Exacerbation aiguë de fibrose pulmonaire idiopathique

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MISE AU POINT

Exacerbation aiguë de fibrose pulmonaire idiopathique

Acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis

J. Pastré*^,**, A. Benattia*^,**, K. Juvin*, O. Sanchez*^,**

* Service de pneumologie et soins intensifs, hôpital européen Georges-Pompidou, AP-HP, Paris.

** Université Paris Descartes ; Paris Sorbonne Cité.

L

Définition

En 1993, Y. Kondoh et al. ont décrit l’observation de l’évolution rapidement progressive et hypoxémiante de 3 patients présentant une FPI, dont la biopsie pulmonaire chirurgicale mettait en évidence l’in- trication de lésions de pneumopathie interstitielle commune (PIC) et de dommages alvéolaires diffus (DAD) [1]. Depuis, plusieurs définitions de l’EA de

FPI ont été proposées. Elles associent toutes, chez un patient présentant une FPI, une aggravation aiguë des symptômes respiratoires et de l’héma- tose, une aggravation fonctionnelle et la présence de nouvelles images radiologiques, à l’exclusion de toute cause déterminée. Un groupe de travail international a très récemment proposé une sim- plification de cette définition en ne retenant que les critères cliniques et radiologiques (tableau I, A) [2].

Les critères diagnostiques de 2007 de H.R. Collard et al. (tableau I, B) [3], étaient, jusqu’à récemment, les plus utilisés. Des modifications leur ont été appor- tées (tableau I, C) [2]. La principale nouveauté est que le caractère idiopathique de l’exacerbation exigé en 2007 n’est plus nécessaire. En effet, l’exclusion d’un trigger causal (qui est le plus souvent une infec- tion, mais peut également être une inhalation, un dommage mécanique de l’épithélium alvéolaire, etc.), qui a été proposée en 2007, reste théorique, difficile en pratique, et n’influence pas le pronostic.

Seul un tableau clinique et radiologique compatible

Tableau I. Définition (A) et critères diagnostiques de l’EA de FPI : (B) critères de 2007, (C) critères de 2016.

A. Définition de l’EA de FPI

selon Collard et al. (2) B. Critères diagnostiques de l’EA de FPI

selon Collard et al. (3) C. Critères diagnostiques de l’EA de FPI selon Collard et al. (2)

Dégradation aiguë et cliniquement significative de l’état respiratoire, associée à la mise en évidence scanographique d’anomalies alvéolaires

Diagnostic (antérieur ou actuel) compatible

avec une FPI Diagnostic (antérieur ou actuel) compatible

avec une FPI

Apparition ou aggravation d’une dyspnée

inexpliquée sur 30 jours Apparition ou aggravation d’une dyspnée typiquement depuis moins de 1 mois Scanner thoracique haute résolution montrant

l’apparition d’opacités en verre dépoli et/ou de condensation sur des lésions réticulaires ou en rayons de miel compatible avec un tableau de pneumopathie interstitielle commune

Scanner thoracique haute résolution montrant l’apparition d’opacités en verre dépoli et/ou de condensation sur des lésions réticulaires ou en rayons de miel, compatible avec un tableau de pneumopathie interstitielle commune Pas d’argument pour une infection

pulmonaire par aspiration endotrachéale ou lavage bronchoalvéolaire

Élimination des diagnostics différentiels tels que – l’insuffisance ventriculaire gauche, – l’embolie pulmonaire

Aggravation non expliquée par une décompensation cardiaque ou une surcharge vasculaire pulmonaire EA : exacerbations aiguës ; FPI : fibrose pulmonaire idiopathique.

La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 6 - novembre-décembre 2016 | 253 causes alternatives de détérioration aiguë, notamment de l’insuffisance cardiaque aiguë, est indispensable.

» Les mécanismes physiopathologiques impliqués sont encore mal compris.

» Un traitement empirique par des doses élevées de corticoïdes est généralement proposé, sans béné- fice démontré. La place d’une immunosuppression associée par bolus de cyclophosphamide est en cours d’évaluation.

interstitielle commune Scanner thoracique haute résolution

Highlights

»Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) evolution is frequently characterized by episodes of rapid clinical deterioration associated with development of new alveolar or ground glass opacities at imaging.

»Those events are called

“acute exacerbations” (AEs) and are responsible for half of all IPF deaths.

»AEs can be idiopathic or triggered by exogenous stimu- lation, such as infection. Exclu- sion of alternative causes of acute deterioration, including heart failure, is necessary.

