Exacerbations aiguës au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique

R. Lazor A. Bonetti L. P. Nicod

introduction

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une forme relati- vement fréquente et grave de pneumopathie interstitielle as- sociée à un mauvais pronostic vital et pour laquelle il n’existe pas actuellement de traitement efficace. La survie médiane est de trois ans.¹ L’évolution naturelle de la FPI a longtemps été considérée comme lentement progressive, avec une dé- térioration relativement régulière de la fonction respiratoire.

Depuis une quinzaine d’années, un autre mode d’évolution a cependant été identifié : la survenue d’épisodes aigus de dé- térioration respiratoire avec aggravation brutale de la dyspnée et de l’hypoxémie et progression rapide des opacités à l’ima- gerie (figure 1). Ces épisodes apparaissent maintenant comme des événements fréquents au cours de la maladie.

origineetdéfinition

Chez les patients présentant une pneumopathie infiltrante diffuse, la surve- nue d’un second processus pathologique peut conduire à une insuffisance res- piratoire aiguë. Les causes habituelles sont une infection, une embolie pulmo- naire, une insuffisance cardiaque, ou un syndrome coronarien.² Cependant, on a observé que des épisodes d’insuffisance respiratoire aiguë pouvaient survenir au cours de la FPI en l’absence de cause déterminée.³ Ces épisodes, appelés

«exacerbations aiguës» (EA) de FPI, sont maintenant considérés comme faisant partie de l’histoire naturelle de la maladie.^4,5

Une EA de FPI est actuellement définie comme une détérioration clinique ai- guë significative d’origine indéterminée chez un patient ayant une FPI préexis- tante. L’EA peut être la première manifestation clinique de la maladie, si la fibro se sous-jacente est passée inaperçue jusqu’à l’épisode aigu. L’EA de FPI est à dis- tinguer de la pneumopathie interstitielle aiguë (acute interstitial pneumonia, AIP), une forme rare de pneumopathie interstitielle idiopathique aiguë caractérisée à l’histologie par un aspect de dommage alvéolaire diffus, mais dans laquelle il n’y a pas de pneumopathie chronique préexistante.⁶

Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis

Although generally considered as a slowly evolving disease, idiopathic pulmonary fibro- sis (IPF) is also characterized by episods of rapid deterioration with worsening of dysp nea and hypoxemia, and new ground glass opaci- ties at imaging. These events called «acute exacerbations» (AE) are responsible for half of all deaths in IPF. Pathophysiologic mecha- nisms of AE are poorly understood. The effec- tiveness of corticosteroids and immunosup- pressive agents appears limited. The mortality of AE is 60-70%. Preventing or controlling AE could improve the overall prognosis of IPF.

AE also exist in other interstitial lung diseases.

Rev Med Suisse 2010 ; 6 : 2228-32

Bien que généralement considérée comme une maladie d’évo­

lution lente, la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) peut aussi comporter des épisodes de détérioration rapide, avec aggra­

vation brutale de la dyspnée et de l’hypoxémie et opacités nouvelles en verre dépoli à l’imagerie. Ces événements sans cause identifiable sont appelés «exacerbations aiguës» (EA) et sont responsables de la moitié des décès dans la FPI. Leurs mécanismes physiopathologiques sont encore mal compris.

La biopsie pulmonaire est contre­indiquée durant ces épiso des.

L’efficacité des corticoïdes et immunosuppresseurs semble li­

mitée. La mortalité des EA est de 60­70%. Prévenir ou maîtri­

ser les EA pourrait améliorer le pronostic global de la FPI. Des EA existent aussi dans d’autres pneumopathies interstitielles.

