UNIVERSITE MOHAMMED V - RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE -RABAT-
ANNEE: 2014 THESE N°:68
Les Aspergilloses pulmonAires
invasives en OncO-hematologie
THÈSE
Présentée et soutenue publiquement le :………..
PAR
Melle. BAMOHAMED Hanane
Née le 24 Février 1990 à RABAT
Pour l'Obtention du Doctorat en Pharmacie
MOTS CLES : Aspergilloses -pulmonaires -invasives-Oncohématologie MEMBRES DE JURY
Mme. N. MESSAOUDI PRÉSIDENT
Professeur en Hématologie
Mr B. lMIMOUNI RAPPORTEUR
Professeur de Parasitologie Mycologie
Mr. Mr. K. DOGHMI
Professeur en Hématologie Clinique
Mr. Mr. Y. SEKKACH
Professeur Agrégé à la Faculté de Médecine
Mr. H. KABBAJ
Professeur de de Microbiologie
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31
UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ
1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH
1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI 1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines
Professeur Mohammed AHALLAT Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération
Professeur Taoufiq DAKKA Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie
Professeur Jamal TAOUFIK Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT
1- ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS
ET PHARMACIENS PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique Mai et Novembre 1982
Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique Novembre 1983
Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie Décembre 1984
Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. AJANA Ali Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie
Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-entérologie Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie
Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie
Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. OUAZZANI Taibi Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie Mars 1994
Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABBAR Mohamed* Urologie
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-rhino-laryngologie Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie Pr. MANSOURI Aziz* Radiothérapie Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie Pr. FELLAT Nadia Cardiologie Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie Pr. BENOMAR ALI Neurologie
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie
Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. EL OTMANY Azzedine Chirurgie Générale Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-entérologie Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-entérologie Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie
Décembre 2000
Pr. ZOHAIR ABDELAH* ORL Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-entérologie Pr. BENNANI Rajae Cardiologie Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neurochirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie Pr. AOURARH Aziz* Gastro-entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhai r Chirurgie Pédiatrique Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-rhino-laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-rhino-laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. OUBAAZ Abdelbarre* Ophtalmologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina* Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie (mise en disposition) Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique
Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie Pr. AKJOUJ Said* Radiologie Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie Pr. KARMOUNI Tariq Urologie Pr. KILI Amina Pédiatrie Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie Pr. AMMAR Haddou* ORL
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale
Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef* Chirurgie cardio vasculaire Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neurochirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie Pr. MASRAR Azlarab Hématologique
Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie Décembre 2007
Pr. DOUHAL ABDERRAHMAN Ophtalmologie Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neurochirurgie Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. ARKHA Yassir Neurochirurgie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. BOUSSOUGA Mostapha* Traumatologie orthopédique Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie PROFESSEURS AGREGES :
Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale Pr. NAZIH Mouna* Hématologie
Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Mai 2012
Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Drissi* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique Pr. JAHID Ahmed Anatomie pathologique Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie Février 2013
Pr. AHID Samir Pharmacologie – Chimie Pr. AIT EL CADI Mina Toxicologie
Pr. AMRANI HANCHI Laila Gastro-entérologie Pr. AMOUR Mourad Anesthésie Réanimation Pr. AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation Pr. BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale Pr. BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie Pr. BENKIRANE Souad Hématologie
Pr. BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr. BENSEFFAJ Nadia Immunologie
Pr. BENSGHIR Mustapha* Anesthésie Réanimation Pr. BENYAHIA Mohammed* Néphrologie
Pr. BOUATIA Mustapha Chimie Analytique Pr. BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie Orthopédie Pr. BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie
Pr. CHAIB Ali* Cardiologie
Pr. DENDANE Tarek Réanimation Médicale Pr. DINI Nouzha* Pédiatrie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie
Pr. ELFATEMI Nizare Neurochirurgie Pr. EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique Pr. EL JOUDI Rachid* Toxicologie
Pr. EL KABABRI Maria Pédiatrie
Pr. EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologie Pr. EL KHLOUFI Samir Anatomie
Pr. EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation Pr. EN-NOUALI Hassane* Radiologie
Pr. ERRGUIG Laila Physiologie Pr. FIKRI Meryim Radiologie Pr. GHANIMI Zineb Pédiatrie
Pr. GHFIR Imade Médecine Nucléaire Pr. IMANE Zineb Pédiatrie
Pr. IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques Pr. KABBAJ Hakima Microbiologie
Pr. KADIRI Mohamed* Psychiatrie Pr. LATIB Rachida Radiologie Pr. MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne Pr. MEDDAH Bouchra Pharmacologie Pr. MELHAOUI Adyl Oncologie Médicale Pr. NEJJARI Rachid Pharmacognosie Pr. OUBEJJA Houda Chirurgie Pédiatrique Pr. OUKABLI Mohamed* Anatomie Pathologique Pr. RAHALI Younes Pharmacie Galénique Pr. RATBI Ilham Génétique
Pr. RAHMANI Mounia Neurologie Pr. REDA Karim* Ophtalmologie Pr. REGRAGUI Wafa Neurologie Pr. RKAIN Hanan Physiologie Pr. ROSTOM Samira Rhumatologie
Pr. ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique Pr. ROUIBAA Fedoua* Gastro-entérologie Pr. SALIHOUN Mouna Gastro-entérologie
Pr. SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. SEDDIK Hassan* Gastro-entérologie
Pr. ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique Pr. ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie Avril 2013
Pr. EL KHATIB Mohamed Karim* Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. GHOUNDALE Omar* Urologie
Pr. ZYANI Mohammad* Médecine Interne
2- ENSEIGNANTS – CHERCHEURS SCIENTIFIQUES
PROFESSEURS / PRs. HABILITES Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique Pr. REDHA Ahlam Biochimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Mise à jour le 13/02/2014 par le Service des Ressources Humaines
DEDICACE
A ceux qui me sont les plus chers :
Mon Père BAMOHAMED MOHAMED A celui qui m’a appris la patience, à être endurant et à
garder la persévérance. Dans la voie de la recherche et de l’œuvre créatrice, en cultivant au fond de moi la confiance de pouvoir changer notre vie,
&
Ma Mère ELMOUDEN MILOUDA à mon adorable mère, à celle qui est toujours présente et
continue de l’être pour faire mon bonheur. Merci pour t’être sacrifiée pour que tes filles grandissent et prospèrent
Sans leur soutien et leurs encouragements indéfectibles je ne serai pas là aujourd’hui. J’espère être à la hauteur de leurs sacrifices.
