Usage des anti-infectieux et infections invasives à pneumocoque en France, étude d'associations temporelles

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Usage des anti-infectieux et infections invasives à pneumocoque en France, étude d’associations

temporelles

Marie-Anne Vibet

To cite this version:

Marie-Anne Vibet. Usage des anti-infectieux et infections invasives à pneumocoque en France, étude d’associations temporelles. Santé publique et épidémiologie. Université Paris Sud - Paris XI, 2014.

Français. �NNT : 2014PA11T093�. �tel-01127216�

ÉCOLE DOCTORALE 420

SANTÉ PUBLIQUE PARIS SUD 11, PARIS DESCARTES LABORATOIRE : Unité PhEMI, Institut Pasteur / U657, Inserm / EA 4499,

Université Versailles-Saint-Quentin

THÈSE DE DOCTORAT Discipline : Santé Publique

Spécialité : Biostatistiques

Usage des anti-infectieux et infections invasives à pneumocoque en France

Étude d'associations temporelles

Présentée et soutenue publiquement par

Marie-Anne VIBET

le 19 décembre 2014, devant le jury ci-dessous,

Président M. Jean Bouyer, Directeur de recherche, Inserm, le Kremlin Bicêtre

Rapporteur Mme Catherine Huber-Carol, Professeur émérite, CNRS/Université Paris Descartes Rapporteur M. Pascal Astagneau, Professeur des universités - Praticien hospitalier,

EHESP/Universités Sorbonne Paris Cité

Examinateur M. Daniel Levy-Bruhl, Médecin épidémiologiste, InVS, Saint-Maurice

Directrice de thèse Mme Laurence Watier, Chargée de recherche, Inserm, Paris

A mes parents,

Remerciements

À Laurence Watier. Pour ton encadrement, ta disponibilité et tes conseils. Pour ce beau projet sur lequel tu m'as permis de travailler, pour lequel j'ai eu envie de faire une thèse. Pour ces trois très belles premières années.

À Mme Catherine Huber Carol et M. Pascal Astagneau. Vous me faîtes l'honneur d'être rapporteurs de ma thèse. Je remercie également M. Daniel Levy-Bruhl et M.

Jean Bouyer d'avoir accepté de participer à mon jury de thèse.

À Didier Guillemot. Pour ces presque 7 années passées au sein de l'unité. Depuis mes premiers pas, mon diplôme sous le bras, jusqu'à ma soutenance de thèse. Merci de m'avoir toujours poussée à me former.

À Pascale Tubert qui a bien contribué à ma rédaction d'article et de thèse quand le besoin s'en est fait ressentir.

À toute l'équipe du PhEMI. Avec un clin d'÷il particulier à Anne Thiébaut qui m'a accompagnée, depuis mes premiers pas dans l'unité. Aux thésards, bon courage pour la suite. A Lulla, pour son aide précieuse et son soutien. A Anne Paris. A Bich-Tram, Elizabeth et Annick. A tous ceux qui ont déjà quitté l'équipe, Zélie, Odile, Claire, Laure, Julie, Fanny, Marga et Matthieu. Aux stagiaires de passage, mais qui m'ont laissé un bon souvenir, Elodie, Hélène, Adeline. A tous les nouveaux arrivants, dont l'équipe de Pascale Tubert, que je ne connais pas ou peu. A tous, je souhaite bonne route et au plaisir de vous revoir.

v

À toute l'unité de Santé Publique de Garches. Les Christelles, Jérôme, qui me connaissent depuis longtemps eux-aussi, avec qui nous allions courir le midi quand Jean-Claude ne nous laissait pas le choix. Pour leur joie de vivre, leurs inlassables et tellement agréables pauses-café. A Loïc et Stéphane, pour leur gentillesse.

À l'ensemble de l'équipe EA 4275, mon équipe nantaise d'adoption. A Véronique et Jean-Benoit, à qui je dois beaucoup et notamment d'avoir accepté de m'accueillir dans leurs locaux, mais aussi pour leur écoute, leur soutien inestimable. L'équipe EA est un milieu où il fait bon travailler. A Myriam, pour sa joie de vivre, son écoute, son soutien, et surtout son amitié. A Etienne et Yohann pour leur écoute, leurs conseils et leur soutien. Aux doctorants à qui je souhaite une bonne réussite. A toutes celles qui ont relu une partie de ma thèse. A l'équipe des coureurs. A l'équipe des nageuses.

Sans oublier l'équipe des pauses-café.

À l'ensemble de l'équipe du PIMESP, deuxième équipe nantaise qui m'a hébergée"

pendant dix-huit mois. J'y ai fait de très belles rencontres dont certaines résistent déjà au temps passé depuis mon départ.

À tous les membres de l'ENSAI, mon école d'ingénieur dans laquelle je ne pensais pas revenir un jour du côté enseignant. Mais ça a été avec un très grand plaisir que je me suis levée bien (trop) tôt le matin pour courir prendre mon train éternellement en retard direction Rennes. Et ça en valait la peine. Merci à François Coquet à qui je dois beaucoup, mais aussi à Myriam et Jocelyn, mes référents statisticiens, à Lise, Momo et Julie, mes grands acolytes de TD, à Nicolas, Guillaume et Brigitte, pour les midis Galette-Saucisses, à Valentin Patiléa pour son inlassable soutien, aux personnels de la bibliothèque qui m'ont transmis un bon nombre d'articles scientiques pendant ma thèse, à tous ceux que j'ai eu le plaisir de revoir ou de rencontrer.

À tous, merci.

