Deux nouveaux médicaments pour traiter le glaucome

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131 CONCLUSION – La loféxidine, un agoniste alpha2 à action cen-

trale, est le premier médicament non opioïde homologué par la FDA pour la prise en charge des symptômes de sevrage des opioïdes.

Elle semble avoir une efficacité similaire et provoquer moins d’hy- potension que la clonidine, un autre agoniste alpha2 à action cen- trale utilisée hors indication depuis de nombreuses années, mais elle est bien plus coûteuse. La buprénorphine reste le médicament de choix pour le traitement du syndrome de sevrage chez la plupart des patients.

Références

1. Management of opioid withdrawal symptoms. Med Lett Drugs Ther 2018;60 (in press).

2. Médicaments pour traiter le trouble de consommation d’opioïdes. Med Lett Drugs Ther, édition française 2017;39:103.

3. Gorodetzky CW, et al. A phase III, randomized, multi-center, double blind, placebo controlled study of safety and efﬁcacy of lofexidine for relief of symptoms in individuals undergoing inpatient opioid withdrawal. Drug Alcohol Depend 2017;176:79.

4. Gowing L, et al. Alpha2-adrenergic agonists for the management of opioid withdrawal. Cochrane Database Syst Rev 2016;5:CD002024.

5. Woosley RL, Romero KA. QT drugs list. Accessible à: www.crediblemeds.

org. Consulté le 3 juillet 2018.

6. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2017 September 18 (epub). Accessible à: www.medicalletter.

org/downloads/CYP_PGP_Tables.pdf.

Deux nouveaux médicaments pour traiter le glaucome

La FDA des Etats-Unis a approuvé deux médicaments ophtalmiques pour abaisser la pression intraoculaire (PIO) chez les patients avec un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire : le latano- prostène bunod (Vyzulta – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un analogue modifié des prostaglandines, et le nétarsudil (Rho- pressa – USA ; non commercialisé – F, CH, B), le premier inhibiteur de la rho-kinase homologué aux Etats-Unis.

TRAITEMENT STANDARD – Un analogue des prostaglandines comme le latanoprost (Xalatan et autres – F, CH, B) est généralement le médicament de choix pour le traitement initial du glaucome. Ap- pliqués une fois par jour le soir, les analogues des prostaglandines abaissent typiquement la PIO de 25 à 30% durant la nuit et le jour suivant. Ils sont généralement bien tolérés et provoquent peu, voire pas du tout, d’effets généraux.

Les bêtabloquants topiques comme le timolol (Timoptol et autres – F, B ; Timoptic et autres – CH) sont aussi fréquemment uti- lisés ; ils abaissent la PIO de 20 à 25% en administration uniquoti- dienne ou biquotidienne, mais leur emploi comme traitement de première ligne est limité en raison d’effets indésirables généraux tels que fatigue, étourdissements, bradycardie et masquage des hypo- glycémies ; ils peuvent aussi bloquer l’effet des agonistes bêta2 uti- lisés pour le traitement de l’asthme ou de la BPCO.

Les inhibiteurs de l’anhydrase carbonique topiques comme le dorzolamide (Trusopt et autres – F, CH ; Trusopt – B), abaissent typiquement la PIO de 15 à 20% tout au long du jour et de la nuit. Ils sont généralement utilisés comme traitement de deuxième ou troisième ligne.

La brimonidine (Alphagan et autres – F ; Alphagan et autre – CH : Al- phagan – B), un agoniste alpha2 sélectif, abaisse généralement la PIO de 15 à 20% pendant le jour, mais pas durant la nuit. Des effets indésirables oculaires comme une hyperhémie, des brûlures, une sensation de corps étranger et des allergies sont fréquents et peuvent être difficilement tolérables. Les formulations de brimonidine sans chlorure de benzalkonium semblent être tout aussi effi- caces et seraient mieux tolérées. La formulation à 0,1% du médicament est mieux tolérée que les concentrations plus élevées.

De nombreux patients avec un glaucome nécessiteront éventuelle- ment un traitement combiné avec au moins deux médicaments.

