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Brivaracétam pour traiter l’épilepsie
Le brivaracétam (Briviact – USA ; non commercialisé – F, CH, B), un analogue du lévétiracétam (Keppra et autres – F, CH, B), a été ap- prouvé par la FDA des Etats-Unis pour le traitement d’appoint de l’épilepsie partielle chez les patients ≥16 ans. Les nouveaux médica- ments antiépileptiques reçoivent souvent l’homologation initiale en traitement d’appoint de l’épilepsie partielle seulement.1
MÉCANISME D’ACTION – Le brivaracétam se lie sélectivement aux protéines 2A des vésicules synaptiques (SV2A) dans le cerveau, modulant ainsi la libération des neurotransmetteurs au niveau des synapses. Le brivaracétam possède une affinité pour les SV2A qui est 10 à 30 fois supérieure à celle du lévétiracétam. C’est aussi un antagoniste partiel des canaux sodiques dépendants du voltage des neurones. Dans les modèles animaux, le brivaracétam avait une meilleure perméabilité cérébrale et un délai d’action plus court que le lévétiracétam.2
Pharmacologie
Classe Antiépileptiques
Tmax 1 heure (à jeun) ; retardé de 3 heures après un repas riche en graisses
Métabolisme Principalement par hydrolyse ; secondairement par hydroxylation, surtout par le CYP2C19 Elimination Urine (> 95 % ; < 10 % sous forme inchangée) Demi-vie (terminale) 9 heures
ESSAIS CLINIQUES – L’homologation était basée sur les résultats de trois études randomisées en double aveugle de 12 semaines, contrôlées par placebo, avec le brivaracétam comme traitement d’appoint chez des patients ≥16 ans avec une épilepsie partielle non contrôlée. La plupart de ces patients prenaient déjà un ou deux mé- dicaments antiépileptiques.3-5 Les résultats pour le critère de juge- ment primaire (réduction moyenne de la fréquence des crises) sont résumés dans le tableau ci-contre. L’ajout du brivaracétam n’a pas apporté de bénéfice aux 20 % de patients des études 1 et 2 qui rece- vaient aussi le lévétiracétam, mais l’ajout du brivaracétam a signifi- cativement diminué la fréquence des crises parmi ceux de l’étude 3 qui avaient précédemment essayé puis arrêté le lévétiracétam.
Une étude randomisée en double aveugle incluant 49 patients pré- sentant une épilepsie généralisée (crises tonico-cloniques, absences
ou myoclonies) non contrôlée a montré que, comparativement au placebo, l’ajout de 20-150 mg par jour de brivaracétam réduisait la fréquence des crises chez ces patients.6 Dans deux petites études contrôlées par placebo portant sur des patients avec une épilepsie myoclonique progressive (maladie de Unverricht-Lundborg), l’ajout de 5-150 mg par jour de brivaracétam n’a pas significativement at- ténué les myoclonies.7
EFFETS INDÉSIRABLES – Le profil d’effets indésirables du brivara- cétam est similaire à celui des autres médicaments antiépileptiques.
Les effets indésirables courants chez les patients ayant reçu des doses ≥ 50 mg/jour lors des études cliniques ont été une somno- lence et une sédation (16 %), des vertiges (12 %), une fatigue (9 %) ainsi que des nausées et des vomissements (5 %). Des effets indési- rables psychiatriques, principalement une anxiété et une dépression, mais comprenant aussi quelques cas d’agressivité et de psychose, ont été observés chez 13 % des patients recevant le brivaracétam, comparés à 8 % de ceux du groupe placebo. Une néphrite intersti- tielle chronique est survenue chez un patient prenant le brivara- cétam ; une relation de cause à effet n’a pas pu être établie. Des réactions d’hypersensibilité (bronchospasmes et angiœdème) ont été rapportées. Le brivaracétam est classé dans l’annexe V des subs- tances contrôlées.
GROSSESSE – Le brivaracétam appartient à la catégorie C pour une utilisation pendant la grossesse. Une toxicité développementale s’est produite chez des lapins et des rats exposés à des doses res- pectivement > 4 et > 7 fois la dose maximale recommandée chez l’homme ; il n’existe pas d’études adéquates chez les femmes enceintes.
Brivaracétam et lévétiracétam
Médicaments Formes galéniques et dosages Posologie adulte
habituelle France
€
Coût 1 Suisse
CHF (€) Belgique
€ Brivaracétam
Briviact – USA ;
non commercialisé – F, CH, B
Comprimés pelliculés à 10, 25, 50, 75 et 100 mg Solution buvable à 10 mg/ml
Solution injectable IV à 50 ml/5 ml
50-200 mg/jour PO ou IV
en 2 doses2 – – –
Lévétiracétam à libération immédiate Keppra et autres – F, CH, B
Comprimés pelliculés sécables à 250, 500 et 1000 mg Solution buvable à 100 mg/ml en flacons
de 150 et 300 ml avec seringues doseuses Solution à diluer pour perfusion à 100 mg/ml en flacons de 5 ml
1000-3000 mg/jour PO ou IV
en 2 doses3 44.47
67.50 ND
64.30 (58.47) 81.75 (74.32) ND
29.54 19.90 64.70
Lévétiracétam à libération prolongée Keppra XR – USA ; non commercialisé – F, CH, B
Comprimés à libération prolongée à 500 et 750 mg 1000-3000 mg/jour PO – – –
Ce tableau reflète l’édition américaine du Medical Letter et ne constitue pas nécessairement une revue exhaustive de toutes les préparations disponibles en Europe francophone.