Table des matières

Table des gures xiii

Liste des tableaux xix

Glossaire 1

1 Introduction 5

1.1 Contexte de santé publique . . . . 5

1.2 Les analyses statistiques . . . . 11

1.3 Objectifs . . . . 12

1.4 Plan général . . . . 12

2 Construction des indicateurs de santé publique 15 2.1 Les clés de la surveillance en épidémiologie . . . . 15

2.1.1 Mise en place d'un système de surveillance . . . . 16

2.1.2 Qualités d'un système de surveillance . . . . 17

2.2 Indicateurs des infections invasives communautaires à pneumocoque . 18 2.2.1 Historique du PMSI . . . . 18

2.2.2 Dénitions du système de recueil . . . . 19

2.2.3 Qualités du système de recueil . . . . 21

2.3 Indicateur de l'exposition aux anti-infectieux . . . . 24

2.3.1 Dénitions du système de surveillance . . . . 25

2.3.2 Qualités du système de surveillance . . . . 26

2.4 Indicateur des infections virales respiratoires . . . . 29

2.4.1 Dénition du système de surveillance . . . . 29

vii

viii TABLE DES MATIÈRES

2.4.2 Qualité du système de surveillance . . . . 30

2.5 Bilan . . . . 31

3 Bases méthodologiques 33 3.1 Introduction . . . . 33

3.1.1 Notions de base des séries temporelles . . . . 34

3.1.2 Régression entre plusieurs séries temporelles . . . . 34

3.2 Étude d'une série temporelle . . . . 36

3.2.1 Processus stationnaire . . . . 36

3.2.1.1 Processus stochastique . . . . 36

3.2.1.2 Processus stationnaire . . . . 38

3.2.1.3 Processus ergodique . . . . 39

3.2.1.4 Autocovariances et autocorrélations . . . . 39

3.2.1.5 Analyse spectrale . . . . 43

3.2.1.6 Estimation empirique des moments pour les processus faiblement stationnaires . . . . 43

3.2.1.7 Exemples de processus stationnaires et ergodiques . . 45

3.2.2 Processus non stationnaires . . . . 50

3.2.2.1 Détection de la non stationnarité . . . . 50

3.2.2.2 Stationnarisation . . . . 51

3.3 Étude du lien entre deux ou plusieurs séries temporelles . . . . 54

3.3.1 Les moindres carrés ordinaires . . . . 54

3.3.1.1 Modèle de régression linéaire . . . . 54

3.3.1.2 Estimations . . . . 55

3.3.1.3 Validité du modèle . . . . 56

3.3.1.4 Erreur d'hypothèse : présence d'autocorrélation rési- duelle . . . . 58

3.3.2 Les moindres carrés généralisés . . . . 58

3.3.2.1 Modèle de régression linéaire . . . . 59

3.3.2.2 Estimations . . . . 59

3.3.2.3 Validité du modèle . . . . 60

3.3.3 La régression linéaire avec erreurs autorégressives . . . . 61

3.3.3.1 Modèle de régression linéaire . . . . 61

3.3.3.2 Estimation . . . . 61

3.3.3.3 Validité du modèle . . . . 63

3.4 Notion de causalité . . . . 63

3.4.1 Qu'est-ce qu'une cause ? . . . . 63

3.4.2 Étude de la causalité en pratique . . . . 64

I Étude du lien entre les infections invasives à pneumocoque et deux facteurs environnementaux. Prise en compte de la saisonnalité lors de l'estimation du lien entre deux séries saisonnières 67 4 Introduction 69 4.1 Motivations épidémiologiques . . . . 69

4.2 Questionnements méthodologiques . . . . 70

4.3 Objectifs . . . . 72

5 Matériel et Méthodes 73 5.1 Matériel . . . . 73

5.2 Méthodes . . . . 73

5.2.1 Modèle générique d'estimation du lien . . . . 73

5.2.2 Méthodes d'ajustement saisonnier . . . . 75

5.2.3 Stratégies d'ajustement . . . . 77

5.3 Logiciels . . . . 77

6 Résultats 79 6.1 Identication du délai d'impact . . . . 79

6.2 Vérication de la priorité temporelle . . . . 80

6.3 Estimation de l'association . . . . 81

6.4 Motivation des simulations . . . . 83

x TABLE DES MATIÈRES

7 Étude de simulations 85

7.1 Objectifs . . . . 85

7.2 Matériel et Méthodes . . . . 86

7.2.1 Simulation des données . . . . 86

7.2.1.1 Modèle de simulation . . . . 86

7.2.1.2 Simulation des séries saisonnières mensuelles . . . . . 87

7.2.1.3 Paramètres de simulation . . . . 89

7.2.2 Méthodes d'ajustement saisonnier . . . . 92

7.2.3 Stratégies d'ajustement comparées . . . . 94

7.2.4 Critères d'évaluation . . . . 94

7.3 Résultats . . . . 97

7.3.1 Scénarios 1 et 2 . . . . 97

7.3.1.1 Estimation de l'association . . . . 97

7.3.1.2 Identication du délai d'impact et vérication de la priorité temporelle . . . 102

7.3.2 Scénarios 3 et 4 . . . 104

7.3.2.1 Estimation de l'association . . . 104

7.3.2.2 Identication du délai d'impact et vérication de la priorité temporelle . . . 105

7.4 Discussion . . . 109

7.4.1 Bilan des résultats . . . 109

7.4.2 Limites . . . 112

7.4.3 Conclusions . . . 113

8 Discussion 115

II Modélisation d'une association en présence d'une épidé- mie. Estimation d'une proportion attribuable à une épidémie.

Question de l'hypothèse de linéarité du lien 117

9 Introduction 119

9.1 Motivations épidémiologiques . . . 119

9.2 Questionnement méthodologique . . . 120

9.3 Objectifs . . . 121

10 Matériel et Méthodes 123 10.1 Matériel . . . 123

10.2 Méthodes . . . 123

10.2.1 Estimation du lien . . . 123

10.2.2 Estimation d'une proportion attribuable . . . 126

10.2.3 Comparaison avec la méthode de Sering . . . 127

10.3 Logiciels . . . 128

11 Résultats 129 12 Étude de simulations 133 12.1 Objectifs . . . 133

12.2 Matériel et Méthodes . . . 133

12.2.1 Simulations des données . . . 133

12.2.1.1 Modèle de simulation . . . 134

12.2.1.2 Paramètres de simulation . . . 134

12.2.1.3 Simulation d'une série hebdomadaire à prol épidémique135 12.2.1.4 Détection des périodes épidémiques . . . 137

12.2.1.5 Simulation d'une série hebdomadaire saisonnière . . 139

12.2.2 Méthodes . . . 141

12.2.2.1 Estimation du lien entre (Y

) et (X

) . . . 141

12.2.2.2 Estimation d'une proportion attribuable . . . 143

12.2.2.3 Comparaison avec la méthode de Sering . . . 144

12.2.3 Critères d'évaluation . . . 146

12.3 Résultats . . . 147

12.4 Discussion de l'étude de simulation . . . 150

13 Discussion 153

xii TABLE DES MATIÈRES

III Étude de la relation entre infections invasives à pneu- mocoque et exposition aux anti-infectieux 157

14 Étude de la relation temporelle entre infections invasives à pneumo- coque et exposition aux anti-infectieux en France 159

14.1 Introduction . . . 159

14.2 Matériel et Méthodes . . . 161

14.2.1 Données . . . 161

14.2.2 Méthodes . . . 162

14.2.3 Logiciels . . . 163

14.3 Résultats . . . 164

14.3.1 Évolution de l'incidence annuelle des infections invasives à pneu- mocoque . . . 164

14.3.2 Impact de l'introduction de la vaccination . . . 166

14.3.3 Association avec les syndromes grippaux et la consommation d'antibiotiques . . . 167

14.4 Discussion . . . 168

IV Discussion générale, perspectives et conclusion 173

15 Discussion générale et perspectives 175

16 Conclusion 183

V Annexes 185

A Production scientique 187

B Annexes relatives à la Partie I 189

C Annexes relatives la Partie II 195

Table des gures

1.1 Estimation annuelle de l'incidence des infections invasives communau- taires à pneumocoque en France par groupe d'âge entre 1998 et 2008 (source EpiBAC). Extrait du document Impact de la vaccination par le vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent sur l'incidence des infections invasives à pneumocoques en France, Analyse des données de 2008" de l'INVS. . . . 6 1.2 Proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae résis-

tants à la péniciliine (marqueur de la famille des β -lactamines). Extrait du rapport de l'EARSS 2002. . . . 8 1.3 Proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae résis-

tants à l'érythromycine (marqueur de la famille des macrolides). Extrait du rapport de l'EARSS 2002. . . . 9 1.4 Consommation communautaire d'antibiotiques dans 26 pays européens

en 2002. Extrait de l'article de Goossens 2005 [1] . . . . 9 1.5 Problématique de thèse schématisée. . . . 10

2.1 Incidence des hospitalisations pour infections invasives à pneumocoques pour 100 000 habitants en France entre 2002 et 2009 par tranche d'âge (issue des données des PMSI). . . . 24

xiii

xiv TABLE DES FIGURES 2.2 Incidence des hospitalisations pour infections invasives à pneumocoques

pour 100 000 habitants en France entre 2002 et 2009 par tranche d'âge et par pathologie (issue des données du PMSI). En haut, les hospitalisa- tions pour pneumonies à pneumocoque. Au milieu, les hospitalisations pour septicémies à pneumocoque. En bas, les hospitalisations pour mé- ningites à pneumocoque. . . . 25

2.3 Incidence mensuelle des hospitalisations pour infections invasives à pneumocoques pour 100 000 habitants en France entre 2002 et 2009 par pathologie (issue des données des PMSI). . . . 32

2.4 Incidence pour 100 000 habitants des remboursements pour prescription d'antibiotique (en noir) et des syndromes grippaux (en bleu) en France entre 2000 et 2010. . . . 32