Ces dédicaces ne seraient pas complètes sans une pensée pour ma sœur Ilham. Merci d’être toujours a mes côtés pour me soutenir, pour m’aider dans la mesure du possible, mais surtout pour donner du goût à ma vie par son amour dévoué et sa tendresse.
À ma sœur Jihane d’avoir remplir ma vie de joie et de bonheur et donner du sens à notre vie de famille.
Au petit cher Yahya qui ne cessait de me déstresser pendant les longues après-midis pénibles de rédaction.
À mon beau frère Hatim qui m’a apporté du soutien morale et m’a aidé aux plusieurs taches informatiques.
À mes Amis et pour les personnes qui m’ont apporté leur aide et qui ont ainsi contribué de près
A NOTRE MAITRE ET PRÉSIDENT DE THÈSE
MADAME : N. MESSAOUDI
PROFESSEUR EN HÉMATOLOGIE
Pour l’immense honneur que vous m’avez fait en acceptant de présider ce jury, ainsi que l'amabilité de votre accueil.
Que ce travail soit le témoignage de ma haute considération, de ma profonde reconnaissance et de mon sincère respect.
A NOTRE MAITRE ET RAPPORTEUR DE THÈSE
LE PROFESSEUR : B. LMIMOUNI
PROFESSEUR DE PARASITOLOGIE MYCOLOGIE
Je suis également très reconnaissante pour m’avoir confiée un sujet aussi passionnant, ainsi que pour tout le temps, la confiance et la liberté qu’il m’a accordée tout le long de l’élaboration de ce travail. Ses conseils avisés étaient nécessaires pour l’aboutissement de cette thèse. Attentive et disponible malgré ses nombreuses charges, sa compétence, sa rigueur scientifique et sa clairvoyance m’ont beaucoup appris.
Puisse ce travail représenter l’expression de ma grande estime et mes sentiments les plus sincères.
A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THÈSE
MADAME : H. KABBAJ
PROFESSEUR DE MICROBIOLOGIE
Que je remercie chaleureusement pour l’honneur qu’elle m’a fait de s’être intéressée à ce travail et d’avoir acceptée de le juger.
Puisse ce travail être pour moi, l’occasion de lui exprimer mon profond et ma gratitude la plus sincère.
A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THÈSE
LE PROFESSEUR : K. DOGHMI
PROFESSEUR EN HÉMATOLOGIE CLINIQUE
A qui j’adresse mes plus chaleureux remerciements pour avoir accepté de siéger parmi ce jury et d’examiner ce travail.
A NOTRE MAITRE ET JUGE DE THÈSE
LE PROFESSEUR : Y. SEKKACH
PROFESSEUR AGREGÉ A LA FACULTÉ DE MÉDECINE
Vous avez accepté avec une grande aimabilité de juger ce travail. Cet honneur nous touche infiniment et nous tenons à vous exprimer ici nos sincères remerciements et notre profonde reconnaissance
SOMMAIRE
INTRODUCTION
PARTIE I : GENERALTES SUR LES ASPERGILLOSES INVASIVES………..4 1. LE GENRE ASPERGILLUS………5 2.LA CLASSIFICATION DES ASPERGILLOSES INVASIVES SELON LES CRITERES DE L’EORTC...6 Les définitions : .………6
a. Infection prouvée…...6 b. Infection probable ………7 C. Infection possible………7
Les critères de l’EORTC :………..8 3. Physiopathologie, et pouvoir pathogène :………10
Les Aspergilloses invasives……….11 PARTIE II : EPIDEMIOLOGIE DES ASPERGILLOSES INVASIVES EN
ONCOHEMATOLOGIE………11 A : DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES ………12
Données sur l'incidence ……… 12.
