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1. Définitions (7,28, 29,30)
Si l’on considère le traitement des aspergilloses systémiques, plusieurs démarches sont possibles :
- Traitement prophylactique :
Il s’agit d’un traitement appliqué à une population de patients sans prise en compte des risques individuels, dans le but de prévenir la survenue d’une infection.
- Traitement préemptif :
Il s’agit d’un traitement préventif appliqué à un patient qui présente des risques élevés de développer une mycose invasive.
- Traitement probabiliste ou empirique :
Il s’agit d’un traitement appliqué à un patient suspect de présenter cliniquement une mycose invasive alors qu’il n’existe aucune confirmation microbiologique, histologique ou sérologique.
- Traitement curatif ou documenté :
Il s’agit d’un traitement instauré chez un patient qui présente une mycose invasive prouvée.
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2 .Thérapeutiques disponibles : d’après (29 ,31,32,33,34 ,35,36)
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classe Principe actif Nom
commercial Spectre d’activité
Forme
galénique posologie Mécanisme d’action
Polyènes Amphotéricine B désoxycholate Amphotéricine B complexe lipidique Amphotéricine B liposomale Fungizone Abelcet Ambisome
Active sur les levures, les champignons filamenteux (y compris les zygomycètes) et les champignons dimorphiques. Elle est inactive sur C .lusitaniae,
Scedosporium sp, terreus et les dermatophytes. IV et per os IV IV 0 ,6 – 1mg /j/kg 5mg /kg/j 3mg /kg/j Altération de la membrane cellulaire
pyrimidine 5-fluorocytosine Ancotil Active sur les espèces Candida et Cryptococcus, d’actvité inconstante sur les champignons filamenteux et les dématies
IV et per os 100-200 mg /kg/j
Inhibition de la synthèse de l’ADN et de l’ARN
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Les Azolés Fluconazole
Posaconazole
Itraconazole
Triflucan
Noxafil
Sporanox
Actif sur les levures du genre Candida sauf C .glabrata (sensibilité diminuée)et C .krusei (résistance innée), sur Cryptococcus sp. Tritchosporon sp. Il est inactif sur le genre Aspergillus et les autres filamenteux.
Le posaconazole, commercialisée récemment, est interssant par l’étendue de son spectre, qui inclut les levures sensibles ou résistantes au fluconazole, les zygomyctes (champignons émergents) et certaines espèces du genre Fusarium
L’itraconazole est actif sur les Aspergillus ,les champignons dimorphiques ,les levures
Cryptococcus et Candida (exceptés C.glabrata et C.krusei ),Malassezia ,dermatophytes et autres filaments . Le voriconazole possède un plus large spectre ,il est actif sur C.glabrata et C.krusei .il est
fongistatique sur le genre candida et fongicide sur le genre Aspergillus .il n’est pas actif sur les
zygomycètes . IV et per os Per os Per os 400-800mg/j 4-6 mg/j/kg après une dose de charge 00 – 400 mg /j IV : 6 mg /kg/12h j1 Puis 4 mg Inhibition de la synthèse de l’ergostérol nécessaire à la formation de la membrane de la cellule fongique
26 Voriconazole Ketoconazole Vfend Nizoral IV et per os Per os /kg/12h Per os supérieur a 40 kg : 400 mg 2fois j1 puis 200 mg 2 fois Per os inférieur a 40 kg : ½ dose Echinocandin es
Caspofungine Cancidas la caspofungine est active sur les levures du genre Candida
(fongicide) et les espèces du genre Aspergillus (fongistatique).
IV 70 mg au j1
puis 70 ou 50 mg /j selon le poids
Inhibition de la synthèse des glucanes de la paroi cellulaire
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3. Prophylaxie :
Prévention des aspergilloses
Pour les aspergilloses, la transmission est essentiellement aérienne .la prophylaxie consistera donc à tenter de soustraire le patient à l’aéro-contamination .les mesures efficaces sont la filtration de l’air associée à une ventilation à haut renouvellement ou par flux laminaire .l’efficacité de ces techniques d’isolement est conditionnée à leur application sans exception durant toute la période à risque. L’intérêt de la chimioprophylaxie des aspergilloses, par amphotéricine B ou itraconazole, n’est pas établi (12) .la prophylaxie par les nouveaux azolés (voriconazole, posaconazole, ravuconazole) et les échinocandines (caspofungine, micafungine, anidulafungine) n’a pas encore été évaluée de façon satisfaisante. (5)
4. Le traitement probabiliste :
Il s’agit d’un traitement instauré chez le patient neutropénique présentant une fièvre persistant plus de 96 heures après le début d’une antibiothérapie à large spectre. C’est une situation fréquente chez les patients neutropéniques mais peu d’entre eux présente une IFI.