3.1 Extrait de l'article de Hubert et al., 1992. Evolution des t-ratios issus des régressions retardées" entre le nombre de cas de méningite à la semaine w et les syndromes grippaux à la semaine w + k , −7 ≤ k ≤ 7 . Les lignes horizontales correspondent aux seuils de signicativité du test de Student bilatère au risque de premier espèce de 5%. . . . 65

5.1 Incidence de l'indicateur des infections invasives communautaires à

pneumocoque (en noir), de l'indicateur de la consommation d'antibio-

tiques (en bleu) et de l'indicateur des syndromes grippaux (en vert) en

France de juillet 2002 à juin 2009. . . . 74

6.1 T-ratios estimés à partir de la régression de IICP

sur ATB

suivant la stratégie d'ajustement associée : 0 quand la saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à expliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand les deux séries sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonomé- trique comme covariable. . . . 80

6.2 T-ratios estimés à partir de la régression de IICP

sur SG

suivant la stratégie d'ajustement associée : 0 quand la saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à expliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand les deux séries sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonomé- trique comme covariable. . . . 81

7.1 Séquence de segments déterminant le support [a

, b

] des lois uniformes S

pour i = 1, ..., 12 . Les bornes inférieures de ces segments corres- pondent aux a

, les bornes supérieures correspondent aux b

. A. Motif linéaire, B. Motif cycloïdal, C. Motif épidémique. Pour ce dernier cas, il s'agit d'un exemple de deux années consécutives. . . . 90

7.2 Exemple de simulation de séries temporelles saisonnière avec un motif

linéaire (en bleu), un motif cycloïdal (en rouge) et un motif épidémique

(en vert). Pour toutes ces séries, T = 72, Min = 0 and R = 50. . . . . 91

xvi TABLE DES FIGURES 7.3 Exemples de simulation de X

(courbe bleu) et Y

associé à ce X

pour diérentes valeurs de β

( 0.2 (courbe noire), 0.6 (courbe verte), 1 (courbe rouge)) (1) dans le scénario 1, (2) dans le scénario 2, (3) dans le scénario 3, (4) dans le scénario 4. Les séries X

et Z

sont simulées avec les paramètres suivants : σ

/ σ

= 0.5, Min

= 0 et R

= 50 pour les scénarios 1 et 2, R

= 100 pour les scénarios 3 et 4. . . . . 93

7.4 Exemple de l'ajustement des deux méthodes comparées, la fonction trigonométrique (en vert) et les splines de régression (en rouge), sur des séries simulées (en bleu) présentant un motif (1) linéaire, (2) cycloïdal, (3) épidémique. Seulement 6 années sont simulées. . . . 95

7.5 T-ratios estimés à partir de la régression de Y

sur R

X

, pour h = -3 à 3, avec j = T pour l'ajustement par fonctions trigonométriques, et j = S pour l'ajustement par splines de régression, dans le cas où X

a un motif linéaire, et Z

, un motif cycloïdal (scénario 1) suivant les valeurs de β

. Les estimations issues de la régression de Y

sur R

X

sont représentée par la ligne plaine (stratégie S2), celles issues de la régression de Y

sur R

X

sont représentée par la ligne en pointillé (stratégie T2). . . 103

7.6 T-ratios estimés à partir de la régression de Y

sur R

X

, pour h =

-3 à 3, avec j = T pour l'ajustement par fonctions trigonométriques,

et j = S pour l'ajustement par splines de régression, dans le cas où X

a un motif cycloïdal, et Z

, un motif linéaire (scénario 2) suivant les

valeurs de β

. Les estimations issues de la régression de Y

sur R

X

sont représentée par la ligne plaine (stratégie S2), celles issues de la

régression de Y

sur R

X

sont représentée par la ligne en pointillé

(stratégie T2). . . 103

7.7 T-ratios estimés à partir de la régression de Y

sur R

X

, pour h = -3 à 3, avec i = T pour l'ajustement par fonctions trigonométriques, et i = S pour l'ajustement par splines de régression, dans le cas où X

a un motif épidémique, et Z

, un motif linéaire (scénario 3) suivant les valeurs de β

. Les estimations issues de la régression de Y

sur R

X

sont représentée par la ligne pleine (stratégie S2), celles issues de la régression de Y

sur R

X

sont représentée par la ligne en pointillé (stratégie T2). . . 109 7.8 T-ratios estimés à partir de la régression de Y

sur R

X

, pour h =

-3 à 3, avec i = T pour l'ajustement par fonctions trigonométriques, et i = S pour l'ajustement par splines de régression, dans le cas où X

a un motif épidémique, et Z

, un motif cycloïdal (scénario 4) suivant les valeurs de β

. Les estimations issues de la régression de Y

sur R

X

sont représentée par la ligne pleine (stratégie S2), celles issues de la régression de Y

sur R

X

sont représentée par la ligne en pointillé (stratégie T2). . . 110 10.1 Evolution du nombre de remboursements pour achat d'antibiotique

(courbe bleue) et du nombre de syndromes grippaux (courbe verte) pour 100 000 habitants en France entre juillet 2000 et juin 2009. Les zones grisées correspondent aux épidémies de grippe. . . 124 10.2 Schéma du calcul de l'excès de ATB

du à SG

. eInf

= ˆ e

− t

σ ˆ

,

eSup

= ˆ e

+ t

σ ˆ

. . . 127 11.1 Evolution du nombre de remboursements pour achat d'antibiotique

(courbe noire, axe de gauche) et du nombre de syndromes grippaux

(courbe verte, axe de droite) pour 100 000 habitants en France entre

juillet 2000 et juin 2009. Les zones grisées correspondent aux épidémies

de grippe. 1. Estimation de la ligne de base à l'aide de la régression li-

néaire par le modèle M 3 . 2. Estimation de la ligne de base par le modèle

de régression de Sering, M 5 . . . 129

xviii TABLE DES FIGURES 12.1 Schéma du modèle SIR - Figure issue du cours de Lulla Opatowski

2012-2013 à l'Université de Versailles Saint-Quentin . . . 136 12.2 Détection des épidémies en deux temps. Construction du seuil de dé-

tection sur cinq années successives puis détection des épidémies sur les cinq années suivantes. . . 140 12.3 Canevas du motif cycloidal hebdomadaire . . . 141 12.4 Estimation de la ligne de base de (Y

) en l'hypothétique absence de (X

)

par la méthode de régression linéaire (courbe rouge) et la méthode de sering (courbe bleue). (Y

) est en noir, (X

) en vert, les zones grisées représentent les périodes épidémiques. . . 144 12.5 Schéma du calcul de l'excès de Y. . . 145 14.1 Incidence mensuelle des infections invasives à pneumocoque (toutes

confondues) pour 100 000 habitants par tranche d'âge en France entre janvier 2002 et décembre 2009 (données issues des PMSI). . . 164 14.2 Incidence mensuelle des infections invasives à pneumocoque pour 100

000 habitants par catégorie d'infections et par tranche d'âge en France entre janvier 2002 et décembre 2009 (données issues des PMSI). En haut, les pneumonies. Au milieu, les septicémies. En bas, les méningites. 166 B.1 Évolution de l'AIC moyen suivant les trois motifs saisonniers : linéaire,

cycloïdal et épidémique. Les AIC moyens sont calculés à partir des AIC

de 100 séries simulées avec un minimum égal à 0, une étendue de 50

pour les séries linéaire et cycloïdal et de 100 pour la série ayant un

motif épidémique. . . 193

Liste des tableaux

5.1 Stratégies d'ajustement saisonnier utilisés lors de l'estimation du lien entre l'indicateur des infections invasives à pneumocoque pris au mois t et la série X

qui représente alternativement l'indicateur de la consommation d'antibiotiques et l'indicateur des syndromes grippaux. 78