ND = non disponible ; le prix n’est pas fixe du fait d’accords spécifiques entre les partenaires.
1. Prix pour 30 jours de traitement à la posologie adulte habituelle la plus faible. Taux de change : 1 € = 1.10 CHF.
2. La posologie recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique est de 50-150 mg/jour.
3. Il peut être nécessaire d’adapter la posologie en cas d’insuffisance rénale.
Etudes cliniques avec le brivaracétam
Diminution de la fréquence des crises1
50 mg 100 mg 200 mg
Etude 1 (n = 299) 9,5 % 17 % –
Etude 2 (n = 197) 16,9 %* – –
Etude 3 (n = 760) – 25,2 %* 25,7 %*
* Statistiquement significatif
1. Diminution moyenne en comparaison du placebo par rapport aux valeurs initiales (études 1 et 2) ou par période de 28 jours (étude 3) aux doses de 50, 100 ou 200 mg/jour. Données issues de la notice du fabricant insérée dans l’emballage. La FDA a demandé quelques révisions des données pour les études publiées.
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INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES – La coadministration avec la rifampicine (Rimactan et autres – F, CH ; Rifadine – B) diminue les concentrations plasmatiques du brivaracétam de 45 % ; la dose du brivaracétam doit être augmentée jusqu’à 100 % chez les patients prenant aussi la rifampicine. L’administration concomitante de car- bamazépine (Tégrétol et autres – F, CH, Tegretol et autre – B) et de brivaracétam augmente les concentrations d’un métabolite actif de la carbamazépine ; une réduction de la dose de carbamazépine peut être nécessaire si les deux médicaments sont utilisés ensemble. Le brivaracétam augmente les concentrations de phénytoïne (Di-Hydan et autres – F ; Phenhydan et autre – CH ; Epanutin et autre – B) jusqu’à 20 % ; les taux de phénytoïne doivent être surveillés lorsque le briva- racétam est ajouté ou arrêté. Les concentrations sériques du briva- racétam sont augmentées de 22 % chez les patients hétérozygotes pour le polymorphisme génétique de perte de fonction du CYP2C19 et de 42 % chez les sujets homozygotes ; les métaboliseurs lents du CYP2C19 et les patients prenant aussi des inhibiteurs du CYP2C19 peuvent nécessiter une réduction de doses.8
POSOLOGIE ET ADMINISTRATION – La dose initiale recom- mandée de brivaracétam est de 50 mg deux fois par jour ; elle peut être diminuée à 25 mg deux fois par jour ou augmentée à 100 mg deux fois par jour. Chez les patients avec une insuffisance hépatique, la dose initiale recommandée est de 25 mg deux fois par jour et le dosage maximum est de 75 mg deux fois par jour.
CONCLUSION – Le brivaracétam, un analogue du lévétiracétam, semble modestement efficace comme traitement d’appoint chez les adultes souffrant d’une épilepsie partielle réfractaire, y compris chez
quelques-uns d’entre eux qui n’avaient antérieurement pas répondu au lévétiracétam. Comme le lévétiracétam, il pourrait aussi être effi- cace pour traiter les myoclonies et l’épilepsie généralisée d’emblée, mais davantage d’études sont nécessaires. Le générique du lévétira- cétam coûte beaucoup moins cher.
Références
1. Drugs for epilepsy. Treat Guidel Med Lett 2013;11:9.
2. L Mumoli et al. Brivaracetam: review of its pharmacology and potential use as adjunctive therapy in patients with partial onset seizures. Drug Des Devel Ther 2015;9:5719.
3. Ryvlin P, et al. Adjunctive brivaracetam in adults with uncontrolled focal epilepsy: results from a double-blind, randomized, placebo-controlled trial.
Epilepsia 2014;55:47.
4. Biton V, et al. Brivaracetam as adjunctive treatment for uncontrolled partial epilepsy in adults: a phase III randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Epilepsia 2014;55:57.
5. Klein P, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, parallel-group study to evaluate the efficacy and safety of adjunctive briva- racetam in adult patients with uncontrolled partial-onset seizures. Epilep- sia 2015;56:1890.
6. Kwan P, et al. Adjunctive brivaracetam for uncontrolled focal and genera- lized epilepsies: results of a phase III, double-blind, randomized, placebo- controlled, flexible-dose trial. Epilepsia 2014;55:38.
7. Kälviäinen R, et al. Brivaracetam in Unverricht-Lundborg disease (EPM1):
results from two randomized, double-blind, placebo-controlled studies.
Epilepsia 2016;57:210.
8. Inhibitors and inducers of CYP enzymes and P-glycoprotein. Med Lett Drugs Ther 2016;58:e46.
