIPROSTONE – La lubiprostone (Amitiza – CH ; non commercia‑
lisé – F, B) est un dérivé des prostaglandines qui active les canaux chlores gastro‑intestinaux, stimulant ainsi la sécrétion de liquides intestinaux.19 Elle est homologuée par la FDA des Etats‑Unis pour le traitement du SII‑C chez les femmes âgées de ≥ 18 ans. Dans deux études randomisées en double aveugle de 12 semaines, la lubi‑
prostone a produit un soulagement plus important des symptômes du SII que le placebo ; 18 % des patients recevant la lubiprostone ont été considérés comme des répondeurs globaux, comparés à 10 % de
traitement, les répondeurs à la lubiprostone ont été randomisés pour continuer à recevoir ce médicament ou changer pour le placebo.
Après 4 semaines, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes quant au pourcentage de patients avec une persis‑
tance de la réponse (38 % avec la lubiprostone vs 40 % avec le placebo).21
Effets indésirables – Les nausées et les diarrhées ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la lubiprostone.
Une dyspnée a été observée rarement.
Grossesse – Une augmentation dose‑dépendante des fausses‑
couches a été observée lorsque des femelles de cobaye gravides ont reçu des doses de lubiprostone supérieures à celles recommandées chez l’homme. Il n’existe pas d’étude adéquate avec la lubiprostone chez les femmes enceintes.
Interactions médicamenteuses – La méthadone peut diminuer l’activation des canaux chlores du tractus digestif par la lubiprostone.
LINACLOTIDE – Le linaclotide (Constella – CH ; non commercia‑
lisé – F, B) est un peptide qui active les récepteurs de la guanylate cyclase‑C de l’épithélium intestinal, ce qui produit une augmentation des sécrétions dans la lumière intestinale et accélère le transit ; ce médicament est approuvé par la FDA des Etats‑Unis pour le traite‑
ment du SII‑C.22 Dans une étude randomisée en double aveugle de 12 semaines portant sur 800 patients avec un SII‑C, en comparaison du groupe placebo, significativement plus de patients recevant le li‑
naclotide ont obtenu une diminution ≥30 % des douleurs abdomi‑
nales et au moins une selle spontanée supplémentaire pendant au moins 6 des 12 semaines de l’étude (34 vs 21 %). Une étude de 26 semaines a montré des résultats similaires. Dans les deux études, un soulagement plus marqué des symptômes du SII et une diminution de la sévérité des ballonnements ont été observés avec le linaclotide en comparaison du placebo.23,24
Effets indésirables – Les effets indésirables les plus fréquents du linaclotide sont des diarrhées, des douleurs abdominales, des flatu‑
lences et une distension abdominale. La notice d’utilisation com‑
prend une mise en garde encadrée déconseillant l’emploi du médicament chez les patients <18 ans.
Grossesse – Des décès maternels et une toxicité fœtale se sont pro‑
duits chez des souris auxquelles ont été administrées de fortes doses de linaclotide. Il n’existe pas d’étude adéquate avec le linaclotide chez les femmes enceintes.
AGONISTES 5‑HT4 – L’excitation des récepteurs 5‑HT4 stimule les sécrétions et accélère le transit intestinal. Le tégasérod (non com‑
mercialisé – F, CH, B), un agoniste partiel des récepteurs 5‑HT4, avait été approuvé aux Etats‑Unis en 2002 pour le traitement du SII‑C, mais il a été retiré du marché en 2007 en raison d’un risque aug‑
menté d’effets indésirables cardiovasculaires. Il est disponible pour une utilisation urgente via la FDA.25
Médicaments pour traiter le SII‑D
LOPÉRAMIDE – La prise de l’opioïde synthétique lopéramide (Imo‑
dium et autres – F, B ; Imodium/‑Lingual – CH), disponible en vente libre (OTC) selon les besoins peut diminuer les urgences postpran‑
diales et la fréquence des selles chez les patients souffrant d’un SII‑D ; les preuves sont insuffisantes pour soutenir son utilisation dans le but de réduire les symptômes généraux du SII‑D.2 Ce médi‑
cament doit être utilisé avec prudence chez les patients avec une alternance de diarrhées et de constipation. Aux doses thérapeu‑
tiques, le lopéramide n’a pas d’effets de type opioïde sur le SNC.
RIFAXIMINE – La rifaximine (Tixtar – F ; Xifaxan – CH ; Targaxan – B), un antibiotique oral très peu absorbé, est approuvée par la FDA pour le traitement du SII‑D.26 On pense qu’elle modifie le microbiote intes‑
tinal et pourrait diminuer l’inflammation de la muqueuse et l’hyper‑
sensibilité viscérale.
