Réplication cérébrale du VIH malgré une thérapie antirétrovirale efficace: impact clinique et prise en charge

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Réplication cérébrale du VIH malgré une thérapie antirétrovirale efficace: impact clinique et prise en charge

SCHIBLER, M, et al.

Abstract

Various neurological and neuropsychological manifestations are still relatively frequently reported in HIV infected patients in the highly active antiretroviral therapy era. A fraction of them could be related to HIV replication in the central nervous system (CNS) despite adequate peripheral viral suppression. This hypothesis is supported by numerous reports of detectable HIV RNA in the cerebrospinal fluid in the context of a low or undetectable viremia in association with neurological or neuropsychological complaints. In addition, some antiviral molecules may not achieve adequate levels in the CNS, thus potentially favoring intracerebral HIV replication and even antiretroviral resistance. Neurologic manifestations in the presence of CNS HIV replication often decrease after antiretroviral treatment CNS penetration optimization.

SCHIBLER, M, et al . Réplication cérébrale du VIH malgré une thérapie antirétrovirale efficace:

impact clinique et prise en charge. Revue médicale suisse , 2014, vol. 10, no. 427, p.

908,910-2

PMID : 24843987

Available at:

http://archive-ouverte.unige.ch/unige:40742

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M. Schibler A. Calmy M. Cavassini

R. Du Pasquier

La prévalence des complications neurologiques graves liées au VIH a diminué de manière spectaculaire depuis l’avène­

ment de la thérapie antirétrovirale hautement active, grâce à la diminution massive de l’incidence des infections opportunistes cérébrales et de la démence liée au VIH.¹ Toutefois, des manifestations neurologiques et neuro­

cognitives demeurent relativement fréquentes parmi les personnes vivant avec le VIH, probablement en lien avec une inflammation chronique du système nerveux central (SNC).^1,2 La potentielle neurotoxicité de certains antirétroviraux a notam­

ment été incriminée. Cependant, la grande majorité des données actuellement disponibles dans la littérature parlent plutôt en faveur d’un effet bénéfique, plu­

tôt que délétère, des antirétroviraux sur les troubles neurocognitifs dans le cadre du VIH. L’une des causes possibles à l’origine de la persistance d’une inflamma­

tion du parenchyme cérébral à l’ère de la thérapie antirétrovirale est une réplication résiduelle du VIH, malgré une suppression virale efficace dans le compartiment sanguin.^1­4 Le SNC est en effet infecté de manière précoce durant la primo­infec­

tion VIH et figure parmi les réservoirs de ce virus au cours de l’infection chro­

nique. La pénétration inadéquate de certains antirétroviraux dans le SNC pourrait favoriser un certain degré de réplication intrathécale du VIH, voire la survenue et la sélection de mutations de résistance.³ Il est toutefois important de garder à l’esprit que ce phénomène paraît relativement rare et qu’il n’explique qu’une fraction des troubles neurocognitifs chez les patients infectés par le VIH et traités.

En effet, ces derniers sont parfois affectés par des comorbidités telles qu’un état dépressif ou la toxicomanie, pouvant altérer le fonctionnement du SNC.⁵

Cet article vise à caractériser les possibles conséquences cliniques d’une répli­

cation intracérébrale persistante du VIH, ainsi quévaluer l’impact de l’optimalisa­

tion de la pénétration cérébrale du traitement antirétroviral.

définitions

La charge virale VIH est estimée par la quantité d’ARN VIH, déterminée par la reverse transcription polymerase chain reaction (RT­PCR), et est exprimée en copies/ml.