L’association de médicaments possédant un mécanisme d’action différent peut permettre une plus grande réduction de la PIO qu’une monothérapie, mais les effets indésirables peuvent aussi être addi- tifs. L’utilisation de combinaisons commerciales est plus pratique que l’instillation individuelle de deux médicaments (voir le tableau de la page suivante).¹

MÉCANISME D’ACTION – Le latanoprostène bunod est méta- bolisé en acide de latanoprost et mononitrate de butanédiol, tous deux réduisant la PIO par des mécanismes différents. Le latanoprost augmente l’efflux uvéoscléral d’humeur aqueuse par remodelage des matrices extracellulaires. On pense que le butanédiol, un don- neur d’acide nitrique, augmente l’efflux d’humeur aqueuse en cau- sant le relâchement du réseau trabéculaire et du canal de Schlemm.² Le nétarsudil inhibe le transporteur de la noradrénaline. Il diminue la résistance à l’efflux du réseau trabéculaire en modifiant le

cytosquelette et l’adhésion focale dans les cellules du réseau trabé- culaire, diminue la production de l’humeur aqueuse ainsi que la pression veineuse épisclérale et augmente l’efflux de l’humeur aqueuse.³ ESSAIS CLINIQUES – L’homologation du latanoprostène bunod par la FDA était basée sur les résultats de deux études randomisées de non-infériorité, menées en double insu chez des patients avec un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire.^4,5 Dans les deux études, les patients ont reçu le latanoprostène bunod à 0,024%

une fois par jour le soir ou le timolol à 0,5% deux fois par jour. Après 3 mois, la PIO était inférieure de 0,4 à 1,4 mmHg dans le groupe traité avec le latanoprostène bunod en comparaison du timolol, une diffé- rence statistiquement significative (voir tableau ci-dessous).⁶

Résultats des études cliniques avec le latanoprostène bunod

Latanoprostène

bunod à 0,024% Timolol à 0,5%

LUNAR¹ (n = 278) (n = 136)

PIO lors de l’inclusion² PIO à 3 mois² PIO ≤ 18 mmHg³ Réduction de la PIO ≥ 25%

26,6 mmHg 18,1 mmHg 17,7 % 31,0%

26,4 mmHg 19,3 mmHg

11,1%

18,5%

APOLLO⁴ (n = 284) (n = 133)

PIO lors de l’inclusion² PIO à 3 mois² PIO ≤ 18 mmHg³ Réduction de la PIO ≥ 25%

26,7 mmHg 18,1 mmHg 22,9%

34,9%

26,5 mmHg 19,4 mmHg

11,3%

19,5%

PIO : pression intraoculaire

1. Medeiros FA, et al. Am J Ophthalmol 2016 ;168 :250.

2. PIO diurne. Moyenne des mesures effectuées à 8 h 00, 12 h 00 et 16 h 00 lors de la visite du 3^e mois.

3. Lors de toutes les mesures.

4. Weinreb RN, et al. Ophthalmology 2016 ;123 :965.

Dans une étude de détermination de dose chez 413 patients (VOYAGER), la PIO diurne à 28 jours était inférieure de 1,23 mmHg avec le latanoprostène bunod à 0,024% une fois par jour qu’avec le latanoprost à 0,005% une fois par jour, une différence statistiquement significative. Au jour 29, > 24 heures après l’arrêt du traitement, la PIO diurne était toujours inférieure chez les patients qui avaient reçu le la- tanoprostène bunod en comparaison de ceux traités avec le latanoprost, mais la différence n’était pas statistiquement significative.⁷ L’homologation du nétarsudil par la FDA était basée sur les résul- tats de trois études de non-infériorité randomisées et à double insu (deux publiées, une résumée sur la notice insérée dans l’emballage) chez des patients avec un glaucome à angle ouvert primitif ou une hypertension oculaire. Les patients ont reçu le nétarsudil à 0,02%

une fois par jour le soir ou le timolol à 0,5% deux fois par jour. Le né- tarsudil s’est montré non inférieur au timolol pour abaisser la PIO à 3 mois parmi les patients avec une PIO < 25 mmHg à l’inclusion, mais il était inférieur au timolol chez ceux dont la PIO initiale se si- tuait entre 25 et < 30 mmHg (voir tableau page 133).⁸

Dans une étude de détermination de dose, randomisée et à double insu chez 224 patients avec un glaucome à angle ouvert ou une hypertension oculaire et une PIO non traitée entre 22 et 36 mmHg,

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132

Quelques médicaments pour traiter le glaucome

Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte

habituelle France

€

Coût ¹ Suisse

CHF (€) Belgique

€ Analogues des prostaglandines

Bimatoprost

Lumigan et autres² – F, B ; Lumigan – CH F, CH, B : solution à 0,1 et 0,3 mg/ml en flacons de 3 ml*