Mode de contamination………..…12 Le s facteurs de risque ………....13
Mortalité……….13
B: Méthodes de surveillance épidémiologique des infections fongiques………...13 PARTIE III : Outils de diagnostic………14 LES ASPERGILLOSES INVASIVES……….15 a. Diagnostic clinique………..16 b. L'imagerie……….16 c. Méthodes conventionnelles :………..17 c.1 Examen direct ……….……17
c.2 Culture………17 c.3 L'identification………18 d. Méthodes modernes:………..18 1. Sérologie:……….18 1.1 La recherche d'anticorps ………..18 1.2 La recherche de molécules antigéniques………..18 1.3 Détection des molécules non antigéniques……….19 2. L'étude histologique……….20 PARTIE IV ………:20 Stratégies thérapeutiques des aspergilloses invasives………22 1. Définitions………22 2. Thérapeutiques disponibles………22 3. Prophylaxie……….27 4. Le traitement probabiliste………..27 5. Le traitement documenté………...28 5.1 Traitement médicamenteux……….….28 5.2 Traitement chirurgical………...29 6. Les molécules antifongiques en cours de développement……….….30
Partie Pratique :………..31 INTRODUCTION……….32 Objectifs, type et lieu de l’étude ………..:32 PATIENT ET METHODES………..32 1. Population étudiée……….….32 2. Méthode de classification :………...32 3. Dosage du galactomannane par ELISA :… ………..33 RESULTATS EN ONCO-HEMATOLOGIE………34
1. Résultats cliniques : ... 34 Caractéristiques de la population : ... 34 Facteurs de risque : ... 34 Signes cliniques associés : ... 34 2. Résultats Radiologique : ... 34 3. Résultats Mycologique ... 35 Espèces isolées : ... 35 Infection documentée : ... 35 4. Attitude thérapeutique : ... 36 DISCUSSION: ... 37 CONCLUSION RESUME BIBLIOGRAPHIE
Liste des abréviations :
APA : Aspergillose Pulmonaire Invasive LBA : Liquide Broncho alvéolaire LCR : Liquide Céphalorachidien AI : Aspergillose Invasive TDM : Tomodensitométrie
PCR : Polymérase Chain Réaction IFI : Infection Fongique Invasive
CSH : Cellules Souches Hématopoïétiques LAM : Leucémies Aigues Myéloïdes LMC : Leucémies Myéloïdes Chroniques GM : Galactomannane
Liste des Tableaux & Figures : Tableaux
Tableau N°1 : Critères de classification de l’EORTC Tableau N°2 : Thérapeutiques disponibles
Tableau N°3 : Taux d’incidence selon le type de pathologie
Figures
Figure N°1 : Culture sur une boite de pétri et aspect microscopique de l’Aspergillus Fumigatus Figure N°2 : Culture sur une boite de pétri et aspect microscopique de l’Aspergillus Flavus
1
2
Les Aspergilloses invasives sont préoccupantes, en particulier chez les patients immunodéprimés en termes de morbi-mortalité. Bien que la diversité des agents fongiques responsables d’infection grave soit en constante augmentation, l’Aspergillose reste l’infection opportuniste la plus fréquente. Pour améliorer la prise en charge thérapeutique de l’aspergillose invasive, il est nécessaire de suivre l’évolution épidémiologique des agents pathogènes et leur résistance face aux différents antifongiques. Pour cela, différents pays possèdent des réseaux de surveillance en mycologie.
Ce travail a consisté à réaliser une étude rétrospective de l’ensemble des 20 cas diagnostiqués depuis Janvier 2008 à l’HMIMV des Aspergilloses Pulmonaires invasives en onco-hématologie.
Le but de ce travail est de :
1. Décrire le profil épidémiologique de l’API
2. Analyse de la prise en charge de l’API chez les malades adultes atteints d’hémopathie maligne
3
PARTIE I :
GENERALTES SUR LES
4
1 .LE GENRE ASPERGILLUS
Les aspergilloses sont des infections opportunistes causées par des champignons filamenteux appartenant au genre Aspergillus : des moisissures à filaments cloisonnés hyalins appartenant à la famille des Aspergillaceae, et à la classe des Ascomycètes. Près de 300 espèces composent ce genre parmi lesquelles : Aspergillus fumigatus et Aspergillus flavus sont les plus fréquemment retrouvées en pathologie humaine.
Il existe de nombreuses autres espèces, mais on ne citera que celles-ci. La façon dont on va les reconnaitre dépendra ensuite de la microscopie. (1)
Figure 1 : culture sur une boite de pétri et aspect microscopique : photo de service de parasitologie de l’HMIMV
5
Ils forment de nombreuses spores (conidies) de 2-3 µm de diamètre qui sont véhiculés par l'air et donc une inhalation permanente de spores.
Au microscope on note l’existence des structures qu’on appelle des têtes aspergillaire dont l’organisation diffère et nous renseigne sur la nature de l’espèce.
Figure 2 : culture sur boite et aspect microscopique: photo de service de parasitologie de l’HMIMV
6
2. LA CLASSIFICATION DES ASPERGILLOSES INVASIVES SELON LES CRITERES DE L’EORTC
Les définitions :
En raison des difficultés diagnostiques des mycoses profondes chez l’immunodéprimé, les sous-groupes en charge des infections fongiques au sein de l’EORTC et le NIAID (National Institute of Allergy and Infectious Deseases) ont proposé un consensus international permettant une classification des IFI en 3 catégories « prouvée », « probable », et « possible ».