6.1 Estimation du lien entre l'incidence des infections invasives à pneu- mocoque pour 100 000 habitantes et l'incidences de la consommation d'antibiotiques pour 100 habitants en France entre juillet 2002 et juin 2009 . . . . 82 6.2 Estimation de l'association entre l'incidence des infections invasives

communautaires à pneumocoque pour 100 000 habitants et l'incidence des syndromes grippaux pour 100 habitants en France entre juillet 2002 et juin 2009. . . . 83

7.1 Valeurs des paramètres du processus stationnaire. . . . 89 7.2 Paramètres de simulation des séries à motif linéaire ou cycloïdal. . . . 91 7.3 Paramètres de simulation à motif épidémique. . . . 92 7.4 Motifs saisonniers de Z

. . . . 92 7.5 Stratégies d'ajustement saisonnier utilisés lors de l'estimation du lien

entre Y

pris au mois t et la série X

pris au mois t + h . . . . 96

xix

xx LISTE DES TABLEAUX 7.6 Biais relatif

(%) (RBiais) pour les stratégies suivantes : 0 quand la sai-

sonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à expliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de régres- sion (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand les deux séries sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonométrique comme covariable. . . . 99

7.7 Rapport de variances

(RV) pour les stratégies suivantes : 0 quand la saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à ex- pliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonomé- triques), S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand les deux séries sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonométrique comme covariable. . . 100

7.8 Taux de recouvrement

(%) (TR) pour les stratégies suivantes : 0 quand

la saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à ex-

pliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonomé-

triques), S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de

régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand les deux séries

sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques)

et T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut

une fonction trigonométrique comme covariable. . . 101

7.9 Biais relatif

(%) (RBiais) pour les stratégies suivantes : 0 quand la sai- sonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à expliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de régres- sion (fonctions trigonométriques), S3 (T3) quand les deux séries sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonométrique comme covariable. . . 106 7.10 Rapport de variances

(%) pour les stratégies suivantes : 0 quand la sai-

sonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à expliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de régres- sion (fonctions trigonométriques), S3 (T3) quand les deux séries sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonométrique comme covariable. . . 107 7.11 Taux de recouvrement

(%) pour les stratégies suivantes : 0 quand la

saisonnalité n'est pas prise en compte, S1 (T1) quand la série à ex- pliquer est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonomé- triques), S2 (T2) quand la série explicative est ajustée par des splines de régression (fonctions trigonométriques), S3 (T3) quand les deux séries sont ajustées par des splines de régression (fonctions trigonométriques) et T4 quand les séries ne sont pas ajustées mais que le modèle inclut une fonction trigonométrique comme covariable. . . 108 11.1 Estimation du lien entre prescriptions d'antibitiques due à l'épidémie

grippale suivant les diérents modèles d'estimation de la ligne de base en France de juillet 2000 à juin 2009. . . 131 11.2 Estimation de la proportion de prescriptions pour antibitiques due à

l'épidémie grippale suivant les diérents modèles d'estimation de la

ligne de base en France de juillet 2000 à juin 2009. . . 132

xxii LISTE DES TABLEAUX 12.1 Paramètres de simulation. . . 137 12.2 Paramètres de simulation des séries de type cycloïdal. . . 141 12.3 Proportion attribuable moyenne (%) calculée à partir des modèles M 1

à M 4 basés sur la régression linéaire et M5 basé sur la régression de Sering. . . 147 12.4 Biais relatif (en %) calculé à partir des modèles M 1 à M 4 basés sur la

régression linéaire et M5 basé sur la régression de Sering. . . 148 12.5 Variance empirique calculée à partir des modèles M 1 à M 4 basés sur

la régression linéaire et M5 basé sur la régression de Sering. . . 149 12.6 Taux de recouvrement (en %) calculé à partir des modèles M1 à M 4

basés sur la régression linéaire et M5 basé sur la régression de Sering. 151 14.1 Incidence annuelle des infections invasives à pneumocoque par catégorie

et par classe d'âge en France entre janvier 2002 et décembre 2009 . . 165 14.2 Estimation de la tendance de l'incidence mensuelle des infections in-

vasives à pneumocoque par catégorie en France entre janvier 2002 et décembre 2009 . . . 167 14.3 Estimation de l'association entre l'incidence des infections invasives à

pneumocoque pour 100 000 habitants, l'incidence de la consommation

d'antibiotiques et l'incidence des syndromes grippaux pour 100 habi-

tants en France entre janvier 2002 et décembre 2009 . . . 168

B.1 Critères d'évaluation pour β

= 0 . . . 191

B.2 Critères d'évaluation pour β

6= 0 . . . 191

2 Liste des tableaux Notation Description

A403 Code de la CIM 10 correspondant à une septicémie à pneumocoque ACF Fonction d'autocorrélation (de l'anglais, autocorrelation function) AIC Critère de Akaike

AR Processus autorégressif

ARMA Processus autorégressif et moyenne mobile ARMAX Processus ARMA exogène

ATB Exposition aux antibiobitiques

ATC Classication anatomique, thérapeutique et chimique ATIH Agence technique de l'information sur l'hospitalisation CIM 10 Classication internationale des maladies version 10 CIP (code) Club interpharmaceutique

CNAMTS Caisse nationale d'assurance maladie des travailleurs salariés CNRP Centre national de référence des pneumocoques

DDJ Dose dénie journalière DA Diagnostic associé DP Diagnostic principal DR Diagnostic relié

i.i.d. Indépendant et identiquement distribuée

IICP Infections invasives communautaires à pneumocoque INSEE Institut national des statistiques et études économiques InVS Institut national de veille sanitaire

G001 Code de la CIM 10 correspondant à une méningite à pneumocoque J13 Code de la CIM 10 correspondant à une pneumonie à pneumocoque MA Processus Moyenne mobile (de l'anglais, moving average)

MCO Moindres carrés ordinaires MCG Moindres carrés généralisés MP Méningites à pneumocoque MSA Mutuelle sociale agricole

PACF Fonction d'autocorrélation partielle (de l'anglais, partial autocorrelation function)

PMSI Programme de médicalisation des systèmes d'information

PP Pneumonies à pneumocoque

Notation Description

RBiais Biais relatif (de l'anglais Relative bias) RSI Régime des salariés indépendants RSS Résumé de sortie standardisé RV Rapport de variances

SG Syndromes grippaux

SP Septicémies à pneumocoque TR Taux de recouvrement VRS Virus respiratoire syncytial

Variable dépendante ou à expliquer : variable d'intérêt qui dépend des autres va- riables du modèle (variables explicatives).

Variable indépendante ou explicative : variable qui ne dépend pas des autres variables

du modèle et dont le lien avec le série dépendante est testé.

4 Liste des tableaux

Chapitre 1 Introduction

1.1 Contexte de santé publique

Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque) est une bactérie responsable d'un grand nombre d'infections dans le monde entier et à tout âge, et est associé à une morta- lité et une morbidité non négligeables (environ un million de morts par an dans le monde) [2]. Les principales infections provoquées par le pneumocoque sont les otites, les sinusites, les pneumonies, les méningites et les bactériémies. Ces infections sont principalement communautaires, c'est-à-dire liées aux échanges de la population au sein de la communauté par opposition aux échanges hospitaliers.

Le pneumocoque se transmet par contact direct avec les sécrétions du nez ou de la gorge d'un porteur. Les bactéries peuvent également se propager par des microgoutte- lettes aérosolisées projetées lors de la toux ou des éternuements, ou encore par contact oral d'une personne à l'autre [3]. La transmission est fréquente mais l'infection est in- habituelle car des personnes en bonne santé peuvent être porteuses de pneumocoque sans en être infectées [4]. Jusqu'à 40 % des individus en sont porteurs dès la pre- mière année de leur vie. Le pneumocoque touche principalement les enfants de moins de deux ans, les personnes âgées et les personnes immuno-décientes [3]. À l'échelle mondiale, cette bactérie cause chaque année environ un demi million de décès chez les enfants de moins de 5 ans [2].