B : solution à 0,12 mg/0,4 ml en fiolines mono- dose sans agent conservateur

1 goutte 1 ×/jour le soir 12.28 24.60 (21.39) 12.42

Latanoprost

Xalatan et autres – F, CH, B Solution à 50 µg/ml en flacons de 2,5 ml

(80 gouttes)* 1 goutte 1 ×/jour le soir 5.74 35.50

(30.87) 10.66 Latanoprostène bunod

Vyzulta – USA ; non commercialisé – F, CH, B Solution à 0,024% en flacons de 5 ml* 1 goutte 1 ×/jour le soir – – – Tafluprost

Saflutant – CH, B ; non commercialisé – F Solution à 15 µg/ml en monodoses de 0,3 ml 1 goutte 1 ×/jour le soir – 47.70 (41.48)² 31.06² Travoprost

Travatan et autres – F, CH, B Solution à 40 µg/ml en flacons de 2,5 ml* 1 goutte 1 ×/jour le soir 12.15 37.95 (33.00) 7.74 Inhibiteur de la rho-kinase

Nétarsudil

Rhopressa – USA ; non commercialisé – F, CH, B Solution à 0,02% en flacons de 2,5 ml* 1 goutte 1 ×/jour le soir – – – Bêtabloquants

Bétaxolol

Betoptic et autre – F ; Betoptic S – CH ; Betoptic – B

Suspension à

F : 2,5 et 5 mg/ml en flacons de 3 ml*

CH, B : 2,5 mg/ml en flacons de 5 ml*

F, CH : monodoses à 0,25 mg/ml

1 goutte 2 ×/jour matin

et soir 4.06 15.50

(13.48) 8.49

Cartéolol

Carteol – F, B ; Arteoptic – CH Solution à 10 et 20 mg/ml (1 et 2%) F : flacons de 3 ml

CH, B : flacons de 5 ml

1 goutte 1 ×/jour

le matin 3.75 11.90

(10.36) 10.62 Cartéolol à libération prolongée

Cartéol LP – F ; Arteoptic UD LA – CH ; Arteoptic LA autre et – B

F : Solution à 10 et 20 mg/ml en flacons de 3 ml*

Monodoses à 10 et 20 mg/ml CH monodoses à 20 mg/ml

B : solution à 20 mg/ml en flacons de 3 ml *

1 goutte 1 ×/jour

le matin 6.77 26.00

(22.61) 19.78

Lévobunolol

Betagan – F, B ; Vistagan Liquifilm – CH Solution

F : en monodoses à 5 mg/ml B : à 2,5 et 5 mg/ml en flacons de 5 ml*

1 goutte 2 ×/jour ND 8.15

(7.09) 8.37³

Métipranolol

Optipranolol – USA ; non commercialisé – F, CH, B

Solution à 0,3% en flacon de 3 et 5 ml 1 goutte le matin ou

2 ×/jour (Matin et soir) – – –

Timolol

Timoptol et autres – F ; Timoptic et autres – CH ; Timabak et autres – B

Solution à 2,5 et 5 mg/ml*

F : flacons de 3 ml CH, B : flacons de 5 ml

1 goutte 2 ×/jour 3.63 7.20 (6.00) 7.92 Timoptol LP et autres – F ; Timoptic-XE – CH ;

Timoptolgel – B Solution à 2,5 et 5 mg/ml formant un gel

au contact de la cornée 1 goutte 1 ×/jour 7.24 9.40

(8.17) 7.92 Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique

Brinzolamide

Brinzolamide Sandoz et autres – F ; Atopt et autres – CH, B

Suspension ophtalmique à 10 mg/ ml

en flacons de 5 ml* 1 goutte 3 ×/jour 9.32 28.95

(25.17) 13.60

Dorzolamide

Trusopt et autres – F, CH ; Trusopt – B Solution à 20 mg/ml en flacons Ocumeter Plus

de 5 ml* 1 goutte 3 ×/jour 5.48 27.95

(24.30) 11.79 Agoniste alpha2

Apraclonidine

Iopidine – F, CH, B Solution à

F, CH : 0,5% en flacons de 5 ml*

et 1% en monodoses de 0,25 ml B : 0,5% en flacons de 5 ml*

1 goutte 3 ×/jour 13.14 35.60 (30.96) 13.46

Brimonidine

Alphagan 2% et autres – F ; Alphagan et autre – CH : Alphagan – B

Collyre en solution à 2 mg/ml en flacons

de 5 ml* 1 goutte 2 ×/jour à

12 heures d’intervalle entre les instillations

6.17 35.60 (30.96) 18.84

Combinations

Brinzolamide/brimonidine

Simbrinza – F, CH, B Solution à 10/2 mg par ml en flacons de 8 ml 1 goutte 3 ×/jour 13.81 41.85 (36.39) 14.27 Brinzolamide/timolol