Exacerbations aiguës au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique

mise au point

2228

–

–

Pr Laurent P. Nicod Service de pneumologie CHUV, 1011 Lausanne romain.lazor@chuv.ch Dr Romain Lazor

Centre de référence des maladies pulmonaires rares

Hospices civils de Lyon Groupe hospitalier Est Université Claude Bernard 69000 Lyon, France Dr Alessandro Bonetti Pneumologie FMH

Bd de Grancy 7, 1006 Lausanne

12_16_35241.indd 1 18.11.10 08:51

Revue Médicale Suisse

–

–

2229

La définition de l’EA de FPI est encore en évolution. Les critères diagnosti ques actuels sont :⁶

1. FPI préexistante ou concomitante, diagnostiquée selon les critères ATS/ERS 2000 ;¹

2. aggravation par ailleurs inexpliquée d’une dyspnée depuis l 30 jours ;

3. au scanner thoracique, présence d’opacités nouvelles bilatérales en verre dépoli ou à type de condensation, sur- ajoutées à des opacités réticulaires ou en rayon de miel préexistantes compatibles avec une FPI ;

4. absence de signe d’infection au lavage broncho-alvéo- laire (LBA) ;

5. exclusion d’autres causes de décompensation respira- toire notamment insuffisance cardiaque gauche, embolie pulmonaire ou autre cause identifiable d’insuffisance res- piratoire aiguë.

Un critère supplémentaire est l’aggravation d’une hy- poxémie de L 10 mmHg par rapport à l’état basal ou un rapport PaO₂/FiO₂l 225. Ce critère nécessite toutefois la connaissance de la PaO₂ avant l’épisode aigu, qui peut manquer si la FPI n’était pas connue. Il n’est plus considé- ré comme indispensable.⁶ Si un critère fait défaut (pro- gression d’une dyspnée depuis L 30 jours, LBA non réali- sable), on parle de suspicion d’EA.⁶

épidémiologie

Les données sont encore peu nombreuses. Sur une sé rie autopsique de FPI (n = 42), une EA a été retenue comme cause de décès dans 29% des cas.⁷ Dans une série de 168 cas de FPI suivis prospectivement durant deux ans dans le bras placebo d’une étude randomisée,⁴ on a observé 36 décès (21%). Trente-deux (89%) étaient dus à la FPI, parmi lesquels quinze (47%) ont été attribués à une EA. Ces don- nées suggèrent que les EA, loin d’être un phénomène marginal, sont responsables de la moitié des décès dans la FPI. L’incidence annuelle d’EA au cours de la FPI se situe entre 5 et 9% dans deux grandes séries.^4,5 Deux séries plus petites suggèrent même une incidence de 19%.^8,9

présentationscliniqueetradiologique Une EA peut survenir à n’importe quel moment au cours de la FPI. Les principaux symptômes sont une dyspnée d’aggravation aiguë ou subaiguë (habituellement l 30 jours) associée à une toux, une fièvre et un syndrome grippal. On observe une aggravation de l’hypoxémie et une insuffi- sance respiratoire qui nécessite fréquemment une venti- lation mécanique. Une hypertension pulmonaire peut être associée.^7,10 Sur le plan biologique, il existe fréquemment une leucocytose et une élévation de la protéine C-réac- tive.¹¹ Le LBA montre une alvéolite neutrophilique.¹²

Le scanner thoracique (figure 2) est caractérisé par des opacités bilatérales nouvelles à type de verre dépoli ou de consolidation, surajoutées à des images de fibrose pul- monaire chronique préexistante (opacités réticulaires sous- pleurales bilatérales, bronchiectasies de traction, aspect en rayons de miel).^11,13 Concernant la distribution des opa- cités, on distingue les formes : 1) périphérique ; 2) multifo- cale ou 3) diffuse. Les formes périphériques ou multifo- cales semblent associées à un meilleur pronostic vital que les formes diffuses.^11,13