Intracerebral HIV replication despite an efficient antiretroviral treatment : clinical impact and management

Various neurological and neuropsychological manifestations are still relatively frequently reported in HIV infected patients in the highly active antiretroviral therapy era. A fraction of them could be related to HIV replication in the central nervous system (CNS) despite adequate peripheral viral suppression. This hypothesis is supported by numerous reports of detectable HIV RNA in the cerebrospinal fluid in the context of a low or undetectable viremia in association with neurological or neuropsychological complaints. In addition, some antiviral molecules may not achieve adequate levels in the CNS, thus potentially favoring intracerebral HIV replication and even antiretroviral resistance. Neurologic manifes­

tations in the presence of CNS HIV replication often decrease after antiretroviral treatment CNS penetration optimization.

Rev Med Suisse 2014 ; 10 : 908-12

La prévalence de troubles neurologiques et neuropsychologi­

ques parmi les personnes vivant avec le VIH demeure relative­

ment élevée à l’ère des thérapies antirétrovirales. Chez certains patients, ces troubles neurocognitifs sont vraisemblablement expliqués par la persistance d’une réplication du VIH au niveau du système nerveux central (SNC), malgré le traitement anti­

rétroviral. En effet, des cas de patients avec plaintes neurolo­

giques, virémie indétectable et virorachie élevée sont réguliè­

rement rapportés. De fait, certains antiviraux pénètrent mal la barrière hémato­encéphalique, ce qui pourrait favoriser une réplication intracérébrale du VIH, voire la survenue de résis­

tances aux antirétroviraux. Les manifestations neurologiques rapportées en lien avec une réplication du VIH au niveau du SNC sont variables et peuvent s’améliorer suite à une optimali­

sation de la pénétration cérébrale du traitement antirétroviral.

Réplication cérébrale du VIH malgré une thérapie antirétrovirale efficace : impact clinique et prise en charge

le point sur…

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La virémie est définie comme la charge virale présente dans le sang, alors que la virorachie se réfère à celle présente dans le liquide céphalorachidien (LCR). Lorsque la virorachie ou la virémie sont en dessous du seuil de quantification de la méthode utilisée, on dit qu’elles sont indétectables.

Une discordance entre la virorachie et la virémie, ou

«échappement VIH dans le LCR» ou «effet sanctuaire viral du SNC», est définie par certains auteurs comme toute vi­

rorachie détectable, soit supérieure à 200 copies/ml³ alors que la virémie est inférieure à 50 copies/ml, ou comme toute virorachie supérieure de 1 log à la virémie.^3,4 A noter que de nos jours, le seuil de quantification est de 20 copies/

ml pour le sang et le LCR dans la plupart des centres.

pathogenèse

Le VIH infecte le SNC précocement, soit au moment de la primo­infection. La manière par laquelle le virus y est véhiculé est encore sujette à controverse. Il pourrait être transporté par des monocytes, des lymphocytes ou encore sous forme de particules virales libres.⁶ L’hypothèse des monocytes servant de «chevaux de Troie» est soutenue par le fait que les souches virales isolées à partir du SNC ont un tropisme CCR5 et se répliquent de manière efficace dans des macrophages en culture. Après avoir traversé la barrière hémato­encéphalique, le VIH semble infecter prin­

cipalement des macrophages du parenchyme cérébral (cel­

lules microgliales). Il est également capable, mais dans une moindre mesure, d’infecter les astrocytes.⁷ En revanche, les neurones et oligodendrocytes sont réfractaires à l’infec­

tion par le VIH. La réplication du VIH au niveau du SNC en­

traîne une réaction inflammatoire caractérisée par la pré­

sence de nombreux lymphocytes T CD8+ avec relargage de médiateurs pro­inflammatoires ainsi qu’une astrocytose réac tionnelle. Cette réaction inflammatoire est caractéris­

tique de l’encéphalopathie au VIH, elle­même générale­

ment associée à des troubles cognitifs.⁸ A noter qu’il ne semble pas y avoir de corrélation entre la charge virale VIH dans le LCR et la sévérité des déficits cognitifs.⁹ Ceci sug­

gère le rôle important de la réponse inflammatoire céré­

brale secondaire à la réplication virale, indépendamment de l’amplitude de celle­ci. D’autre part, relevons qu’une réplication du VIH a également été documentée dans le LCR de patients asymptomatiques.¹⁰

manifestationsneurologiquesetradio

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logiques liéesàunevirorachie vih