»The pathophysiological mech- anisms involved are poorly understood.

»Empirical treatment with high-dose corticosteroids is generally proposed, without proven benefit. Association of cyclophosphamide pulse is being evaluated.

Keywords

Idiopathic pulmonary fibrosis Acute exacerbation Usual interstitial pneumonia High-resolution computed tomography

avec un dommage alvéolaire, quelle que soit son étiologie, doit être retenu pour définir l’EA de FPI.

Celle-ci, selon ces nouvelles recommandations, peut donc aussi bien être “déclenchée” qu’“idiopathique”.

L’exclusion d’une décompensation cardiaque gauche reste toutefois indispensable compte tenu de la par- ticularité de sa prise en charge et de son meilleur pronostic. D’autre part, le délai de moins de 30 jours proposé en 2007 pour définir le caractère aigu de l’exacerbation a été assoupli.

Incidence et pronostic

Une étude rétrospective portant sur 461 patients retrouve une incidence cumulée de l’EA de FPI de 14 et 21 % à 1 et à 3 ans, respectivement (4). Elle représentait alors la principale cause d’aggravation et de recours à une hospitalisation, devant les infec- tions. La récidive de tels épisodes est possible, et peut survenir à n’importe quel moment de l’évo- lution de la maladie. Une récente méta-analyse de 6 essais cliniques a établi une moyenne pondérée de 4,1 EA pour 100 patients-années (5). De toutes les pathologies interstitielles fibrosantes (FPI, pneumo- pathie interstitielle non spécifique [PINS], pneumo- pathie d’hypersensibilité chronique, pneumo pathies interstitielles liées aux connectivites, en particulier la polyarthrite rhumatoïde et les myopathies inflam- matoires), la FPI est celle qui a à la fois la plus forte prévalence d’EA et la mortalité la plus élevée [6].

Certains essais thérapeutiques concernant la FPI mentionnent la fréquence des EA de FPI au cours de l’étude : 3,6 % par an dans le groupe placebo de l’essai BUILD 1 (efficacité du bosentan), 6 % dans l’essai INSPIRE (efficacité de l’interféron γ).

Ces chiffres représentent probablement une sous-estimation des EA de FPI en rapport avec les critères d’inclusion de ces essais thérapeutiques. La variabilité de l’incidence des EA observée dans ces études peut s’expliquer en partie par la différence de la sévérité des cas au moment de l’inclusion. En effet, le risque d’EA augmentant avec la progres- sion de la maladie, l’incidence des EA varie d’une étude à l’autre. On observe, par exemple, dans les essais INPULSIS, une incidence des exacerbations à 52 semaines de 14,9 % dans le sous-groupe dont la

capacité vitale forcée (CVF) était inférieure à 70 %, contre 3,3 % dans le sous-groupe dont la CVF était supérieure à 70 % à l’inclusion (7).

L’EA de FPI a un pronostic très sombre : elle aboutit au décès dans près de la moitié des cas (8) ; en cas de recours à la ventilation mécanique, ce chiffre peut atteindre 90 à 100 % (3). Un tableau compatible avec une EA de FPI est retrouvé chez 47 % des patients dans une cohorte rétrospective de 168 patients décédés de FPI (9), et des données autopsiques placent également l’EA de FPI en tête des causes de mortalité au cours de la FPI. La survie médiane après un épisode d’EA de FPI est de 4 mois, d’après l’étude menée par V. Simon-Blancal et al. (10).

Étiologie

L’étiologie des EA de FPI reste incertaine. Certains auteurs estiment que les EA de FPI relèvent de l’évo- lution naturelle de certaines FPI, et représenteraient simplement une accélération du mécanisme fibrosant.

D’autres évoquent une réponse à une stimulation exogène. Dans ce sens, la fréquence plus élevée des EA de FPI en hiver (10), tout comme le tableau souvent fébrile ou pseudo-grippal qui les accompagne, et la fréquence de la polynucléose neutrophile au lavage bronchoalvéolaire plaident pour le rôle déclencheur de pathologies infectieuses, notamment virales. Le rôle du reflux gastro-œsophagien (RGO), symptomatique ou non, a aussi été mis en avant (11). Une cause médi- camenteuse peut être retrouvée, et de nombreux médicaments sont répertoriés sur pneumotox.com (des biothérapies et des agents immunomodulateurs, notamment). Des cas d’EA de FPI consécutifs à une radiothérapie thoracique ont également été décrits.