Cette classification a également été proposée antérieurement par la conférence de consensus sur la prévention de l’aspergillose invasive menée à l’initiative de la Société Française d’Hygiène Hospitalière (SFHH).
Elle concerne spécifiquement les patients atteints de cancer et les receveurs de CSH, mais peut s’adapter à tous les patients immunodéprimés (patients infectés par le VIH, greffés d’organe, patients sous immunodépresseurs …). (3,4 ,6)
a) Infection prouvée :
Soit présence de filaments de type moisissure et/ou tête aspergillaire à l’examen Histo-ou cytologique d’une biopsie ou aspiration à l’aiguille ET signe d’une atteinte tissulaire (soit au microscope, soit en cas d’absence de doute par imagerie)
Soit culture positive d’un prélèvement d’un site normalement stérile (y compris les hémocultures) ET anomalies cliniques et radiologiques évoquant une infection (hors urines et muqueuses)
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b) Infection probable :
Présence d’au moins un facteur lié à l’hôte ET d’un critère microbiologique ET d’un critère clinique majeur (ou 2 critères mineurs) à partir du site évoquant une pathologie infectieuses.
c) Infection possible :
Présence d’au moins un facteur lié à l’hôte ET d’un critère microbiologique OU d’un critère clinique majeur (ou 2 critères mineurs) à partir du site évoquant une pathologie infectieuse.
Les critères cliniques doivent être en rapport avec le foyer dans lequel les critères microbiologiques sont identifiés et présenter une relation chronologique avec l’épisode en cours.
Les critères de l’EORTC :
Le comité de révision de ce consensus travaille sur des modifications de ces définitions, son objectif est d’améliorer les critères d’inclusion des patients dans les études cliniques pour les rendre plus lisibles. Ces nouvelles définitions ont été présentées lors de la 45ème édition de l’Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chimiothérapie (ICAAC) en décembre 2005.
Globalement ces modifications concernent les points suivants :
Le remplacement du terme « Invasive Fungal Infections » par le terme « Invasive Fungal Diseases ».
Pour les infections probables, les infections aspergillaires et autres mycoses invasives à champignon filamenteux : la présence d’un facteur de risque lié à l’hôte, de signes cliniques et de critères microbiologiques restent les critères essentiels. Parmi les critères microbiologiques retenus on retrouve le galactomannane, la présence de β-D 3 glucane sérique et la présence de
8
champignons filamenteux dans les crachats ou dans le lavage broncho-alvéolaire. En revanche, la PCR aspergillaire n’est pas encore retenue en raison du manque de standardisation des protocoles actuels.
Pour les infections possibles, les infections aspergillaires ou autres mycoses invasives à champignon filamenteux : la présence d’un facteur lié à l’hôte et l’existence de preuves cliniques ou radiologiques évocatrices (signe du halo ou scanner) suffisent pour retenir un diagnostic d’IFI possible sans documentation microbiologie.
Les Critères de classification de l’EORTC sont présentés dans le tableau ci-dessous :
Tableau 1 : Critères de classification de l’EORTC
Facteurs liés à l’hôte Critères microbiologiques Critères cliniques Neutropénie (<500 PNN/mm3 Pendant plus de 10jours) Fièvre persistante depuis 96 heures, réfractaire au traitement antibiotique empirique à large
spectre chez les patients à haut risque) Température corporelle>38° C <36°C ET l’une des circonstances Culture positive ou examen direct positif pour des moisissures à partir d’une
aspiration sinusale, d’une expectoration ou d’un LBA
Antigène aspergillaire positif dans un LBA, un LCR ou au moins 2 sérums positifs 2examens cyto-bactériologiques des urines positifs à 1. Critères majeurs :
Infections du bas appareil :
Scanner thoracique :
Signe de halot
Signe du croissant
Cavité au sein d’un infiltrat (hors mycobactérie, Légionella ou Nocardia)
Infection naso-sinusienne :
Preuve radiologique d’une infection des sinus (érosion d’une paroi sinusale ou extension de l’infection aux structures voisines, destruction extensive des os de la base du Crâne)
Infection du système nerveux central :
Signes radiologiques suggérant une infection du SNC (mastoïdite ou autre
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prédisposantes suivantes
(neutropénie>10 jours dans les 60jours
précédents, antécédent d’infection fongique invasive prouvée ou probable, coexistence d’une infection VIH) Signes et symptômes évoquant une maladie du greffon contre l’hôte (GVHD)
Corticothérapie
prolongée (> 3semaines) dans les 60 jours
précédents.
levure, en l’absence de cathéter urinaire Hémoculture positive à Candida sp.