Les tableaux cliniques associés à un échappement du VIH dans le SNC sont souvent d’apparition subaiguë, et peuvent être divers : méningite, encéphalite ou encore myé­

lite. Parmi les symptômes et signes rapportés, on peut citer des céphalées persistantes, des troubles cérébelleux, des syndromes pyramidaux, des troubles cognitifs, voire une at­

teinte de l’état de conscience.⁴ La vignette clinique illustre un cas particulièrement tapageur d’échappement virolo­

gique au niveau du SNC.

L’IRM cérébrale révèle dans la plupart des cas des lé­

sions hyperintenses en T2 et en FLAIR au niveau de la subs­

tance blanche. Ces lésions ont tendance à persister malgré

la résolution des symptômes, durant plusieurs mois à plu­

sieurs années.^3,4

vignette clinique

Un patient de 46 ans, d’origine éthiopienne, connu pour une infection VIH depuis 2008, traité par atazanavir boosté par ritonavir, ténofovir et abacavir, présente une faiblesse des membres inférieurs, associée à une dysp­

née rapidement progressive, nécessitant une hospitali­

sation aux soins intensifs pour surveillance neurologique et respiratoire.

Aucune lésion cérébrale ni médullaire n’est retrouvée à l’imagerie initiale (CT et IRM).

L’analyse du LCR est compatible avec une méningite lymphocytaire (leucorachie à 150 M/l dont 99% de lym­

phocytes, et protéinorachie à 0,68 g/l). La recherche dans le LCR de cytomégalovirus, virus Epstein­Barr, HSV­1 et

­2 (virus de l’herpès simplex), VZV (virus varicelle­zona), HHV­6 (herpèsvirus humain type 6) et entérovirus par PCR est négative, tout comme les sérologies borrélia et syphilis. En revanche, la virorachie VIH est élevée, à 240 000 copies/ml, pour une virémie effectuée le même jour à 3400 copies/ml. A noter que les trois virémies ef­

fectuées durant les sept mois précédents se situaient entre 100 et 200 copies/ml, sans que l’adhérence théra­

peutique du patient ne soit mise en cause, comme en témoigne un taux sanguin d’atanazavir thérapeutique un mois avant l’hospitalisation. Le taux de cellules T CD4+

était à 503/mm³ (27%) trois mois avant l’hospitalisation.

Un échappement virologique dans le compartiment du SNC est retenu en l’absence d’étiologie alternative, et le traitement antirétroviral est modifié afin d’amélio­

rer sa pénétration cérébrale, en remplaçant l’atazanavir par le darunavir (tableau 1). Depuis ce changement, la virorachie a diminué de 2 log en deux semaines, et la virémie de 1 log en six semaines, avant de devenir indé­

tectable. La symptomatologie du patient s’est progres­

sivement améliorée, pour finalement se résoudre tota­

lement cinq mois après le changement thérapeutique.

pénétration cérébraledesantirétro

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viraux etimpact desonoptimalisation Afin d’estimer la pénétration cérébrale d’un traitement antirétroviral, un score a été publié par Letendre et coll. en 2008, révisé en 2010, et présenté au congrès CROI (Confe­

rence on Retroviruses and Opportunistic Infections) en 2010.¹¹ Il s’agit du score d’efficacité de pénétration céré­

brale (EPC, CPE en anglais) (tableau 1), établi sur la base d’études pharmacologiques au niveau du LCR, de proprié­

tés physicochimiques des molécules et de leur efficacité en termes de suppression de la virorachie. Dans ce sys­

tème, les anti rétroviraux sont classés en quatre catégories.