La vaccination anti-pneumococcique a été introduite à partir des années 2000 an

5

6 1.1. Contexte de santé publique

Figure 1.1 Estimation annuelle de l'incidence des infections invasives communautaires à pneu- mocoque en France par groupe d'âge entre 1998 et 2008 (source EpiBAC). Extrait du document Impact de la vaccination par le vaccin antipneumococcique conjugué heptavalent sur l'incidence des infections invasives à pneumocoques en France, Analyse des données de 2008" de l'INVS.

de réduire le nombre d'infections invasives communautaires à pneumocoque (IICP) comme les méningites, les bactériémies et les pneumonies. Le caractère invasif signie un certain niveau de gravité, impliquant le passage de la batérie dans l'un des milieux stériles tels que le sang et la plèvre. Aux États-Unis, cette vaccination, introduite dès l'année 2000, conduit à une diminution des IICP chez les jeunes enfants comme chez les personnes âgées [5]. En France, la vaccination anti-pneumococcique par le vaccin conjugué heptavalent a été recommandée, à partir de 2003, aux enfants de moins de 2 ans présentant des risques d'IICP. En 2006, les recommandations pour ce vaccin ont été élargies à l'ensemble des enfants âgés de moins de 2 ans. La gure 1.1 présente l'in- cidence des IICP en France par tranche d'âge de 1998 à 2008 mise en ligne par l'InVS en 2010 [6]. Les deux populations principalement touchées par ces infections sont les enfants de moins de deux ans et les personnes âgées de plus de 65 ans. L'incidence des IICP chez les jeunes enfants, population cible de la vaccination, diminue depuis 2000 et plus particulièrement depuis 2003. Cependant, pour les autres classes d'âge, l'augmentation initiée avant 2003 ne semble pas être modiée par la vaccination [6].

La résistance bactérienne aux antibiotiques est, depuis plusieurs décennies, un vé-

ritable problème de santé publique dans le monde entier, et ce quel que soit le niveau de développement des pays [7,8]. L'émergence des bactéries multi-résistantes, comme le Staphylococcus aureus résistants à la méticilline ou les entérobactéries productrices de β -lactamases à spectre étendu conduisent à des dicultés thérapeutiques, pouvant entraîner le décès des patients faute d'avoir une antibiothérapie adaptée [1, 8, 9]. Le nombre d'antibiotiques disponibles et ecaces diminue sans perspective de remplace- ment à cause de la diculté à trouver de nouvelles molécules [7,10].

Les mécanismes d'acquisition de résistances ainsi que l'émergence de ces bactéries multi-résistantes sont pour une grande part naturels et inévitables, mais également liés à de multiples facteurs. Le facteur le plus admis à ce jour est l'exposition aux anti- biotiques [1,9]. La consommation trop importante d'antibiotiques favoriserait l'émer- gence et la sélection de souches résistantes. Goossens et al. ont montré une corrélation entre l'exposition aux antibiotiques et la proportion de souches bactériennes résis- tantes au sein d'une même population [1].

En France, en 2002, la proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae résistants aux β -lactamines et aux macrolides (deux classes d'antibiotiques principa- lement utilisées contre le pneumocoque) étaient les plus élevées d'Europe [11] (Figures 1.2, 1.3). Aussi, au début des années 2000, la population française était l'une des po- pulations européennes les plus exposées aux antibiotiques (Figure 1.4). La population des enfants de moins de 7 ans constituait la population la plus exposée, avec une exposition trois fois plus importante que celle de l'ensemble de la population fran- çaise [12].

Pour lutter contre cette consommation excessive d'antibiotiques, le gouvernement

français a lancé en 2001 un plan national visant à réduire l'usage des antibiotiques

an de préserver leur ecacité. Les diérentes actions menées ont ciblé à la fois les

professionnels de santé et le grand public avec notamment une campagne nationale

audiovisuelle dont l'un des slogans phares était Les antibiotiques, c'est pas automa-

tique !". Cette campagne amorcée en 2002 était reconduite chaque année avec pour

période cible la période hivernale (période pendant laquelle la consommation est maxi-

male). Son évaluation a montré que la consommation communautaire d'antibiotiques

8 1.1. Contexte de santé publique

Figure 1.2 Proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae résistants à la péniciliine (marqueur de la famille des β -lactamines). Extrait du rapport de l'EARSS 2002.

pendant les périodes hivernales sur la période de 2002 à 2007 avait diminuée de près de 30% par rapport aux années pré-campagne (2000-2002) [13]. Cependant, depuis 2008, la consommation d'antibiotiques semble se stabiliser, voir ré-augmenter [14].

Dans de nombreux pays, une surconsommation d'antibiotiques est notée, associée notamment aux infections respiratoires, qui dans la plupart des cas sont d'origine virale et ne nécessite pas l'usage des antibiotiques. Ces infections constituent l'un des principaux motifs de prescription d'antibiotiques en ville [1517].

De plus, il existe une relation étroite entre les virus grippaux et certaines bactéries virulentes comme le pneumocoque [18, 19]. De nombreuses études montrent une re- lation chronologique entre infection grippale et surinfection pulmonaire et suggèrent fortement une relation de causalité [2024].

Les infections invasives communautaires à pneumocoque sont des marqueurs de santé

publique. Avec l'introduction de la vaccination anti-pneumococcique, une réduction

de ces infections était attendue chez les enfants de moins de 2 ans. Cependant, alors

qu'aux États-Unis, Lexau et al. [5] ont montré une diminution des infections à pneu-

mocoque chez les personnes agées depuis l'introduction de la vaccination, en France,

un tel constat n'est pas visible. En eet, le graphique de l'InVS montre que ces in-

Figure 1.3 Proportion d'isolements invasifs de Streptococcus pneumoniae résistants à l'érythro- mycine (marqueur de la famille des macrolides). Extrait du rapport de l'EARSS 2002.

Figure 1.4 Consommation communautaire d'antibiotiques dans 26 pays européens en 2002. Extrait

de l'article de Goossens 2005 [1]

10 1.1. Contexte de santé publique

Indicateur d'exposition 1 Exposition

aux antibiotiques

Indicateur d'exposition 2 Indicateur vaccinal

Facteur de confusion potentiel Syndromes grippaux

Indicateur de santé Infections

à pneumocoque

Q

Q Q

Q Q

Q Q

Q Q

Q Q

Q Q s XX XX

XX XX

XX XX

XX XX

XX XX X X z

:

9

Figure 1.5 Problématique de thèse schématisée.

fections augmentent chez les personnes de plus de 2 ans (Figure 1.1). On peut se demander les raisons d'une telle diérence d'évolution. D'une part, la consommation française d'antibiotiques était particulièrement élevée au début des années 2000, et d'autre part, cette consommation a diminué, notamment lors des périodes hivernales, à partir de 2002. L'hypothèse de cette thèse est la suivante : cette modication de l'usage des antibiotiques en France n'aurait-elle pas eu un eet collatéral conduisant à une ré-augmentation de ces infections invasives ?

L'objectif de cette thèse est d'étudier la dynamique des infections à pneumocoque

et de la mettre en relation avec les deux interventions de santé publique ainsi que

les infections virales. Ces dernières seraient à la fois associées à un nombre important

de prescriptions d'antibiotiques lors des périodes hivernales et à une augmentation

du nombre d'infections invasives à pneumocoques. La gure 1.5 présente de façon

schématique la problématique de cette thèse.