anatomopathologie

Les lésions histologiques de l’EA se surajoutent et se superposent à un aspect de fibrose interstitielle commune (usual interstitial pneumonia) préexistante.^10,13,14 Trois aspects ont été décrits : 1) dommage alvéolaire diffus au stade exsu datif ou d’organisation (~ 80% des cas) ; 2) pneumopa- thie organisée (~ 15%) et 3) volumineux foyers fibroblas- tiques adjacents à une fibrose ancienne (~ 5%). Le dom- mage alvéolaire diffus a le plus mauvais pronostic. Ainsi, chez 23 patients décédés d’EA de FPI, l’autopsie montrait un dommage alvéolaire diffus dans tous les cas. A l’in- verse, chez six patients ayant survécu à l’EA et ayant eu une biopsie pulmonaire, un seul avait un dommage alvéo- laire diffus alors que deux autres avaient une pneumopa- thie organisée et trois des foyers fibroblastiques.¹¹

L’utilité de réaliser une biopsie pulmonaire lors d’une EA de FPI a été examinée dans une étude.¹⁵ Ce travail a montré que la mortalité à 30 jours après biopsie pulmo-

Figure 2. Scanner thoracique dans une exacerbation aiguë de fibrose pulmonaire idiopathique

Des opacités en verre dépoli diffuses bilatérales se superposent aux lé- sions de fibrose ancienne, caractérisées par des opacités en rayons de miel basales postérieures et des bronchiectasies de traction. Seule une petite zone de parenchyme sain persiste dans la région antérieure droite.

Figure 1. Profils évolutifs au cours de la fibrose pulmonaire idiopathique

A. Détérioration lentement progressive sans événement aigu.

B. Détérioration lentement progressive et survenue d’une exacerbation aiguë non létale. Ultérieurement, récidive d’exacerbation aiguë létale.

C. Fibrose infraclinique méconnue jusqu’à la survenue d’une exacerbation aiguë qui révèle l’existence de la fibrose pulmonaire idiopathique.

Temps

Fonction respiratoire

C

B A

12_16_35241.indd 2 18.11.10 08:51

naire était de 3% dans une pneumopathie interstitielle idiopathique stable, alors qu’elle était de 29% en cas d’EA (p = 0,01). Une biopsie pulmonaire est donc considérée comme contre-indiquée au cours de l’EA.

traitement

La prise en charge de l’EA n’est pas codifiée, en l’ab- sence de cause traitable (infection, embolie pulmonaire, insuffisan ce cardiaque). Des antibiotiques à large spectre sont géné ralement administrés de manière empirique.

Une corticothérapie à raison de 1-2 mg/kg/j est habituelle- ment utilisée, par analogie avec le syndrome de détresse respiratoire aigu (ARDS) et parce que la composante de pneumopathie organisée qui peut être retrouvée lors d’une EA est cortico-sensible. Le bénéfice de bolus de méthyl- prednisolone (0,5 à 1 g par jour pendant trois jours consé- cutifs) ³ reste incertain. Le cyclophosphamide et la ciclo- sporine,^16,17 en adjonction aux corticoïdes, ont été utilisés par certains auteurs, mais l’utilité d’un traitement immuno- suppresseur n’est pas établie. Les immunosuppresseurs doivent être envisagés avec prudence lorsqu’une infection virale n’a pas pu être exclue.

Certaines données suggèrent qu’un traitement anticoa- gulant pourrait avoir un intérêt dans l’EA par la prévention de microthromboses in situ et la diminution de l’expres- sion de divers facteurs (transforming growth factor-b1, endo- théline-1, fibroblast growth factor-2) jouant un rôle dans la pathogenèse de la FPI. Une étude non randomisée (n = 56) a comparé deux groupes de patients atteints de FPI traités ou non par anticoagulation orale.⁹ Dans le groupe traité, la survie à trois ans était de 63%, contre 35% dans le groupe non traité (p = 0,04). Des EA sont survenues dans les deux groupes avec une fréquence élevée (environ 60%), mais leur mortalité a été nettement moindre dans le groupe anti coa gulé (18% contre 71%, p = 0,008).⁹ Cette étude reste pour l’instant isolée et présente plusieurs limitations. Ce traitement ne peut donc encore faire l’objet de recomman- dations.