Plusieurs études suggèrent que la réalisation d’un lavage bronchoalvéolaire, de cryobiopsies ou d’une biopsie pulmonaire chirurgicale peut être impliquée dans la survenue d’une EA de FPI. Les raisons de ces associations restent spéculatives. Concernant la chirurgie, les EA peuvent survenir immédiatement et jusqu’au vingtième jour après celle-ci. Il est inté- ressant de noter que les lésions scanographiques au cours d’une EA de FPI après chirurgie thoracique pré- dominent sur le poumon non opéré, ce qui suggère un rôle potentiel de l’hyperoxie ou d’un barotraumatisme

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MISE AU POINT

Exacerbation aiguë de fibrose pulmonaire idiopathique

de ventilation mécanique sélective. Le rôle de l’im- portance du remplissage vasculaire périopératoire a également été discuté.

Physiopathologie

La physiopathologie précise de l’EA de FPI est inconnue. Elle partage certains aspects cliniques et histologiques avec les formes fibroprolifératives du syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA).

Plusieurs mécanismes semblent impliqués :

➤ un dommage épithélial alvéolaire, comme le montre l’augmentation significative et pronos- tique du taux circulant de fibroblastes (progéniteurs mésenchymateux profibrosants) au cours de la FPI, et encore davantage au cours de l’EA de FPI. De plus, comparativement à la FPI, de nombreux gènes sont surexprimés au cours de l’EA de FPI, et principale- ment des gènes impliqués dans la prolifération de cellules épithéliales. Enfin, l’élévation de marqueurs sériques de prolifération des pneumocytes de type II (KL-6, protéine D du surfactant pulmonaire [SP-D]) souligne également le rôle clé de la dérégulation de l’épithélium alvéolaire au cours de l’EA de FPI ;

➤ une dérégulation immunologique, par le biais de la production d’autoanticorps (implication de l’annexine 1) et d’anticorps dirigés contre la heat shock protein 47 (HSP47) ;

➤ le remodelage de la matrice ;

➤ des désordres de la coagulation.

Facteurs de risque

Dans l’étude de J.W. Song et al., l’analyse multivariée des facteurs de risque de survenue des EA de FPI retrouvait une CVF de base basse et le statut non fumeur des patients (4). L’altération de la fonction respiratoire est également retrouvée dans d’autres études et représente, de plus, un facteur de mauvais pronostic, ce qui suggère que les patients présen- tant une FPI avancée sont plus susceptibles de déve- lopper une exacerbation ou moins susceptibles de la surmonter. Les données relatives au rôle protec- teur du tabagisme sont discutées, d’autant plus que certaines études retrouvent une prévalence élevée d’EA de FPI en cas de syndrome emphysème-fibrose.

Enfin, la présence d’une hypertension pulmonaire à l’état initial est aussi associée à un risque significatif de survenue d’EA, selon l’étude d’E.P. Judge et al., dans une population de patient atteints de FPI en attente d’une transplantation pulmonaire (12).

Clinique

Les signes fonctionnels respiratoires retrouvés au cours d’une EA de FPI sont principalement une aggravation de la dyspnée, une toux sèche, une majoration des expectorations ; plus rarement, des crachats hémoptoïques. Des signes généraux tels que de la fièvre ou un syndrome pseudo-grippal peuvent être rencontrés et rendent l’exclusion d’un épisode infectieux difficile. L’examen physique met fréquem- ment en évidence, sans surprise, une polypnée, une tachycardie, une cyanose, un hippo cratisme digital ou des crépitants secs “velcro” ainsi, éventuellement, que des signes d’insuffisance cardiaque droite.

Imagerie

L’apparition d’opacités alvéolaires venant s’ajouter à un aspect scanographique de réticulations sous-pleurales et de rayons de miel préexistant caractérise les EA de FPI (figure). L’apparition d’un aspect de verre dépoli est le plus fréquemment retrouvée ; des condensations alvéolaires peuvent également être observées. On dis- tingue 3 formes : périphérique, multifocale et diffuse.

L’importance des opacités en verre dépoli est variable et potentiellement pronostique. Ainsi, la présence d’une opacité en verre dépoli multifocale ou dans des zones épargnées par les lésions fibrosantes est associée à un pronostic défavorable (13).