1.2 Les analyses statistiques

L'étude de la dynamique des infections invasives communautaires à pneumocoque peut se faire par une analyse de séries temporelles, par exemple en étudiant le lien entre ces infections et les facteurs environnementaux cités précédemment. Un modèle classiquement utilisé à cette n est le modèle de régression linéaire adapté aux sé- ries temporelles, c'est-à-dire intégrant l'autocorrélation des résidus [25]. Cependant, les infections à pneumocoque comme les facteurs environnementaux présentent une saisonnalité marquée avec une augmentation hivernale. Lors de l'étude du lien entre plusieurs indicateurs la présence d'une saisonnalité (commune ou non) dans l'évolu- tion des indicateurs temporels pose problème. C'est le cas de l'indicateur des infections invasives à pneumocoque et de l'exposition aux antibiotiques. Ces variations saison- nières peuvent créer un eet de confusion dans l'analyse du lien entre ces deux séries.

En eet, un lien pourrait indiquer simplement un facteur commun lié à la saisonna- lité. La question est le choix de la méthode à utiliser an de retirer cette saison, en eet, plusieurs méthodes sont appliquées en routine. La première étape de ce travail de thèse repose sur la comparaison de diérentes méthodes de désaisonnalisation de séries temporelles lors de l'étude du lien entre deux séries saisonnières. A l'aide de simulations, l'impact du choix de la méthode de désaisonnalisation sur l'estimation du lien est discuté.

Les modèles de régression linéaire supposent une association linéaire entre les séries

étudiées. Cependant, dans certains cas, cette hypothèse est trop restrictive. Ceci est

particulièrement vrai lorsque la série explicative, série mise en cause, présente un

prol épidémique, c'est à dire, présente un faible nombre de cas tout au long de l'année

sauf sur une courte période, comme par exemple l'indicateur des syndromes grippaux

qui présente de faibles cas sauf lors de l'épidémie de grippe. L'association entre une

telle série et une autre pourrait ne pas être linéaire. En eet, cette association pour-

rait ne dépendre que de la phase ascendante et de la phase descendante de l'épidémie,

ou alors être liée simplement à l'eet médiatique de la période épidémique. A l'aide

de simulations, la capacité du modèle linéaire à estimer le lien entre deux séries est

évalué dans des cas où justement ce lien n'est pas simulé sous l'hypothèse linéaire.

12 1.3. Objectifs

Ces études de simulations permettent de dénir des méthodes ad hoc pour l'analyse du lien entre deux séries saisonnières et ainsi, l'étude nale des données est abordée avec les méthodes optimales.

1.3 Objectifs

Le premier objectif de cette thèse est un objectif de santé publique. Il s'agit d'étudier la dynamique des infections invasives communautaires à pneumocoque en relation avec les deux interventions de santé publique, la campagne nationale visant à réduire l'usage des antibiotiques et l'introduction de la vaccination antipneumococcique, tout en prenant un compte le facteur environnemental que représentent les infections vi- rales.

Le second objectif est à visée méthodologique. Il s'agit, dans un premier temps, d'éva- luer les méritent de deux méthodes de désaisonnalisation, l'usage de fonctions trigo- nométriques et l'usage de splines cubiques, en ce qui concerne leur capacité à mettre en évidence les associations potentielles entre deux séries temporelles. Pour illustrer ce point, nous avons étudié le lien entre l'indicateur des infections invasives à pneu- mocoque et deux indicateurs, celui de la consommation d'antibiotiques, d'une part, et celui des infections virales d'autres part.

Le second travail méthodologique vise à évaluer l'impact d'un modèle de régression linéaire sur une association qui ne l'est pas forcément. C'est le cas notamment de l'association entre l'indicateur de la consommation d'antibiotiques et l'indicateur des infections virales.

1.4 Plan général

Les données utilisées dans ce mémoire sont détaillées au chapitre 2. Le chapitre 3

expose l'état des connaissances méthodologiques. La première partie explore l'estima-

tion du lien entre les infections à pneumocoque et deux facteurs environnementaux, les

syndromes grippaux et la consommation d'antibiotiques. Dans cette partie, la question

de la prise en compte de la saisonnalité lors de l'étude du lien entre deux séries sai-

sonnières est étudiée. La deuxième partie s'intéresse à l'excès d'antibiotiques prescrits

lors des épidémies grippales. La question de la linéarité du lien dans le cas d'une série

explicative à prol épidémique est soulevée. Enn, la troisième partie présente l'évo-

lution des infections invasives à pneumocoque entre 2002 et 2009 en France et évalue

le lien entre ces infections et trois facteurs environnementaux : les syndromes grip-

paux, l'exposition aux antibiotiques et la vaccination anti-pneumococcique, comme

schématisé Figure 1.5. Les méthodes statistiques mises en ÷uvre dans cette partie

sont choisies d'après les études méthodologiques des parties 1 et 2.

14 1.4. Plan général

Chapitre 2

Construction des indicateurs de santé publique

Avant toute étude de données temporelles, il est important de bien connaitre le sys- tème de recueil qui a permis d'obtenir ces données. En eet, si un indicateur de santé augmente au cours de la période d'étude, il est important de s'assurer que le recueil a été stable sur cette période, car cette augmentation pourrait simplement venir d'une modication de la structure du système de recueil. L'augmentation de la fréquence d'un évènement de santé peut être simplement due à l'augmentation de la popula- tion d'étude et non pas à l'évènement de santé en lui-même. An de se prémunir de conclusions erronées, une bonne connaissance du système de recueil de données est préférable.

Après avoir résumé les modalités de fonctionnement général d'un réseau de sur- veillance, les principales qualités requises pour qu'un système soit ecace sont listées.

Le cas des diérents indicateurs de santé utilisés dans la suite de ce mémoire sont ensuite présentés et la qualité de leur recueil est étudiée.

2.1 Les clés de la surveillance en épidémiologie

La surveillance épidémiologique est une méthode d'observation fondée sur la collecte continue et systématique de données de santé permettant d'estimer l'étendue et l'am- pleur d'un problème, ainsi que la répartition géographique et démographique de ces

15

16 2.1. Les clés de la surveillance en épidémiologie évènements de santé. Les données de surveillance peuvent également être utilisées an de détecter des modications de pratiques, d'enregistrer l'évolution d'agents infectieux ou environnementaux, d'évaluer l'impact d'une intervention de santé publique et de décrire l'histoire naturelle d'évènements de santé dans une communauté. C'est à par- tir de ces informations que des hypothèses sont générées et que des actions de santé publique sont mises en ÷uvre [26, 27]. L'exemple le plus connu de l'utilisation d'un système de recueil est la détection d'épidémies en temps réel [28,29].

En résumé, la surveillance épidémiologique est la base de la prise de décision dans le domaine de la santé publique et permet aux chercheurs d'émettre des hypothèses et aux décideurs de mener de façon éclairée et ecace leurs actions de santé. La rapidité et la pertinence des décisions sanitaires dépendent de la abilité du système de sur- veillance. Assurer ecacement la détection et le suivi des menaces sanitaires constitue donc un pré-requis à toute lutte ecace [27].

An de travailler dans de bonnes conditions sur des données issues d'un réseau de sur- veillance, il est important de connaitre les modalités de fonctionnement de ce réseau ainsi que les qualités et les limites de ce réseau.

2.1.1 Mise en place d'un système de surveillance

La mise en place d'un système de surveillance s'articule autour de trois grands axes : la dénition des cas retenus, la dénition de la population surveillée et la dénition des modalités d'enregistrement.

La dénition des cas est l'étape la plus importante qui doit aboutir à une déni- tion consensuelle et opérationnelle des cas de l'évènement surveillé. Cette dénition doit rester homogène au cours du temps de l'étude et utilisable par tous les agents impliqués.