L’Amphotéricine B conventionnelle injectable (Fungizone) est recommandée dans cette situation. Cependant, en raison de sa néphrotoxicité, elle est souvent remplacée par ses formes lipidiques .trois études comparatives versus amphotéricine B (deux avec l’Ambisome et une avec l’Amphocil) ont mis en évidence une efficacité au moins équivalente et une meilleure tolérance des formulations lipidiques. Cette indication a été retenue aux États-Unis pour l’Ambisome mais pas en France .le cout particulièrement élevé des
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formulations lipidiques ne rend pas raisonnable leur utilisation systématique en l’absence de documentation de la nature fongique d’une infection.
Parmi les azolés, l’itraconazole s’est montré aussi efficace que l’Amphotéricine B conventionnelle, mais n’a pas obtenu l’AMM dans cette indication, de même le voriconazole n’a pas obtenu de l’AMM mais figure dans certaines recommandations pour le traitement des neutropénies fébriles. (37) La caspofungine (Cancidas) a récemment obtenu l’AMM dans le traitement des neutropénies fébriles .Elle est aussi efficace et mieux tolérée que l’Amphotéricine B liposomale. Elle constitue une alternative à l’Amphotéricine B en cas d’intolérance, d’insuffisance rénale, ou d’association à des médicaments néphrotoxiques.
5. Le traitement documenté :
- Traitement de l’aspergillose invasive
5.1 Traitement médicamenteux :
Le voriconazole est le traitement de choix des aspergilloses invasives. Sa supériorité sur l’amphotéricine B conventionnelle est démontrée aussi bien en termes d’efficacité que de tolérance, quelle que soit la cause de l’immunodépression (y compris chez les allogreffés de CSH), le site de l’infection, le taux de polynucléaires neutrophiles ou le niveau de certitude de l’infection aspergillaire (prouvée ou probable) (39). La posologie est de 6mg/kg/jour 2 fois par jour à J1 puis 4 mg/kg/jour 2fois par jour par voie intraveineuse et, pour la voie orale 400 mg 2 fois le premier jour puis 200 mg/j 2fois les jours suivants (pour un adulte de plus de 40 kg).
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Parmi les médicaments actifs sur Aspergillus sp. Seuls l’Amphotéricine B conventionnelle et le voriconazole ont eu l’AMM pour une utilisation en première intention. Les formes lipidiques de l’Amphotéricine B et caspofungine ne sont réservées qu’en cas d’échec ou d’intolérance à l’Amphotéricine B conventionnelle ou au voriconazole.
La durée de traitement, variable selon l’évolution de l’état immunitaire et la réponse thérapeutique, est toujours longue (plusieurs semaines à plusieurs mois).
5.2 Le traitement chirurgical
La chirurgie a une place importante dans la prise en charge des aspergilloses invasives. Pour beaucoup, le traitement chirurgical rapide par excision de lésions pulmonaires situées au contact de gros vaisseaux peut être utile pour éviter des hémorragies à point de départ pulmonaire, surtout en sortie d’aplasie. Ceci est faisable chez le patient neutropénique mais plus difficile chez le patient thrombopénique ou lorsqu’il existe plusieurs lésions mycotiques. D’autre part, des patients devant bénéficier d’autres cures de chimiothérapie et/ou d’une greffe médullaire ultérieure, la résection de masses résiduelles peut diminuer le risque de récidive d’aspergillose.
6. Les molécules antifongiques en cours de développement
Les Azolés en cours de développement
Posaconazole et ravuconazole sont deux azolés en développement clinique, tous deux au stade des phases II-III. Il est prématuré de conclure quant à leur avenir .le posaconazole se caractérise par un spectre large, une puissante activité in vitro et expérimentale animale ; son principal handicap actuel est l’absence de forme intraveineuse. Le ravuconazole se distingue par, outre un spectre large,
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une demi-vie particulièrement longue ouvrant des possibilités de stratégies thérapeutiques nouvelles.
Echinocandines :
La caspofungine est le premier représentant de cette nouvelle famille elle est fongistatique et fongicide. Deux autres échinocandines, micafungine et anidulafungine, sont globalement comparables ; aucune n’est administrable per os. Pour l’instant, aucune donnée ne permet d’affirmer la supériorité de l’une des échinocandines.
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