Si le traitement corticoïde s’avère inefficace, il a été proposé de réaliser une transplantation pulmonaire en ur- gence.¹⁸ Une telle stratégie peut être envisagée si le pa- tient est connu du centre de transplantation, voire déjà inscrit sur liste d’attente. Dans le cas contraire, l’inscription en liste d’attente superurgente soulève des problèmes éthiques (si le patient n’a pas préalablement consenti à cette intervention) et d’équité (envers les autres patients sur liste d’attente qui sont devancés).

pronostic

Les EA de FPI comportent un risque élevé de décès.

Dans une synthèse récente portant sur 79 patients, la mor- talité à trois mois était de 60 à 70%.¹⁹ Dans une série, le délai médian entre les premiers symptômes et le décès était de treize jours.¹² Lorsqu’une ventilation mécanique doit être instaurée, le pronostic est encore plus sombre.

Dans une synthèse récente de plusieurs études portant sur 235 patients avec FPI admis aux soins intensifs pour insuffisan ce respiratoire aiguë, la mortalité intrahospitalière

était de 87% et la mortalité à trois mois de 94%.²⁰ Chez les patients ayant survécu à une exacerbation aiguë, la surve- nue ultérieure d’autres épisodes similaires est possible (figure 1).

facteursderisqueetmécanismes

physiopathologiques

La (les) cause(s) des EA de FPI est (sont) actuellement indéterminée(s). Le rôle du reflux gastro-œsophagien et des micro-aspirations reste hypothétique.²¹ Les EA de FPI sont plus fréquentes chez l’homme que chez la femme avec un rapport 2:1. L’âge et le tabagisme ne semblent pas jouer de rôle favorisant. La fonction respiratoire et les échanges gazeux avant la survenue de l’EA, de même que les caractéristiques histologiques de la biopsie pulmo- naire initiale, ne sont pas des facteurs prédictifs.²²

Certains travaux suggèrent qu’une biopsie pulmonaire chirurgicale ou une résection pulmonaire élective pourrait constituer un facteur de risque d’EA de FPI. Ainsi, dans une série de onze patients, une biopsie a été incriminée dans deux cas.⁵ Dans une série de 236 biopsies ou résec- tions pulmonaires, une EA est survenue dans cinq cas (2%) entre un et dix-huit jours après l’intervention.²³ Les lé- sions étaient plus marquées dans le poumon non opéré, suggérant que la ventilation mécanique durant l’interven- tion pourrait jouer un rôle favorisant.

En comparaison à la FPI stable, l’analyse des gènes expri- més dans l’EA n’a pas montré de surexpression des mar- queurs d’inflammation (interleukine 1, interleukine 6, facteur de nécrose tumorale alpha, nuclear factor-kB) ni de réponse à une infection, mais une expression accrue de marqueurs de lésion et de prolifération cellulaire dans l’épithélium al- véolaire (cycline A2, a-défensines).²⁴ On a également obser- vé une élévation des marqueurs plasmatiques de lésion et prolifération épithéliales (Krebs von den Lungen-6, surfactant protein-D), de la coagulation (protéine C, thrombomoduline, inhibiteur de type 1 des activateurs du plasminogène), de l’inflammation (inter leukine 6) et de lésion endothéliale (facteur de von Willebrand).²⁵ Ceci suggère un rôle central de la lésion de l’épithélium alvéolaire dans la pathogenè se de l’EA. Bien que les données manquent encore à ce sujet, il est possible qu’une infection virale occulte soit la cause de la lésion épithéliale. Une prédisposition génétique joue probablement un rôle, l’incidence des EA semblant plus élevée au Japon.²⁶

prévention

Dans la mesure où l’exacerbation aiguë est une cause fréquente de décès dans la FPI, sa prévention pourrait contribuer à améliorer le pronostic vital. La fréquence et la sévérité des exacerbations aiguës de la FPI sont donc soi- gneusement analysées dans les protocoles thérapeuti ques randomisés. Dans l’une de ces études évaluant l’effet de la pirfénidone chez 107 patients atteints de FPI, une ana- lyse intermédiaire à neuf mois de traitement a révélé un taux d’EA de 0% dans le groupe traité et de 14% dans le groupe non traité (p = 0,003), ce qui a conduit à une inter- ruption prématurée de l’étude.⁸ Une autre étude randomi-