Azarga – F, CH, B Suspension ophtalmique à 10/5 mg par ml

en flacons de 5 ml* 1 goutte 2 ×/jour 12.85 37.90

(32.96) 14.01 Brimonidine/timolol

Combigan – F, B ; non commercialisé dans cette association – CH

Solution à 2/5 mg par ml en flacons de 5 ml* 1 goutte 2 ×/jour à

12 heures d’intervalle 12.02 37.95 (33.00) 14.42

Timolol/dorzolamide

Cosopt et autres – F, CH ; Cosopt – B Solution à 20/5 mg en flacons Ocumeter Plus

de 5 ml* 1 goutte 2 ×/jour 7.01 34.90

(30.35) 29.55 Cosopt S – CH ; non commercialisé – F, B Solution à 20/5 mg par ml en monodoses 1 goutte 2 ×/jour – 50.80

(44.17) –

Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone. * Contient du chlorure de benzalkonium, susceptible de provoquer des irritations.

1. Prix pour 1 flacon au dosage le plus faible. Taux de change : 1 € = 1.15 CHF.

2. Coût d’un emballage de 30 monodoses.

3. Coût d’un flacon de 5 ml.

(3)

133 l’application quotidienne de nétarsudil à 0,02% n’a pas atteint le cri-

tère de non-infériorité par rapport à l’administration quotidienne de latanoprost à 0,005% (-5,7 vs -6,8 mmHg).⁹

Résultats des études cliniques avec le nétarsudil¹

Nétarsudil à 0,02% Timolol à 0,5%

ROCKET-12 (n = 113) (n = 124)

PIO lors de l’inclusion

PIO à 3 mois 21,4 mmHg

17,5 mmHg 21,4 mmHg

17,6 mmHg

ROCKET-22 (n = 284) (n = 133)

17,5 mmHg 21,5 mmHg

17,1 mmHg

Etude 33 (n = 186) (n = 187)

17,2 mmHg 21,5 mmHg

17,0 mmHg PIO : pression intraoculaire

1. Chez les patients avec une PIO < 25 mmHg lors de l’inclusion. Moyenne des mesures effectuées à 8h00, 10h00 et 16h00 lors de la visite du 3^e mois.

2. Serle JB, et al. Am J Ophthalmol 2018 ;186 :116.

3. Non publiée, résumée sur la notice insérée dans l’emballage.

EFFETS INDÉSIRABLES – Dans les études cliniques d’une durée de jusqu’à 12 mois, les effets indésirables fréquents du latanopros- tène bunod ont inclus une hyperhémie conjonctivale (6%), une irri- tation oculaire (4%), des douleurs oculaires (3%) et des douleurs au point d’instillation (2%). Dans une étude à bras unique chez 130 patients ayant reçu le latanoprostène bunod une fois par jour pendant 52 semaines, 9% ont développé une augmentation probablement permanente de la pigmentation de l’iris.¹⁰

Dans les études pivots, il y a eu un rapport d’hyperpigmentation et un autre de croissance des cils ; ces effets ont été observés au niveau des deux yeux.¹¹ Les analogues des prostaglandines peuvent aug- menter la longueur, l’épaisseur et le nombre des cils, ce qui peut provoquer une asymétrie entre l’œil traité et celui non traité ; les modifications des cils sont habituellement réversibles après l’arrêt du traitement. Aux Etats-Unis, l’analogue des prostaglandines bimatoprost, disponible en formulation à 0,01% (Lumigan et autres – F, B ; Lumigan – CH) pour abaisser la PIO, est aussi commercialisé à la concentration de 0,03% (Latisse – USA ; non commercialisé – F, CH, B) pour renforcer les cils.¹²

Dans les études cliniques avec le nétarsudil, 53 à 57% des patients ont présenté une hyperhémie conjonctivale et environ 20% une cornée verticillée (dépôts cornéens formant des verticilles brun doré ou gris sur la cornée inférieure ; la plupart ont disparu après l’arrêt du traitement), des douleurs au point d’instillation et des hémorragies conjonctivales. Un érythème au point d’instillation, une coloration cornéenne, une vision trouble, un larmoiement, un érythème des pau- pières et une diminution de l’acuité visuelle ont aussi été rapportés.