localisation, empyème
extra-dural,lésion intra –cérébrale ou spinale nouvellement apparue)
Critères mineurs :
Infection du bas appareil :
Signes d’infection respiratoire basse (toux, dyspnée, douleur
thoracique, hémoptysie, frottement pleural )
Autres anomalies radiologiques
Epanchement pleural
Infection naso –sinusienne :
Symptômes respiratoires supérieurs (nez bouché, écoulement nasal,
ulcération ou escarre nasal, épistaxis, œdème péri–orbitaire, sensibilité
maxillaire, lésions nécrotiques ulcérées du palais ... )
Infection du système nerveux central :
Symptomatologie neurologique focale (hémiparésie, paralysie des nerfs crâniens)
Signes d’irritation méningée Troubles mentaux
Anomalies du LCR (biochimie,
cytologie, absences d’autres pathogènes et de cellules malignes)
10
3 Physiopathologie et pouvoir pathogène :
Les Aspergilloses invasives
Ces champignons peuvent se développer chez l’homme si les conditions sont favorables. Aspergillus sp se greffe préférentiellement sur des poumons déjà lésés. En effet, la porte d’entrée est pulmonaire dans la plupart des cas, pouvant ensuite par voie hématogène atteindre divers organes et tissus (cerveau, foie, cœur, reins, tube digestif, thyroïde, os ou peau). On distingue les aspergilloses invasives ou disséminées des aspergilloses superficielles. L’aspergillose pulmonaire invasive (API) touche essentiellement les patients immunodéprimés ; la sévérité et la durée de la neutropénie favorisant leur survenue (51).
Les espèces A.fumigatus et A.flavus sont le plus fréquemment retrouvées en pathologie humaine, à cause de leur thermotolérance à 37° C. Un grand nombre d’entre elles produisent des toxines dangereuses pour l’homme, dont l’aflatoxine est la plus connue.
11
PARTIE II :
EPIDEMIOLOGIE DES
ASPERGILLOSES INVASIVES EN
ONCOHEMATOLOGIE
12
A.
DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES
1. LES ASPERGILLOSES INVASIVES :
Données sur l’incidence :
L’incidence de l’aspergillose invasive varie selon le type d’immunodépression et aussi selon le type de transplantation : pour la greffe pulmonaire ou cœur – poumon entre 8,4 et 26 %, pour le foie entre 5- 6%, entre 11 et 24 % pour l’allogreffe de moelle, et 3 % pour greffe rénale ou cardiaque. L’aspergillose invasive est rare au cours des tumeurs solides. (2 ,10)
Mode de contamination :
Le mode de contamination le plus fréquent est l’inhalation des spores et les localisations d’AI les plus fréquentes pulmonaires et sinusiennes, les spores germent et donnent naissance chez l’immunodéprimé à des filaments qui peuvent envahir les tissus pulmonaires et générer une infection invasive. Le système nerveux central est le site secondaire le plus fréquent d’AI. (54)
D’autres organes peuvent être contaminés par voie hématogène comme une contamination directe de certains sites est également possible : La peau après traumatisme, application d’un pansement contaminé ou pose d’un cathéter (55) ; le larynx, la trachée et les bronches, parfois localisée au site anastomotique lors d’une transplantation pulmonaire (56), l’oreille par contamination de l’oreille externe pouvant entrainer otite et mastoïdite (57).
Le nombre de spores en suspension dans l’air augmente considérablement lors de travaux de rénovation, de construction ou de démolition. Effectués dans ou à proximité d’un hôpital ou d’un service accueillant des patients immunodéprimés, ces travaux augmentent le risque d’AI (58,59).
13
Les facteurs de risque :
Le risque aspergillaire en hématologie est lié à la durée de la neutropénie (> 15
jours) et la profondeur (< 500 PNN /mm3) ; celle-ci est souvent induite ou
aggravée par un traitement chimio thérapeutique. (11)
Un autre facteur est la corticothérapie mais aucune étude ne permet de définir un seuil de risque précis (9)
Il y aussi la réaction chronique du greffon contre l’hôte lors de la greffe allogénique de moelle osseuse est un facteur de risque reconnu. (12)
Mortalité :
L’aspergillose invasive est une cause majeure de mortalité entre 30 % et 80 % celle-ci ayant peut varié au cours des dernières années ; le pronostic est en particulier défavorable en cas de retard diagnostique (13) .La mortalité varie selon la pathologie sous – jacente , les taux de mortalité rapportés allant de 86 ,7 % à 90 % pour les greffes médullaires et de 49 ,3 à 77 % Pour les leucémies ou les lymphomes (14) .dans une étude de Herbrecht et al comparant l’amphotéricine B et voriconazole en traitement curatif une réponse favorable à 12 semaines était obtenue dans respectivement 31 ,6 et 52 ,8 % des cas .sachant que le voriconazole a démontré sa supériorité sur l’amphotéricine B.
B. Méthodes de surveillance épidémiologique des infections fongiques
La surveillance épidémiologique des aspergilloses pulmonaires invasives n’est pas facile .malgré cette difficulté reste importante. Elle rapporte les informations nécessaires aux cliniciens pour évaluer le risque et élaborer une stratégie diagnostique et thérapeutique. Ainsi les études de recherche en laboratoire
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utilisent comme source de données les informations épidémiologiques, afin de développer de nouvelles techniques diagnostiques.
Parmi les grands types de systèmes de surveillance épidémiologique entrant dans le cadre des infections fongiques (15) il existe des systèmes de surveillance sentinelle.
Ces systèmes mettent en jeu les centres hospitalo-universitaires et les centres de référence.