2230

–

–

12_16_35241.indd 3 18.11.10 08:51

sée n’a pas confirmé cet effet sur la fréquence d’EA mais a montré un léger effet bénéfique de la pirfénidone sur le déclin de la fonction respiratoire dans la FPI.²⁷

exacerbationaiguëdansd

’

pneumopathiesinterstitiellesdiffuses L’exacerbation aiguë a été jusqu’ici la mieux étudiée dans la FPI, mais le même phénomène peut se produire dans d’autres pneumopathies interstitielles, notamment les formes chroniques de pneumopathie d’hypersensibilité ²⁸ et les pneumopathies interstitielles associées aux connec- tivites, en particulier dans la polyarthrite rhumatoïde.^13,29 Le pronostic est similaire à celui des EA de la FPI. L’hypo- thèse d’une EA doit donc être considérée devant un ta- bleau clinique compatible dans n’importe quel type de pneumopathie interstitielle diffuse.

enrésumé

L’exacerbation aiguë est un phénomène fréquent au cours de la FPI, survenant avec une incidence de 5 à 10%

par an, et associée à une mortalité de 60 à 70%. Le tableau clinique associe une augmentation de la dyspnée, un syn- drome grippal, une élévation des paramètres inflamma- toires, et une détérioration de la fonction respiratoire et des échanges gazeux survenant dans un délai l 30 jours, chez un patient ayant une FPI préexistante (connue ou non).

Le diagnostic nécessite l’exclusion d’autres causes d’insuf- fisance respiratoire aiguë (infection, embolie pulmonaire, insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique). Le scan- ner thoracique montre des opacités en verre dépoli nou- velles, surajoutées à des lésions de fibrose préexistantes.

La biopsie pulmonaire vidéo-chirurgicale est contre-indi- quée, car associée à une mortalité élevée. La prise en charge n’est pas codifiée et comprend généralement l’ad- ministration empirique d’antibiotiques, de corticoïdes et éventuellement d’immunosuppresseurs.

2232

–

–

2 Panos RJ, Mortenson RL, Niccoli SA, et al. Clinical deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibro sis : Causes and assessment. Am J Med 1990;88:396- 404.

3 Kondoh Y, Taniguchi H, Kawabata Y, et al. Acute exacerbation in idiopathic pulmonary fibrosis. Analysis of clinical and pathologic findings in three cases. Chest 1993;103:1808-12.

4 * Martinez FJ, Safrin S, Weycker D, et al. The clinical course of patients with idiopathic pulmonary fibrosis.

Ann Intern Med 2005;142:963-7.

5 Kim DS, Park JH, Park BK, et al. Acute exacerba- tion of idiopathic pulmonary fibrosis : Frequency and clinical features. Eur Respir J 2006;27:143-50.

6 ** Collard HR, Moore BB, Flaherty KR, et al. Acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2007;176:636-43.

7 Daniels CE, Yi ES, Ryu JH. Autopsy findings in 42 consecutive patients with idiopathic pulmonary fibro- sis. Eur Respir J 2008;32:170-4.

8 Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:1040-7.

9 Kubo H, Nakayama K, Yanai M, et al. Anticoagulant therapy for idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2005;

128:1475-82.

10 Parambil JG, Myers JL, Ryu JH. Histopathologic fea- tures and outcome of patients with acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis undergoing surgical lung biopsy. Chest 2005;128:3310-5.