GROSSESSE ET LACTATION – L’exposition systémique aux médi- caments ophtalmiques est considérée comme faible. Il n’existe pas de données relatives à l’utilisation de ces médicaments chez les femmes enceintes. L’administration IV de latanoprostène bunod à des lapines gestantes à des doses inférieures à celles recomman- dées pour l’homme s’est montrée abortive et tératogène ; aucune

tératogénicité n’a été observée chez des rates gestantes après l’administration IV de doses 87 fois supérieures à la dose clinique.

Aucun effet indésirable embryofœtal n’a été observé durant l’orga- nogenèse lorsque le nétarsudil était administré en injections IV à des rates et à des lapines gestantes à des doses respectivement 40 et 214 fois supérieures aux posologies ophtalmiques recommandées chez l’homme. Des effets indésirables embryofœtaux, y compris des malformations et une mortalité embryofœtale, ont été observés chez des rates et des lapines gestantes ayant reçu des doses IV respectivement 126 et 1330 fois supérieures aux posologies ophtalmiques de nétarsudil recommandées chez l’homme.

Il n’existe pas de données relatives à la présence du latanoprostène bunod ou du nétarsudil dans le lait maternel, ni sur leurs effets sur le nouveau-né allaité ou la production de lait.

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – Le latanoprostène bunod à 0,024% et le nétarsudil à 0,02% doivent êtres instillés dans l’œil ou les yeux atteints une fois par jour le soir. Lorsqu’un autre médica- ment destiné à abaisser la PIO est coadministré avec l’un ou l’autre produit, ils doivent être instillés à au moins 5 minutes d’intervalle.

CONCLUSION – Le latanoprostène bunod, un analogue modifié des prostaglandines, et le nétarsudil, un inhibiteur de la rho-kinase, abaissent la pression intraoculaire (PIO) chez les patients avec un glaucome ou une hypertension oculaire. Dans les études cliniques, le latanoprostène bunod s’est montré supérieur au timolol et plus efficace que le latanoprost. Lors des études cliniques, le nétarsudil a été aussi efficace que le timolol chez les patients avec une PIO

< 25 mmHg, mais il n’a pas atteint le critère de non-infériorité par rapport au latanoprost. Le latanoprost générique est beaucoup moins coûteux que l’un ou l’autre des nouveaux médicaments.

Références

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8. Serle JB, et al. Two phase 3 clinical trials comparing the safety and efﬁcacy of netarsudil to timolol in patients with elevated intraocular pressure: rho kinase elevated IOP treatment trial 1 and 2 (ROCKET-1 and ROCKET-2). Am J Ophthalmol 2018;186:116.

9. Bacharach J, et al. Double-masked, randomized, dose-response study of AR-13324 versus latanoprost in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology 2015;122:302.

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12. Solution de bimatoprost à 0,03% pour le renforcement des cils. Med Lett Drugs Ther, édition française 2009;31:49.

Baricitinib pour traiter la polyarthrite rhumatoïde

La FDA des Etats-Unis a approuvé le baricitinib (Olumiant – F, CH, B), un inhibiteur de la janus kinase (JAK), pour le traitement oral des adultes souffrant d’une polyarthrite rhumatoïde (PR) évolutive mo- dérée à sévère n’ayant pas répondu de manière adéquate à un ou plusieurs inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale (TNF). Le baricitinib est le deuxième inhibiteur de la JAK homologué pour le traitement de la PR ; le tofacitinib (Xeljanz – F, CH, B) était le premier.¹ TRAITEMENT STANDARD – Pour le traitement initial de la PR, un antirhumatismal modificateur de la maladie (DMARD ; disease- modifying antirheumatic drug) est recommandé pour obtenir une

rémission clinique et prévenir les lésions articulaires irréversibles ; un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou un corticostéroïde est habituellement ajouté pour contrôler les symptômes. Le métho- trexate (Metoject et autres – F, CH, B) est généralement le DMARD de choix ; l’hydroxychloroquine (Plaquenil – F, B ; Plaquenil et autre – CH) et la sulfasalazine (Salazopyrine – F, B ; Salazopyrin – CH) sont d’autres traitements possibles et plus sûrs pouvant être appro- priées pour les cas légers. Les directives recommandent générale- ment l’utilisation d’un seul DMARD pour le traitement initial de la PR même chez les patients avec une maladie modérée à sévère ; cepen- dant, certains cliniciens combinent le méthotrexate avec un ou deux autres DMARD classiques (non biologiques) ou biologiques pour le traitement intial des patients avec une maladie plus sévère. Les inhibiteurs du TNF ou les autres agents biologiques, souvent en combi- naison avec le méthotrexate, sont généralement utilisés après une réponse inadéquate à un DMARD classique.²