Quelques exemples de systèmes de surveillance sentinelle des infections :
Le NNIS (National Nosocomial Infections Surveillance), qui est un système américain établi par le CDC (Centers for Disease Control) en 1970. (16) SENTRY : programme de surveillance antimicrobienne, étude internationale sur les infections nosocomiales (17)
SCOPE ( Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiologic Importance )
NEMIS (National Epidémiologie of Mycoses study) : étude de cohortes prospective multicentrique aux états –unis (18)
RESOMYC (Centre National de Référence sur les Mycoses et Antifongiques CNRMA, Institut Pasteur, Paris, France)
15
PARTIE III :
OUTILS DE DIAGNOSTIC
16
1. LES ASPERGILLOSES INVASIVES
a) Diagnostic clinique :
Il n’existe pas de manifestations cliniques typiques. (12)
L’atteinte pulmonaire de l’aspergillose est évoquée devant la persistance d’une fièvre malgré une antibiothérapie antibactérienne à spectre large chez un patient à haut risque, en association avec des signes respiratoires tels que douleur thoracique à l’inspiration forcée, toux sèche, hémoptysie. Le plus souvent, aucun signe auscultatoire n’existe au début.
L’atteinte sinusienne de l’aspergillose est suspectée devant une douleur naso-orbitaire, un gonflement douloureux de la région périorbitaire, une épistaxis.
L’atteinte cérébrale les signes vont de la simple modification de l’humeur ou de la vigilance, aux crises convulsives ou aux troubles moteurs ou sensitifs systématisés ou non.
Les lésions cutanées se présentent sous la forme de nodules érythémateux, volontiers aux extrémités, devenant rapidement nécrotiques. (19, 20,21)
b) L’imagerie
La tomodensitométrie thoracique est indispensable à un stade précoce car elle est d’une sensibilité supérieure à la radiographie standard qui reste indispensable pour la surveillance quotidienne ou hebdomadaire des patients. la tomodensitométrie permet de mieux précisés les lésions mais aussi de les visualiser alors qu’elles n’apparaissent pas encore sur les clichés standards.les images les plus caractéristiques sont à type de condensation, d’infarctus et
17
surtout de nodule avec le signe de halo précoce et fugace et, plus tardivement, le signe du croissant gazeux. . (20)
-un signe précoce : le signe du halo .une opacité en verre dépoli s’atténuant progressivement entre le nodule et le parenchyme pulmonaire non atteint .survient en général très précocement dans l’évolution de la maladie d’où apparait fondamental de réaliser un scanner thoracique le plus tôt possible chez le patient neutropénique(40,41)
Fébrile à haut risque d’infection fongique. Le signe du halo n’est pas absolument spécifique d’aspergillose pulmonaire invasive ; il a été décrit dans d’autres pathologie fongiques, bactériennes, virales, ou non infectieuses.
-un signe tardif : croissant d’air dans la périphérie d’un nodule pulmonaire provoqué par la contraction des tissus infarcis.
Outre le diagnostic précoce, des scanners séquentiels permettent d’optimiser le temps chirurgical quand il doit avoir lieu et d’améliorer la prise en charge thérapeutique.
c) Méthodes conventionnelles
c.1 Examen direct :
Entre lame et lamelle on dépose un peu de prélèvement avec une goutte de colorant. Il est possible d’observer des filaments septés avec des ramifications à angle aigu. La présence de spores sans filaments n’a aucune signification .la présence des têtes aspergillaires est exceptionnelle .l’aspect de seul filament est synonyme de mycose, la culture affirme le diagnostic de l’aspergillose. (22,23)
18 c.2 Culture :
L’ensemencement du prélèvement se fait sur un milieu Sabouraud
-antibiotique avec et sans actidione : (inhibe en générale la croissance des Aspergillus) .les tubes sont conservés au moins 8 jours car le développement des champignons est lent. L’incubation à 27 °C et à 37°C.
c.3 L’identification :
En se base sur les caractères morphologiques des têtes aspergillaires pour effectuer l’identification de l’espèce.la couleur et l’aspect des colonies jouent un rôle important lors de l’observation, la couleur varie en fonction des espèces ou de l’apparition de formes sexuées et de sclérotes. (42)
d) Méthodes Modernes :
1. Sérologie
1.1 La recherche d’anticorps :
La capacité de production des anticorps chez les patients atteints d’hémopathie maligne est réduite et retardée à cause de l’immunosuppressions humorale liée à la pathologie sous-jacente ou à son traitement d’où ce test est souvent peu contributif pendant la phase aigue de l’infection (20) .les techniques de détection des anticorps les plus utilisées sont des techniques de diffusion et de précipitation en milieu gélifié. Le nombre minimal de 3 arcs de précipitation est nécessaire pour porter un diagnostic d’aspergillose. (25,26)
1.2 La recherche de molécules antigéniques :
Le galactomannane est l’antigène le plus étudié. Le principal intérêt de la recherche d’antigène aspergillaire est la positivité précoce avant les examens mycologiques et, parfois, avant l’apparition des signes cliniques. Actuellement la technique de détection utilisée est le test ELISA. Le seuil de positivité est de
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1 ,5 en Europe mais en Amérique le seuil est fixé à 0 ,5 . L’origine des faux négatifs pourraient s’expliquer par une faible quantité de galactomannane circulant à la limite du seuil de détection. Un résultat négatif n’exclut donc jamais une infection aspergillaire. L’existence de résultats faussement positifs dont l’origine n’est pas connue est l’un des problèmes c’est pourquoi il est donc recommandé de répéter les prélèvements et de suivre l’évolution des titres d’antigène. Seuls deux prélèvements successifs positifs sont contributifs pour le diagnostic d’aspergillose invasive, avec un rythme de 2 prélèvements par semaine.