Dans deux études randomisées en double aveugle, 1260 patients avec un SII sans constipation ont reçu la rifaximine ou un placebo trois fois par jour pendant 14 jours et ont été suivis pendant 10 se‑
maines. Significativement plus de patients ayant pris la rifaximine ont rapporté un soulagement adéquat des symptômes généraux du SII pendant au moins 2 des 4 premières semaines après la fin du traitement (41 vs 32 % pour le placebo).27 Un soulagement adéquat des ballonnements, un critère de jugement secondaire, a aussi été observé chez davantage de patients traités avec la rifaximine (40 vs 30 %).
Dans une troisième étude, 692 des 1074 patients (64 %) dont le SII avait initialement répondu à une cure unique de rifaximine ont vu leurs symptômes réapparaître durant une période d’observation de 18 semaines. Ces patients ont été randomisés pour recevoir deux cures additionnelles de 14 jours de rifaximine ou d’un placebo, sépa‑
rées d’un intervalle sans traitement de 10 semaines. En comparaison du groupe placebo, significativement plus de patients traités avec la rifaximine ont obtenu à la fois une réduction ≥30 % des scores de douleurs abdominales et une diminution ≥50 % de la fréquence des selles pendant au moins 2 des 4 semaines suivant la première répé‑
tition du traitement (38 vs 32 %). Parmi les patients dont les symp‑
tômes avaient répondu à la première répétition du traitement, 17 % de ceux traités avec la rifaximine et 12 % de ceux du groupe placebo n’ont pas présenté de récidive des symptômes pendant la période sans traitement de 10 semaines.28
Effets indésirables – Dans les essais cliniques sur le SII‑D, les effets indésirables les plus courants de la rifaximine ont été des nau‑
sées et des élévations des taux sériques des transaminases. Rare‑
ment, des colites associées à Clostridium difficile, des augmentations de la créatine phosphokinase et des myalgies se sont produites. Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées.
Grossesse – Des effets tératogènes se sont produits lorsque des rates et des lapines gravides ont reçu des doses de rifaximine supé‑
rieures à celles recommandées chez l’homme. Il n’existe pas d’étude adéquate avec la rifaximine chez les femmes enceintes.
Interactions médicamenteuses – La rifaximine est un substrat de la glycoprotéine‑P (P‑gp). L’administration concomitante de ciclos‑
porine (Néoral et autres – F ; Sandimmun Neoral et autre – CH ; Neoral Sandimmun et autres – B), un inhibiteur de la P‑gp, a multiplié la Cmax et l’ASC de la rifaximine par des facteurs de 83 et 124 res‑
pectivement. D’autres inhibiteurs de la P‑gp peuvent avoir un effet similaire.29 On ne sait pas si de telles fortes augmentations des concentrations sériques du médicament augmentent l’incidence ou la sévérité des effets indésirables.
ELUXADOLINE – L’éluxadoline (Viberzi – USA ; non commercia‑
lisé – F, CH, B), un agoniste des récepteurs opioïdes mu et un anta‑
goniste des récepteurs opioïdes delta, est approuvée par la FDA pour le traitement du SII‑D.30 La stimulation de récepteurs opioïdes mu du tractus digestif induit une diminution de la contractilité mus‑
culaire, une inhibition de la sécrétion d’eau et d’électrolytes et une augmentation du tonus du sphincter anal. L’effet antagoniste sur les récepteurs opioïdes delta de l’intestin pourrait diminuer le risque de constipation iatrogène et les douleurs abdominales. Aux doses thérapeutiques, l’absorption systémique de l’éluxadoline est très faible.
Dans deux études en double aveugle, un total de 2427 patients avec un SII‑D ont été randomisés pour recevoir 75 ou 100 mg d’éluxado‑
line ou un placebo deux fois par jour. Dans les deux études, le taux composite de réponses à la semaine 12 (défini comme une améliora‑
tion ≥ 30 % du score des douleurs abdominales et une amélioration de la consistance des selles par rapport aux valeurs initiales ≥ 50 % des jours de traitement) était significativement plus élevé avec 75 mg (24 et 29 %) et 100 mg (25 et 30 %) d’éluxadoline en compa‑
raison du placebo (17 et 16 %). Les améliorations statistiquement si‑
gnificatives des taux de réponses composites ont persisté pendant les 26 semaines de traitement avec la dose de 100 mg dans les deux études et avec la dose de 75 mg dans une étude.31
Effets indésirables – L’éluxadoline peut provoquer une constipa‑
tion, des nausées et des douleurs abdominales. Des spasmes du sphincter d’Oddi et des pancréatites ont été rapportés. L’éluxadoline est contre‑indiquée chez les patients présentant une obstruction in‑
testinale, du canal biliaire ou du canal pancréatique connue ou sus‑
pectée, une pathologie ou une dysfonction du sphincter d’Oddi, une insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh C) ou des antécédents de constipation chronique ou sévère, de pancréatite ou d’anomalie structurelle du pancréas. Le médicament est également contre‑
indiqué chez les sujets avec un éthylisme ou qui abusent de l’alcool, ou chez ceux qui consomment > 3 boissons alcooliques par jour ; ces patients présentent un risque augmenté de pancréatite. Une eu‑
phorie et une sensation d’ébriété ont été rapportées lors des essais cliniques ; aux Etats‑Unis, l’éluxadoline est inscrite à l’annexe IV des substances contrôlées.