Plus le score est élevé, meilleure est la pénétration céré­

brale du médicament. Pour un traitement combiné, le score de chaque molécule est additionné. Néanmoins, il est im­

portant de noter que ce score d’EPC, dont la version révi­

sée n’a toujours pas été publiée, fait l’objet d’une contro­

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verse quant à sa capacité de prédire de manière fiable la pénétration cérébrale des divers traitements antirétrovi­

raux, et quant à son impact sur le contrôle de la virorachie et sur l’amélioration des troubles neurocognitifs liés au VIH.¹² Ceci est notamment dû au manque d’études longitudinales incluant un nombre suffisant de sujets avec ponc tions lom­

baires et bilans neuropsychologiques à intervalle régulier, sur plusieurs années. Cependant, l’application de ce score s’est glo balement avérée utile étant donné que des scores élevés ont été associés à des virorachies basses ainsi qu’à une amé lioration des fonctions cognitives chez certains patients.^13,14 A l’inverse, un score bas a été associé à un échappement du VIH dans le LCR.^15,16 Une revue de la lit­

térature datant de 2011,¹⁷ ainsi que deux études rétrospec­

tives précédem ment citées,^3,4 suggèrent fortement un effet bénéfique de l’amélioration de la pénétration cérébrale selon le score d’EPC, tant sur la suppression du VIH dans le SNC que sur l’amélioration de la symptomatologie neu­

rologique en cas d’échappement du VIH dans le LCR. Cette tendance a également été retrouvée au sein d’une petite série de cas effec tuée aux HUG.¹⁸ En revanche, deux études prospectives récentes investiguant l’effet d’un traitement antirétroviral avec un score d’EPC élevé sur des troubles neurocognitifs, associés au VIH, ont obtenu des résultats dis cordants.^14,19 Alors que la première¹⁴ montre que les patients recevant les antirétroviraux associés à un score d’EPC élevé étaient les plus à même d’être stables ou d’améliorer leurs performances cognitives au cours des deux années de suivi, la deuxième n’a pas pu prouver un tel lien de cause à effet.¹⁹ Davantage d’études prospectives impliquant plus de sujets, une batterie standardisée de tests neuropsychologiques adéquats et un suivi prolongé sont donc nécessaires afin d’évaluer l’impact de l’optimali­

sation de la pénétration du traitement antirétroviral selon le score d’EPC sur le contrôle de la virorachie et l’améliora­

tion de troubles neurologiques et cognitifs.

Enfin, il est important de noter que, dans certains cas de

discordance entre virorachie et virémie, des mutations de résistance du VIH ont été identifiées de manière isolée dans le compartiment cérébral.^3,4 Ceci découle potentiel­

lement également d’une pénétration cérébrale insuffisante des antirétroviraux, et souligne l’importance du contrôle de la réplication du VIH dans le LCR.

perspectives

A l’ère de la trithérapie antirétrovirale, certains troubles neurologiques ou neuropsychologiques, survenant chez des patients dont la virémie VIH est supprimée, ont été asso­

ciés à une réplication du virus au niveau du SNC, par la mise en évidence d’ARN VIH dans le LCR par RT­PCR. Cette ré­

plication compartimentalisée peut par ailleurs engendrer la survenue de résistances aux antirétroviraux,^3,4 favorisant ainsi un échappement virologique au niveau du SNC. Bien que les données de la littérature soient d’une puissance li­

mitée, cette entité clinique est de mieux en mieux décrite.

A quelques exceptions près, les études suggèrent qu’une optimalisation de la pénétration cérébrale des antirétrovi­

raux selon le score d’EPC permet de diminuer, voire de supprimer la virorachie et parfois d’améliorer la sympto­

matologie neurologique en lien avec un échappement du VIH dans le SNC.3,4,14,17,18 Ainsi, lorsqu’un patient infecté par le VIH, bien contrôlé sous traitement antirétroviral, pré­

sente des troubles neurologiques ou neuropsychologiques nouveaux, il paraît adéquat d’investiguer ceux­ci au moyen d’une IRM cérébrale et d’une ponction lombaire.²⁰ Si une virorachie est détectable, le séquençage du génome viral pourra révéler une éventuelle résistance à un antirétroviral particulier. Le cas échéant, le résultat du profil de résis­

tance devra être intégré dans la stratégie visant à améliorer la pénétration cérébrale du traitement.