11 Akira M, Kozuka T, Yamamoto S, et al. Computed tomography findings in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:

372-8.

12 Ambrosini V, Cancellieri A, Chilosi M, et al. Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis : Report of a series. Eur Respir J 2003;22:821-6.

13 Silva CI, Muller NL, Fujimoto K, et al. Acute exa- cerbation of chronic interstitial pneumonia : High-reso- lution computed tomography and pathologic findings. J Thorac Imaging 2007;22:221-9.

14 Churg A, Muller NL, Silva CI, et al. Acute exacer- bation (acute lung injury of unknown cause) in UIP and other forms of fibrotic interstitial pneumonias. Am J Surg Pathol 2007;31:277-84.

15 Park JH, Kim DK, Kim DS, et al. Mortality and risk factors for surgical lung biopsy in patients with idiopa- thic interstitial pneumonia. Eur J Cardiothorac Surg 2007;31:1115-9.

16 Inase N, Sawada M, Ohtani Y, et al. Cyclosporin A followed by the treatment of acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis with corticosteroid. In- tern Med 2003;42:565-70.

17 Homma S, Sakamoto S, Kawabata M, et al. Cyclos- porin treatment in steroid-resistant and acutely exa- cerbated interstitial pneumonia. Intern Med 2005;44:

1144-50.

18 Wuyts WA, Thomeer M, Dupont LJ, et al. An algo- rithm to tackle acute exacerbations in idiopathic pul- monary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:

1397 ; author reply 1398.

19 * Agarwal R, Jindal SK. Acute exacerbation of idio- pathic pulmonary fibrosis : A systematic review. Eur J Intern Med 2008;19:227-35.

20 Mallick S. Outcome of patients with idiopathic pul- monary fibrosis (IPF) ventilated in intensive care unit.

Respir Med 2008;102:1355-9.

21 Hyzy R, Huang S, Myers J, et al. Acute exacerba- tion of idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 2007;132:

1652-8.

22 Tiitto L, Bloigu R, Heiskanen U, et al. Relationship between histopathological features and the course of idiopathic pulmonary fibrosis/usual interstitial pneumo- nia. Thorax 2006;61:1091-5.

23 Kondoh Y, Taniguchi H, Kitaichi M, et al. Acute exa- cerbation of interstitial pneumonia following surgical lung biopsy. Respir Med 2006;100:1753-9.

24 Konishi K, Gibson KF, Lindell KO, et al. Gene ex- pression profiles of acute exacerbations of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2009;

180:167-75.

25 Collard HR, Calfee CS, Wolters PJ, et al. Plasma biomarker profiles in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2010;299:L3-7.

26 Azuma A, Hagiwara K, Kudoh S. Basis of acute exa- cerbation of idiopathic pulmonary fibrosis in Japanese patients. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:1397-8;

author reply 1398.

27 Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2010;35:

821-9.

28 Miyazaki Y, Tateishi T, Akashi T, et al. Clinical pre- dictors and histologic appearance of acute exacerba- tions in chronic hypersensitivity pneumonitis. Chest 2008;134:1265-70.

29 Suda T, Kaida Y, Nakamura Y, et al. Acute exacer- bation of interstitial pneumonia associated with collagen vascular diseases. Respir Med 2009;103:846-53.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

Implications pratiques

Chez un patient avec pneumopathie interstitielle connue, une augmentation rapide de la dyspnée doit notamment faire évoquer une infection, une embolie pulmonaire, une insuffi- sance cardiaque, ou une exacerbation aiguë de la maladie Dans le contexte d’une pneumopathie interstitielle, l’appari- tion d’opacités en verre dépoli superposées à des images de fibrose préexistante doit notamment faire évoquer une in- fection ou une exacerbation aiguë de la maladie

Une biopsie pulmonaire chirurgicale est contre-indiquée au cours d’une exacerbation aiguë de pneumopathie interstitielle

>

>

>

12_16_35241.indd 4 18.11.10 08:51