Grossesse – Des doses suprathérapeutiques du médicament n’ont pas affecté le développement prénatal ou postnatal chez des rats.
L’éluxadoline n’a pas été étudiée chez les femmes enceintes.
Interactions médicamenteuses – La coadministration de l’éluxadoline et d’autres médicaments diminuant la motilité
gastro‑intestinale, comme les anticholinergiques ou les opioïdes à action générale, peut avoir des effets additifs et doit être évitée. Le lopéramide peut être administré avec l’éluxadoline pour le traite‑
ment aigu des diarrhées sévères, mais il doit être arrêté si une constipation apparaît.
L’éluxadoline est un substrat des polypeptides transporteurs d’anions organiques (OATP : organic anion transporting polypeptide) 1B1 et un inhibiteur de l’OATP1B1 et de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP : breast cancer resistance protein). Les médica‑
ments substrat de ces deux transporteurs, comme la rosuvastatine (Crestor – F, CH, B) doivent être administrés à la dose efficace la plus faible s’ils sont pris avec l’éluxadoline.
ANTAGONISTES 5‑HT3 – La sérotonine (5‑HT : 5‑hydroxytrypta‑
mine) joue un rôle majeur dans la régulation de la motilité, de la sé‑
crétion et de la sensibilité viscérale intestinales.2,3 Il a été démontré que le blocage des récepteurs 5‑HT3 diminuait les douleurs et ralen‑
tissait le transit intestinal.
L’alosétron (Lotronex – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un an‑
tagoniste des récepteurs 5‑HT3, soulage les douleurs abdominales ainsi que l’inconfort, diminue les urgences et la fréquence des selles, et améliore la consistance de ces dernières.32 Il avait été initialement approuvé pour le traitement du SII‑D, mais il a été retiré du marché en 2000 parce qu’il a été associé à des constipations sévères et à des colites ischémiques. Il a été réintroduit en 2002 avec une nouvelle monographie recommandant une dose initiale 50 % plus faible et li‑
mitant son utilisation aux femmes présentant un SII‑D sévère réfrac‑
taire aux traitements classiques. Les prescripteurs sont tenus de suivre une formation dans le cadre du programme REMS (Risk Eva- lutation and Mitigation Strategy).33
L’ondansétron (Zophren et autres – F ; Zofran et autres – CH, B) est un antagoniste des récepteurs 5‑HT3 approuvé par la FDA pour la prévention des nausées et des vomissements postopératoires ou induits par une chimiothérapie. Dans une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo portant sur 120 patients avec un SII‑D, l’ondansétron administré à une dose médiane de 4 mg par jour a diminué la fréquence des selles molles et diminué les ur‑
gences et les ballonnements, mais il n’a pas significativement amé‑
lioré les scores de douleur.34 L’effet indésirable le plus fréquent était la constipation, qui a été rapportée par 9 % des patients recevant le médicament.
CHÉLATEURS DES ACIDES BILIAIRES – Une malabsorption des acides biliaires pourrait jouer un rôle dans le SII‑D.35 Les acides bi‑
liaires stimulent les sécrétions et la motilité coliques, provoquant des diarrhées. Les chélateurs des acides biliaires comme la colestyra‑
mine (Questran – F, B ; Quantalan – CH), le colestipol (Colestid – CH, B ; non commercialisé – F) et le colésévelam (Welchol – USA ; non commercialisé – F, CH, B), dont l’utilisation chez les patients présen‑
tant une hyperlipidémie est approuvée par la FDA, peuvent aug‑
menter le temps de transit colique et soulager les symptômes de SII, mais les données sont limitées.36,37 Ils peuvent induire une constipa‑
tion, un pyrosis, des nausées, des éructations, des flatulences et des ballonnements ; ils peuvent aussi perturber l’absorption des vita‑
mines liposolubles. Le colésévelam est mieux toléré que la colesty‑
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