La dénition de la population surveillée (ou population cible) permet de déli- miter le nombre de cas potentiels et de calculer des fréquences de l'évènement.

La dénition des modalités d'enregistrement sont inévitables, car le stockage

d'informations est limité. Ces modalités doivent permettre de valider les cas déclarés

et de décrire ces cas à partir de caractéristiques individuelles, temporelles et géogra-

phiques. Les sources d'informations sont souvent multiples, dénies selon l'évènement étudié et le contexte, et en fonction du système de soins. Il est important de standar- diser la collecte des données de façon à rendre ces informations comparables.

On distingue deux grands types de surveillance : la surveillance passive, pour la- quelle les agents de collecte informent la structure de centralisation (c'est le cas des centres nationaux des bactéries qui sont informés par les laboratoires d'analyse), et la surveillance active, pour laquelle la structure collecte elle-même les informations auprès des sources (par exemple, les registres de cancers qui envoient des agents pour récupérer des cas et les valider).

2.1.2 Qualités d'un système de surveillance

Plusieurs critères permettent d'apprécier les performances d'un système de surveillance, les suivants font parties des principaux [30,31].

La sensibilité est la capacité du système de surveillance à détecter tous les cas réels.

La sensibilité correspond au nombre de cas réels détectés par le système de surveillance rapportés au nombre total d'évènements eectivement survenus au cours de la période de surveillance dans la population concernée. On parle souvent d'exhaustivité du sys- tème.

La valeur prédictive positive (VPP) représente la proportion de cas réels parmi les cas rapportés au système de surveillance. Si elle est faible, on peut craindre que le système de surveillance entraine fréquemment des investigations complémentaires pour des cas qui ne sont pas réels (faux positifs) ou détecte des fausses épidémies.

La représentativité. En cas de sensibilité imparfaite du système de surveillance, on cherchera à estimer s'il décrit correctement l'évènement étudié en fonction des carac- téristiques des sujets, du temps et du lieu.

La stabilité. Ce n'est pas réellement un critère mais il est important de vérier que le système de recueil est stable dans le temps, c'est-à-dire que la dénition des cas, la population cible et les modalités de recueil restent les mêmes tout au long de la période d'étude.

D'autres critères tels que l'acceptabilité, la réactivité et l'utilité sont des critères im-

18 2.2. Indicateurs des infections invasives communautaires à pneumocoque portants, mais ne sont pas cités ici car non adaptés.

2.2 Indicateurs des infections invasives communau- taires à pneumocoque

Les infections invasives sont les plus graves parmi les infections à pneumocoque. Le caractère invasif (passage de la bactérie dans un milieu stérile comme le sang ou la plèvre) conduit généralement à consulter un hôpital ou une clinique. Ainsi, le décompte des cas hospitalisés pour infection à pneumocoque permet de reéter le nombre d'in- fections invasives communautaires à pneumocoque (IICP) en France.

Le programme de médicalisation des systèmes d'information (PMSI) mis en place dans tous les établissements de santé français, publics comme privés, est un outil médico- administratif permettant aux établissements de santé de tarifer les soins prodigués et d'être nancés en retour par l'Assurance Maladie. Ce programme collecte en routine et au quotidien une quantité importante d'informations cliniques mais aussi biologiques de plus en plus utilisées par les épidémiologistes. Par exemple, pour chaque hospita- lisation, le diagnostique principal ainsi que des diagnostiques secondaires sont codés à partir de la Classication Internationale des Maladies (CIM). Ces bases de données ont vocation à être des bases exhaustives de l'activité hospitalière. Avec l'accord de la Commission Nationale Informatique et Liberté (numéro 909 514), des extractions de ces bases nous ont été transmises par l'ATIH an de comptabiliser le nombre de séjours liés à une infection à pneumocoque en France entre janvier 2002 et décembre 2009.

2.2.1 Historique du PMSI

En 1982, le responsable de la direction des Hôpitaux, Jean de Kervasdoué, propose

de dénir l'activité des établissements de santé et d'en calculer leur allocation budgé-

taire. Ce système existait déjà aux Etats-Unis et en Angleterre. Depuis la loi du 31

juillet 1991, les établissements de santé français, publics et privés, doivent procéder à

l'évaluation et à l'analyse de leur activité. Pour les séjours hospitaliers de médecine,

chirurgie et obstétrique, cette analyse est fondée sur le recueil systématique et le traite- ment automatisé d'une information médico-administrative minimale et standardisée, contenue dans le Résumé de sortie standardisé (RSS). Depuis 2004, la tarication à l'activité, nouveau système de tarication des établissements basé sur l'activité, est entrée en vigueur progressivement jusqu'en 2008

.

Un certain nombre d'informations sont codées en routine par les soignants, dont les diagnostics et les actes médicaux. Dans cette étude, nous ne nous intéressons qu'aux diérents diagnostics dont voici les dénitions :

Le diagnostic principal (DP) : Avant 2009, le diagnostic principal est le motif de prise en charge qui a mobilisé l'essentielle de l'eort médical et soignant au cours du sé- jour. Depuis 2009, le DP est réduit au problème de santé qui a motivé l'admission du patient dans l'unité de soins.

Le diagnostic relié (DR) : Dans certain cas, le DP ne sut pas seul à caractériser la prise en charge. Le DR correspond à une aection permettant d'éclairer le contexte médico-économique, essentiellement lorsque le DP n'est pas en lui-même une aec- tion. C'est notamment le cas des prises en charge pour bilan ou surveillance, pour lesquelles les règles de codage imposent souvent l'utilisation des codes Z en DP.

Les diagnostics associés (DA) : Ces sont les aections associées au diagnostic principal, les complications de celui-ci ou de son traitement.

2.2.2 Dénitions du système de recueil

Les cas. Les pathologies dénies comme invasives dans cette étude sont les suivantes : pneumonie à pneumocoque (code J13), septicémie à pneumocoque (code A403) et mé- ningite à pneumocoque (code G001). Une pneumonie bactérienne est une infection des poumons, une septicémie est la propagation des bactéries par le sang provoquant une inammation systémique. Le codage pour septicémie est associé à une hémoculture positive, signiant la présence de bactéries dans le sang. On parle aussi de bactériémie.

Enn une méningite est une inammation des méninges. Elle sera codée si la ponction lombaire prouve la présence de bactéries dans le liquide céphalo-rachiden.

∗

Sources : Présentation du PMSI par Jean-Claude Buzzi, médecin du département de l'information

médical, Hôpital Bichat, Paris

20 2.2. Indicateurs des infections invasives communautaires à pneumocoque A partir des RSS pour lesquels le diagnostic principal ou le diagnostic relié ou encore un diagnostic associé correspond à un code d'infection à pneumocoque, le nombre de nouvelles hospitalisations liées à une infection invasive à pneumocoque est cal- culé, sans distinction du code d'infection à pneumocoque. En France, il existe pour chaque personne un numéro unique d'identication ici anonymisé, basé entre autres sur le numéro INSEE. Ce numéro permet de chainer les diérentes hospitalisations d'un même individu au cours de la période d'étude. Dans 4% des cas, ce numéro anonymisé était manquant. Pour ces cas là, seule une recherche par établissement de santé, année d'hospitalisation, la région de résidence du patient a pu être réalisée an de regrouper les diérentes hospitalisations dans un même établissement pour un même individu. Les patients ayant plusieurs hospitalisations liées au même évène- ment ne sont comptabilisés qu'une seule fois, lors de la première hospitalisation. Les informations concernant ce patient sont celles correspondant à sa première hospitali- sation (par exemple son age). Un patient ré-hospitalisé pour une infection invasive à pneumocoque au-moins six mois après une première hospitalisation est comptabilisé comme un nouveau cas d'infection à pneumocoque. Les séjours liés à une infection associée au VIH ne sont pas pris en compte.