Autres examens paracliniques

Sur le plan biologique, il y a fréquemment une leucocytose et une élévation de la protéine C réac- tive (13). Le taux de lactate deshydrogénase (LDH), fréquemment augmenté, est un facteur pronostique, tout comme le taux sérique de KL-6 ou le dosage des fibroblastes circulants. Le lavage bronchoalvéo- laire, quand il est réalisé, montre habituellement une alvéolite neutrophilique.

Histologie

La majorité des EA de FPI est caractérisée par un tableau histologique de dommage alvéolaire diffus s’ajoutant aux lésions de PIC préexistantes. Un tableau de pneumopathie organisée peut également être observé. Cependant, l’obtention d’une preuve histologique n’est pas nécessaire au diagnostic, compte tenu de la morbidité élevée.

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Traitement

Aucun traitement consensuel n’a à ce jour été validé pour de tels épisodes, et aucun essai randomisé comparatif n’est actuellement disponible. Les résul- tats de nombreux essais, la plupart non comparatifs et de faible effectif, présentant différentes straté- gies thérapeutiques, sont cependant disponibles (tableau II). Les recommandations françaises (16) proposent la prescription de fortes doses de cor- ticoïdes. Les schémas thérapeutiques décrits sont variables ; ils comprennent typiquement 2 à 3 mg/kg/j de méthylprednisolone, voire 500 à 1 000 mg/j en bolus intraveineux sur 3 jours suivis d’une cortico- thérapie orale par 0,5 à 1 mg/kg de prednisone

pour une durée non consensuelle allant jusqu’à 6 mois et suivant une réduction progressive. Les bolus intraveineux de cyclophosphamide en asso- ciation avec la corticothérapie pourraient apporter un bénéfice (14). Une étude randomisée prospective française est en cours pour le déterminer (étude EXAFIP, NCT02460588). La rapidité d’instauration d’un traitement de l’EA représenterait un facteur protecteur en termes de mortalité (10). L’améliora- tion de l’hématose dans les jours suivant le début du traitement est associée à un meilleur pronostic.

Concernant la place de la ventilation mécanique, plu- sieurs études rétrospectives ont tenté d’évaluer son bénéfice éventuel dans ce contexte. Elles ont toutes montré une issue très défavorable. Une étude menée

A B

Figure. Scanner thoracique sans injection de produit de contraste d’un patient atteint de fibrose pulmonaire idio- pathique, retrouvant un tableau de pneumopathie inter stitielle commune associant réticulation et aspect en rayons de miel sous-pleural (A). Au même niveau de coupe apparaissent des opacités alvéolaires à type de verre dépoli et condensation, ce qui correspond à un épisode d’exacerbation aiguë (B).

Tableau II. Agents thérapeutiques potentiellement utiles dans la prise en charge d’une exacerbation aiguë de fibrose pulmonaire idiopathique.

Molécules et posologies Sélection d’études Population Commentaires

Bolus de corticoïdes

(Habituellement bolus i.v. de 500 mg à 1 g de méthylprednisolone suivi par relais p.o. de 0,5 mg/kg de prednisone)

Plusieurs études rétrospectives : 125 patients au total. Aucun essai comparatif

– Y. Kondoh et al. (1) – J.W. Song et al. (4)

Amélioration chez les 3 patients traités

Survie de 27 des 65 patients

Principale proposition thérapeutique au cours de l’EA de FPI

Traitement également proposé dans les SDRA idiopathiques Cyclophosphamide (en association

avec une corticothérapie en bolus) 5 séries rétrospectives de cas cliniques : 45 patients au total

– E. Morawiec et al. (14) 72 % de survie à 3 mois, 56 %

à 6 mois chez 10 patients traités Étude rétrospective sans groupe témoin Une étude randomisée prospective française est en cours d’évaluation (étude EXAFIP, NCT02460588) Ciclosporine (en association

avec une corticothérapie en bolus) Quelques petites études rétrospectives non randomisées mais comparatives

– S. Sakamoto et al. (15) 285 jours de survie moyenne contre 60 chez 11 patients traités

Amélioration du pronostic et prévention des récidives

Risque important d’infection opportuniste Autres

Hémoperfusion sur colonne de polymyxine B, échanges plasmatiques, rituximab, sivélestat

Plusieurs séries de cas cliniques

Les traitements testés dans des essais cliniques sans preuve de bénéfice ne sont pas listés. Cela inclut l’acétylcystéine en monothérapie, l’ambrisentan, le bosentan, l’imatinib, l’interféron γ, le sildénafil, la “triple thérapie” (prednisone + azathioprine + acétylcystéine) et la warfarine. EA : exacerbations aiguës ; FPI : fibrose pulmonaire idiopathique ; SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë.