Bien que validé exclusivement sur le sérum, la recherche de galactomannane aspergillaire peut être appliquée à d’autres liquides biologiques. Le liquide pleural et LCR semblent très performants. Le LBA et les urines avec un faible intérêt, la recherche sur des biopsies broyées semble très utile.
De nouveaux marqueurs comme la détection de 1 ,3-D-glucane circulant semble prometteuse mais doit encore être validée.
1.3 Détection de molécules non antigéniques :
Comme pour les candidoses de nombreux programmes de détection de l’ADN fongiques ont été publiés, utilisant pour la plupart des méthodes de PCR. une étude récente a évaluer l’utilisation de la PCR pour le diagnostic d’infections fongiques invasives a montré que la sensibilité de la PCR est de 92,3% et la spécificité est de 94,6%,cette étude suggère qu’une PCR négative peut être employée pour exclure une AI et limiter l’utilisation d’un traitement antifongique empirique (27).ces techniques prometteuses mais complexes et délicates nécessitent d’être validées de manière plus précise et ne sont pas encore appliquées dans le cadre du diagnostic de routine. (43,44)
20
2. L’étude histologique :
La mise en évidence des filaments septés (cloisonnés ou non), le plus souvent ramifiés se fait sur un examen anatomo-pathologique bien mis en évidence par la coloration de Grocott. Seule la culture permettra de confirmer avec certitude le diagnostic puisque l’aspect de ces filaments est commun à d’autres mycoses plus rares (fusarioses, scedosporioses).l’étude histologique est d’une très grande valeur diagnostique, malheureusement, elle n’est pratiquement jamais réalisée, en raison du terrain délicat des patients d’onco-hématologie.
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PARTIE IV :
STRATEGIES THERAPEUTIQUES
DES ASPERGILLOSES INVASIVES
22
1. Définitions (7,28, 29,30)
Si l’on considère le traitement des aspergilloses systémiques, plusieurs démarches sont possibles :
- Traitement prophylactique :
Il s’agit d’un traitement appliqué à une population de patients sans prise en compte des risques individuels, dans le but de prévenir la survenue d’une infection.
- Traitement préemptif :
Il s’agit d’un traitement préventif appliqué à un patient qui présente des risques élevés de développer une mycose invasive.
- Traitement probabiliste ou empirique :
Il s’agit d’un traitement appliqué à un patient suspect de présenter cliniquement une mycose invasive alors qu’il n’existe aucune confirmation microbiologique, histologique ou sérologique.
- Traitement curatif ou documenté :
Il s’agit d’un traitement instauré chez un patient qui présente une mycose invasive prouvée.
23
2 .Thérapeutiques disponibles : d’après (29 ,31,32,33,34 ,35,36)
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classe Principe actif Nom
commercial Spectre d’activité
Forme
galénique posologie Mécanisme d’action
Polyènes Amphotéricine B désoxycholate Amphotéricine B complexe lipidique Amphotéricine B liposomale Fungizone Abelcet Ambisome
Active sur les levures, les champignons filamenteux (y compris les zygomycètes) et les champignons dimorphiques. Elle est inactive sur C .lusitaniae,
Scedosporium sp, terreus et les dermatophytes. IV et per os IV IV 0 ,6 – 1mg /j/kg 5mg /kg/j 3mg /kg/j Altération de la membrane cellulaire
pyrimidine 5-fluorocytosine Ancotil Active sur les espèces Candida et Cryptococcus, d’actvité inconstante sur les champignons filamenteux et les dématies
IV et per os 100-200 mg /kg/j
Inhibition de la synthèse de l’ADN et de l’ARN
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Les Azolés Fluconazole
Posaconazole
Itraconazole
Triflucan
Noxafil
Sporanox
Actif sur les levures du genre Candida sauf C .glabrata (sensibilité diminuée)et C .krusei (résistance innée), sur Cryptococcus sp. Tritchosporon sp. Il est inactif sur le genre Aspergillus et les autres filamenteux.
Le posaconazole, commercialisée récemment, est interssant par l’étendue de son spectre, qui inclut les levures sensibles ou résistantes au fluconazole, les zygomyctes (champignons émergents) et certaines espèces du genre Fusarium
L’itraconazole est actif sur les Aspergillus ,les champignons dimorphiques ,les levures
Cryptococcus et Candida (exceptés C.glabrata et C.krusei ),Malassezia ,dermatophytes et autres filaments . Le voriconazole possède un plus large spectre ,il est actif sur C.glabrata et C.krusei .il est
fongistatique sur le genre candida et fongicide sur le genre Aspergillus .il n’est pas actif sur les
zygomycètes . IV et per os Per os Per os 400-800mg/j 4-6 mg/j/kg après une dose de charge 00 – 400 mg /j IV : 6 mg /kg/12h j1 Puis 4 mg Inhibition de la synthèse de l’ergostérol nécessaire à la formation de la membrane de la cellule fongique
26 Voriconazole Ketoconazole Vfend Nizoral IV et per os Per os /kg/12h Per os supérieur a 40 kg : 400 mg 2fois j1 puis 200 mg 2 fois Per os inférieur a 40 kg : ½ dose Echinocandin es
Caspofungine Cancidas la caspofungine est active sur les levures du genre Candida
(fongicide) et les espèces du genre Aspergillus (fongistatique).