Une hospitalisation, ou un ensemble d'hospitalisations d'un même patient, peut être associée à plusieurs pathologies à la fois (pneumonie, septicémie ou méningite). Une telle hospitalisation n'est comptabilisée qu'une seule fois lors du décompte des IICP totales, par contre, elle est comptabilisée dans chacun des décomptes par pathologie concernée (pneumonie, septicémie ou méningite).

La population d'étude. La population concernée est la population ayant accès aux

hôpitaux et cliniques françaises, soit la population française résidente (comptabilisée

par l'INSEE) ainsi que la population en transit sur le territoire. Cependant, pour

des raisons pratiques, la population d'étude considérée est restreinte à la population

française résidente pour laquelle les données sont disponibles. Nous supposons que

le nombre de non-résidents français hospitalisés dans un établissement de santé de

France pour une infection à pneumocoque est stable sur la période d'étude, de façon à

avoir un biais certes inconnu mais constant. De plus, la population d'étude est limitée

aux établissements situés en France métropolitaine.

La période d'étude. Les données sont recueillies de janvier 2002 à décembre 2009.

Les modalités d'enregistrements et d'extraction. Pour des raisons d'anonymat, seules les informations suivantes nous ont été transmises pour chaque séjour, le nu- méro de l'établissement de santé, le département de l'établissement, le numéro de séjour (numéro unique par année et par établissement), le numéro anonymisé du pa- tient (unique en France), l'année de naissance et la région de résidence du patient, le diagnostic principal, le diagnostic relié, les diagnostics associées, le mois et l'année de sortie, et le mode de sortie. Aucune donnée bactériologique n'a été transmise.

Ces restrictions d'information nous imposent de comptabiliser le nombre mensuel d'hospitalisations indicé sur l'année et le mois de sortie. Les durées de séjours de ce type d'hospitalisation sont considérées comme stables au cours de la période d'étude.

Les IICP sont classées par tranche d'âge en faisant référence à l'âge de la première hospitalisation.

2.2.3 Qualités du système de recueil

Sensibilité et spécicité

Le PMSI a pour vocation de recenser de façon exhaustive l'information de l'activité hospitalière en secteur public comme en secteur privé. La sensibilité de ce recueil est censée être bonne. Le diagnostic des infections à pneumocoque, basé sur la clinique, la radiologie et la ponction lombaire pour les méningites, est susamment spécique pour assurer une sélection de cas réels d'infection à pneumocoque, mais non nécessai- rement invasive. Cependant, ces deux critères, sensibilité et spécicité, sont diciles à évaluer et ne sont pas connus dans le cadre spécique des infections à pneumocoque.

Représentativité

L'acquisition d'infections nosocomiales à pneumocoque est très faible [32] conduisant ainsi à une très légère sur-estimation du nombre de cas d'infections communautaires.

Cependant, les pneumonies à pneumocoque hospitalisées ne sont pas toutes des in-

fections invasives. En eet, les pneumonies ne présentent pas toutes une hémoculture

positive, soit parce que les bactéries ne sont pas présentes dans le sang, soit parce que

les bactéries ont été décapitées avant l'arrivée à l'hôpital par une prise d'antibiotiques

22 2.2. Indicateurs des infections invasives communautaires à pneumocoque prescrits par le médecin traitant. La gravité symptomatique des pneumonies n'im- pose l'hospitalisation que de 15 à 20% des patients [33]. Ce pourcentage est supposé constant sur la période d'étude. Ainsi, cet indicateur sur-estime les IICP réellement invasives, en incluant les pneumonies à pneumocoque les plus graves non nécessaire- ment invasives.

Stabilité du système de recueil

Sur la période d'étude, de janvier 2002 à décembre 2009, plusieurs éléments ont conduit à une modication des modalités de recueil.

Depuis le début des années 2002, il existe un test de dépistage des infections à pneumo- coque basé sur la présence de l'antigène pneumococcique dans les urines. Cependant, ce test de faible sensibilité notamment chez les enfants reste peu utilisé en pratique.

Ainsi, l'introduction d'un tel test ne semblerait pas avoir inuencé le codage des hos- pitalisations pour infection à pneumocoque.

Avant janvier 2004, les établissements privés étaient remboursés par la tarication à la journée et à l'acte, ceux du secteur publics recevaient une dotation globale. A partir de janvier 2004, le remboursement des frais des établissements de santé pu- blics comme privés est lié à la tarication à l'activité (T2A). Cette modication des modes de remboursements a incité les soignants à coder des diagnostics notamment secondaires pour des pathologies multiples par exemple et des actes qu'ils ne codaient pas auparavant an de facturer les actes réellement eectués. Cette modication de la pratique est très dicile à mesurer, cependant, il est vraisemblable que pour des pathologies aussi spéciques que les infections invasives à pneumocoques la pratique n'ait pas grandement évoluée.

En janvier 2009, les établissements de santé ont commencé à utiliser la version 11 de

la CIM. Le codage pour pneumonie, septicémie et méningite à pneumocoque n'a pas

grandement évolué entre la CIM version 10 et la CIM version 11. En eet, dans la

CIM version 10, ces pathologies étaient déjà considérées comme des complications ou

comorbidités associées sévères de niveau 1 ou 2. Dans la version 11, ces pathologies

sont considérées comme des complications ou comorbidités associées sévères de niveau

3 ou 4. Ainsi, du point de vue du groupage, le poids de ces codes n'a pas évolué d'une

manière importante sur la période d'étude. De plus, la règle de codage du diagnostic principal a été modiée en 2009.

Au bilan, les modalités de recueil ont été modiées. Ces données sont donc à prendre avec précaution dans la mesure où la stabilité du recueil n'a pas été attestée.

Comparaison avec d'autres ressources

Le réseau Epibac a pour but d'estimer en France l'incidence des infections bacté- riennes, le plus souvent communautaires, de suivre leur évolution dans le temps et de décrire les principales caractéristiques épidémiologiques des patients hospitalisés. Il contribue à l'évaluation des mesures de prévention mises en place au niveau national.

(Sources : www.invs.sante.fr/surveillance/epibac, consulté le 10 septembre 2014). En 2010, le réseau Epibac est constitué de 305 laboratoires hospitaliers de microbiologie.

Le réseau des observatoires régionaux du pneumocoque collecte l'ensemble des souches isolées dans le liquide céphalo-rachidien (méningites) ou dans le sang (bactériémies) chez les enfants de moins de 15 ans. Pour les adultes de plus de 15 ans, la collecte ne corresponde qu'à un échantillon d'une souche sur six parmi les souches isolées de bactériémies, une année sur deux.

L'évolution de l'incidence des hospitalisations pour infections invasives à pneumo- coque par tranche d'âge issue des données publiées de l'InVS [6] présentée dans le chapitre précédent, Figure 1.1, est comparable à l'évolution de cette même incidence issue des données des PMSI présentée Figure 2.1.

Hormis chez les enfants de moins de deux ans, les évolutions des incidences issues des diérents réseaux sont comparables. Une sur-estimation de l'incidence estimée par le PMSI par rapport à celle estimée à partir des données de l'InVS est notable. Comme discuté précédemment, le codage du PMSI ne nécessite pas l'isolation de la bactérie, ce qui n'est pas le cas des données publiées par l'InVS en 2010. Ainsi, l'indicateur des IICP issu du PMSI sur-estime les IICP réelles.

Cependant, il existe une diérence d'évolution chez les enfants de moins de deux ans.

L'incidence présentée par l'InVS diminue à partir de 2003, ce qui ne se retrouve pas

totalement à partir des données du PMSI. L'évolution de l'incidence dans ce groupe

d'age par pathologie, présentée Figure 2.2, montre que ce sont les pneumonies à pneu-