MISE AU POINT

Exacerbation aiguë de fibrose pulmonaire idiopathique

dans notre centre retrouve une mortalité globale de 68 % des patients atteints de FPI admis en soins intensifs, qui s’élève à 100 % en cas de recours à la ventilation mécanique (17). Celle-ci n’est donc plus recommandée, sauf dans le cas où pourrait être réalisée une greffe pulmonaire en superurgence. Cela souligne la nécessité d’anticiper très tôt la survenue possible d’une EA de FPI et de réaliser rapidement un bilan pré- greffe au cours de l’évolution de la maladie. L’utilisation de l’oxygénothérapie nasale à haut débit (Optiflow®) en cas d’hypoxémie sévère est une option intéressante.

Dans la mesure où l’exacerbation aiguë est une cause fréquente de décès dans la FPI, sa prévention pourrait contribuer à améliorer le pronostic vital (tableau III). La diminution de la fréquence et de la sévérité des EA de FPI représente donc un objectif reconnu dans les essais thérapeutiques randomisés.

Prise en charge

Les patients chez qui une EA de FPI est soupçonnée doivent bénéficier d’une prise en charge rigou- reuse dont le point de départ consiste à écarter les causes extraparenchymateuses (embolie pul- monaire, pneumo thorax ou épanchement pleural, par exemple) et recueillir les critères diagnostiques précédemment discutés. L’analyse scanographique représente un temps fort de la prise en charge dia- gnostique et doit déterminer si les lésions observées sont compatibles avec une EA de FPI. L’exclusion d’une cause infectieuse reste indispensable pour la

prise en charge, et il faut la rechercher systémati- quement afin d’instaurer un traitement adapté. En pratique, un soupçon, fréquent, d’infection, qu’elle soit causale ou concomitante, et la sévérité clinique motivent souvent la prescription d’une antibiothé- rapie probabiliste à large spectre associée ou non à du cotrimoxazole (sulfaméthoxazole + trimétho- prime) pour couvrir une éventuelle infection par Pneumocystis jirovecii. Le dosage de la procalcito- nine comme marqueur d’une cause infectieuse peut être utile pour conforter la décision d’administrer une antibiothérapie. La recherche d’une embolie pulmonaire devrait également être systématique ; elle se fait en demandant une injection de produit de contraste lors du scanner thoracique réalisé à l’ad- mission, après l’acquisition d’images sans injection qui permettent mieux d’apprécier les opacités en verre dépoli. Au terme de cette prise en charge, un traitement par corticothérapie associée ou non au cyclophosphamide intraveineux peut être instauré.

Conclusion

La place des EA au cours de la FPI joue un rôle détermi- nant dans l’évolution et le pronostic de cette pathologie.

De nombreuses questions restent sans réponse, notam- ment concernant la physiopathologie et l’étiologie.

Le pronostic très défavorable et l’absence de données thérapeutiques validées soulignent le besoin urgent de réaliser des essais comparatifs évaluant les traitements ou les moyens de prévenir cette entité. ■ Tableau III. Agents thérapeutiques utilisés dans la fibrose pulmonaire idiopathique ayant potentiellement un effet préventif d’exacerbation aiguë.

Nintédanib L. Richeldi et al. (7) Temps jusqu’à la première EA de FPI significativement prolongé (HR = 0,38 ; p = 0,005)

Intérêt dans la prévention des EA de FPI non retrouvé dans l’essai parallèle INPULSIS 1

Pirfénidone A. Azuma et al. (18) 107 patients, 0 % d’EA de FPI à 9 mois

contre 14 % dans le groupe contrôle Intérêt dans la prévention des EA de FPI non retrouvé dans les études plus larges CAPACITY 1 et 2 Anti-acides (inhibiteur

de la pompe à protons ou anti-H2) J.S. Lee et al. (11) Aucune EA de FPI sur 124 patients recevant des anti-acides contre 9 sur 118 n’en recevant pas

Intérêt possible dans la prévention des EA de FPI en cas de RGO symptomatique

EA : exacerbations aiguës ; FPI : fibrose pulmonaire idiopathique ; RGO : reflux gastro-œsophagien.

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Références bibliographiques

Les auteurs déclarent ne pas avoir

de liens d’intérêts en rapport avec cet article.

La Lettre du Pneumologue • Vol. XIX - n° 6 - novembre-décembre 2016 | 305

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Références bibliographiques (suite de la page 256)