IV 70 mg au j1
puis 70 ou 50 mg /j selon le poids
Inhibition de la synthèse des glucanes de la paroi cellulaire
27
3. Prophylaxie :
Prévention des aspergilloses
Pour les aspergilloses, la transmission est essentiellement aérienne .la prophylaxie consistera donc à tenter de soustraire le patient à l’aéro-contamination .les mesures efficaces sont la filtration de l’air associée à une ventilation à haut renouvellement ou par flux laminaire .l’efficacité de ces techniques d’isolement est conditionnée à leur application sans exception durant toute la période à risque. L’intérêt de la chimioprophylaxie des aspergilloses, par amphotéricine B ou itraconazole, n’est pas établi (12) .la prophylaxie par les nouveaux azolés (voriconazole, posaconazole, ravuconazole) et les échinocandines (caspofungine, micafungine, anidulafungine) n’a pas encore été évaluée de façon satisfaisante. (5)
4. Le traitement probabiliste :
Il s’agit d’un traitement instauré chez le patient neutropénique présentant une fièvre persistant plus de 96 heures après le début d’une antibiothérapie à large spectre. C’est une situation fréquente chez les patients neutropéniques mais peu d’entre eux présente une IFI.
L’Amphotéricine B conventionnelle injectable (Fungizone) est recommandée dans cette situation. Cependant, en raison de sa néphrotoxicité, elle est souvent remplacée par ses formes lipidiques .trois études comparatives versus amphotéricine B (deux avec l’Ambisome et une avec l’Amphocil) ont mis en évidence une efficacité au moins équivalente et une meilleure tolérance des formulations lipidiques. Cette indication a été retenue aux États-Unis pour l’Ambisome mais pas en France .le cout particulièrement élevé des
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formulations lipidiques ne rend pas raisonnable leur utilisation systématique en l’absence de documentation de la nature fongique d’une infection.
Parmi les azolés, l’itraconazole s’est montré aussi efficace que l’Amphotéricine B conventionnelle, mais n’a pas obtenu l’AMM dans cette indication, de même le voriconazole n’a pas obtenu de l’AMM mais figure dans certaines recommandations pour le traitement des neutropénies fébriles. (37) La caspofungine (Cancidas) a récemment obtenu l’AMM dans le traitement des neutropénies fébriles .Elle est aussi efficace et mieux tolérée que l’Amphotéricine B liposomale. Elle constitue une alternative à l’Amphotéricine B en cas d’intolérance, d’insuffisance rénale, ou d’association à des médicaments néphrotoxiques.
5. Le traitement documenté :
- Traitement de l’aspergillose invasive
5.1 Traitement médicamenteux :
Le voriconazole est le traitement de choix des aspergilloses invasives. Sa supériorité sur l’amphotéricine B conventionnelle est démontrée aussi bien en termes d’efficacité que de tolérance, quelle que soit la cause de l’immunodépression (y compris chez les allogreffés de CSH), le site de l’infection, le taux de polynucléaires neutrophiles ou le niveau de certitude de l’infection aspergillaire (prouvée ou probable) (39). La posologie est de 6mg/kg/jour 2 fois par jour à J1 puis 4 mg/kg/jour 2fois par jour par voie intraveineuse et, pour la voie orale 400 mg 2 fois le premier jour puis 200 mg/j 2fois les jours suivants (pour un adulte de plus de 40 kg).
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Parmi les médicaments actifs sur Aspergillus sp. Seuls l’Amphotéricine B conventionnelle et le voriconazole ont eu l’AMM pour une utilisation en première intention. Les formes lipidiques de l’Amphotéricine B et caspofungine ne sont réservées qu’en cas d’échec ou d’intolérance à l’Amphotéricine B conventionnelle ou au voriconazole.
La durée de traitement, variable selon l’évolution de l’état immunitaire et la réponse thérapeutique, est toujours longue (plusieurs semaines à plusieurs mois).
5.2 Le traitement chirurgical
La chirurgie a une place importante dans la prise en charge des aspergilloses invasives. Pour beaucoup, le traitement chirurgical rapide par excision de lésions pulmonaires situées au contact de gros vaisseaux peut être utile pour éviter des hémorragies à point de départ pulmonaire, surtout en sortie d’aplasie. Ceci est faisable chez le patient neutropénique mais plus difficile chez le patient thrombopénique ou lorsqu’il existe plusieurs lésions mycotiques. D’autre part, des patients devant bénéficier d’autres cures de chimiothérapie et/ou d’une greffe médullaire ultérieure, la résection de masses résiduelles peut diminuer le risque de récidive d’aspergillose.
6. Les molécules antifongiques en cours de développement
Les Azolés en cours de développement
Posaconazole et ravuconazole sont deux azolés en développement clinique, tous deux au stade des phases II-III. Il est prématuré de conclure quant à leur avenir .le posaconazole se caractérise par un spectre large, une puissante activité in vitro et expérimentale animale ; son principal handicap actuel est l’absence de forme intraveineuse. Le ravuconazole se distingue par, outre un spectre large,