D’un point de vue physiopathologique, si certains de ces troubles neurologiques sont raisonnablement en lien avec la présence d’une virorachie VIH détectable, la charge vi­

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Score d’efficacité de la pénétration cérébrale

Classes d’antiviraux 4 3 2 1

INTI Zidovudine • Abacavir • Didanosine Ténofovir

• Emtricitabine • Lamivudine

• Stavudine

INNTI Névirapine • Efavirenz Etravirine

• Delavirdine

IP Indinavir/r • Darunavir/r • Atanazavir/r • Nelfinavir

• Lopinavir/r • Atazanavir • Ritonavir

• Fosamprénavir/r • Fosamprénavir • Saquinavir/r

• Indinavir • Saquinavir

• Tipranavir/r

Inhibiteurs de Maraviroc Enfuvirtide

l’entrée/fusion

INI Raltégravir

INTI : inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse ; INNTI : inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ; IP : inhibiteurs de la pro- téase ; INI : inhibiteurs de l’intégrase ; /r : boosté par du ritonavir.

Tableau 1. Score d’efficacité de pénétration cérébrale (EPC) des différents antirétroviraux (Adapté de réf.¹¹).

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rale ne semble pas être corrélée à la sévérité des manifes­

tations cliniques. Ces dernières pourraient en revanche être fonction de la réaction inflammatoire en réponse à la pré­

sence du VIH au sein du SNC. A ce propos, certains mar­

queurs en cours d’investigation, tels que S100B, élevé en cas de destruction des astrocytes, ou la néoptérine, syn­

thétisée par les macrophages et la microglie, pourraient s’avérer utiles à l’avenir dans l’évaluation et la prédiction de l’impact du VIH au niveau du SNC.²¹

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Future Neurol 2011;6:81-95.

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* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts en relation avec cet article.

Implications pratiques

Certains patients VIH peuvent développer des manifestations neurologiques ou neuropsychologiques malgré un traitement antirétroviral bien conduit et une virémie indétectable L’échappement du VIH au niveau du système nerveux cen- tral peut expliquer une partie de ces cas, raison pour laquelle une ponction lombaire avec mesure de la virorachie VIH et le cas échéant séquençage du génome viral en vue d’un profil de résistance aux antirétroviraux est à considérer

Une IRM cérébrale peut être utile pour le diagnostic et le suivi, révélant des lésions hyperintenses au niveau de la subs- tance blanche en T2 et en FLAIR. Un tel examen est aussi utile pour s’assurer qu’une ponction lombaire peut être effec- tuée dans de bonnes conditions (absence d’effet de masse) En cas de virorachie VIH détectable, l’optimalisation de la pé- nétration cérébrale du traitement antirétroviral selon le score d’EPC (efficacité de pénétration cérébrale) et la prise en compte d’éventuelles résistances dans le choix des molé- cules antirétrovirales peuvent diminuer, voire supprimer cette virorachie, et améliorer la symptomatologie neurologique Dans tous les cas, un avis spécialisé (par exemple, auprès de la plateforme neuro-VIH du CHUV) est requis

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Dr Manuel Schibler

Service de médecine de laboratoire Dr Alexandra Calmy

Service des maladies infectieuses (MS) HUG, 1211 Genève 14

manuel.schibler@hcuge.ch alexandra.calmy@hcuge.ch Dr Matthias Cavassini

Service des maladies infectieuses Pr Renaud Du Pasquier Service de neurologie CHUV, 1011 Lausanne matthias.cavassini@chuv.ch renaud.du-pasquier@chuv.ch

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