CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE

Cortic 00A.1

CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE

chez les animaux domestiques

CORTICOIDES ET CORTICOTHERAPIE

chez les animaux domestiques

P.L. Toutain

UMR181 Physiopatologie et Toxicologie Expérimentales

ECOLE

NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E

Update février 2011

Anti-inflammatoires

AINS STEROIDIENS

Cortic 00A.3

Pour avoir une revue exhaustive et par principe actif sur les glucocorticoïdes utilisés en

thérapeutique vétérinaire (à la bibliothèque)

- Seconde guerre mondiale - Hench et Kendall 1948

- Une découverte clinique

- Polyarthrite Chronique Evolutive - Prix Nobel en 1950

Les corticoïdes - Historique

Les corticoïdes - Historique

Cortic 00A.5

- Acétonémie de la vache laitière (1950) -Première utilisation expérimentale de corticoïde en MV

- Début de la corticothérapie vétérinaire (1953) - Corticoïdes et parturition chez la vache(1969)

Les corticoïdes - Historique

Les corticoïdes - Historique

HORMONES

surrénaliennes

Cortic 00A.7

Le cortex surrénalien

Zona Reticularis Zona fascicularis

- Cétone en C -  en C₄ - C₅

C (prodrogue) - OH C

C hydrolyse des esters

3

11 17 21

HO

C = O

CH

OH

...

OH

O

CH

A B

C D

3 4 5

2

1

10

6

7 8 9

11

12

13

14 15

17 16 18 20

21

19

3

3

2

Cortisol ou Hydrocortisone relation structure - activité Cortisol ou Hydrocortisone

relation structure - activité

Cortic 00A.10

La prednisolone peut être d’origine endogène

La prednisolone peut être d’origine

endogène

Les corticoïdes - Filiation -

Les corticoïdes

- Filiation -

Cortic 00A.12

Q1:Question d’examen Q1:Question d’examen

• Citer 3 corticoïdes fluorés et 2 non fluorés utilisés en médecine vétérinaire;

• Préciser ce qui les différencie en termes de

propriétés pharmacodynamiques (puissance relative, et durée d’action des formes alcool) ainsi que leurs propriétés minéralocorticoïdes et abortives

• Citer des applications thérapeutiques qui en découlent

CORTISONE PREDNISONE

C

C16 6

FLUORO- PREDNISOLONE

C 9 C16

C16 CH 3

OOHC11

METHYLPREDNISONE

METHYLPREDNISOLONE

OOHC 11

C6C9

OH - FLUOCINOLONE

CH - FLUMETHASONE 3

OH - TRIAMCINOLONE

CH

3- DEXAMETHASONE - BETAMETHASONE

CH

- PARAMETHASONE3

OOHC11

C1- 2

²

C1- 2

²

PROPRIETES

ANTI-INFLAMMATOIRES - GLUCOCORTICOIDES MINERALOCORTICOIDES

ABORTIVES

PREDNISOLONE F CORTISOL

C 6 C 6

CH 3

Cortic 00A.14

Puissance relative des corticoïdes par rapport au cortisol Puissance relative des corticoïdes par rapport au cortisol

Substances Action

glucocorticoïde Action

minéralocorticoïde Durée d’action

Cortisol 1 1 12h

Prednisolone 5 0.8 24h

Méthylprednisolone 5 0.8 24h

Fludrocortisone 10 125 24h

Isoflupredone 25 25 48-72h

Triamcinolone 5 0 24h

Triamcinolone

acétonide 30 0 48-72h

Dexaméthasone 25 0 48-72h

bêtaméthasone 25 0 48-72h

Fluméthasone 120 0 48-72h

Durées approximatives des effets des formes alcool; pour une forme alcool donnée, la durée d’action dépendra des esters (hydrosoluble ou non hydrosoluble), des formulations (suspension ou solution) et des modalités d’administration (orale ou parentérale)

Les principaux corticoïdes utilisés en MV

Les principaux corticoïdes utilisés en MV

• Prednisolone

– La prednisolone est retrouvée à l’état naturel chez la vache (produit endogène)

• Méthylprednisolone

• Dexaméthasone

• Triamcinolone acétonide

• Isoflupredone

Cortic 00A.16

Corticoïdes :

Formulations galéniques

Corticoïdes :

Formulations galéniques

1 - Forme alcool

Soluble dans le propylène glycol (histaminolibérateur)

Par voie I.V. : - Choc, Bradycardie

- Augmentation de la P.A. pulmonaire - Hypotension - Dyspnée

- Hémolyse / Hémoglobinurie - Durée : 60 - 90 sec

Par voie IM : Douleur locale

Corticoïdes

Formulations galéniques

Corticoïdes

Formulations galéniques

Cortic 00A.18

2 - Formes estérifiées

Objectif : Modifier la solubilité ( , )

- Solubilité : Voie IV

- Solubilité : Formes retard (IM, SC, IA ...) Voie orale

Corticoïdes

Formulations galéniques

Corticoïdes

Formulations galéniques

2 - Formes estérifiées

Estérification en C

et/ou C

des OH Par des monoacides : formes insolubles

- acétate ( 21-acétate) - diméthylbutyrate (21) - phénylpropionate

- dipropionate ( C₁₇ , C₂₁) - valérate, pyvalate

- benzoate ( C₁₇ )

Corticoides

Formulations galéniques

Corticoides

Formulations galéniques

Cortic 00A.20

3 - Formes estérifiées

alcools qui conservent plusieurs fonctions - OH libres

Phosphate

Succinate (lyophilisation) Isonicotinate

Sulfobenzoate – trihydro-undecanoate

C - O - P - OH OH

O

21

CORTICOIDES

Formulations galéniques CORTICOIDES

Formulations galéniques

4 - Formes estérifiées : Nécessité d'une hydrolyse

les carboxyestérases non specifiques n'hydrolysent que les esters avec

un groupe cationique Hydrolyse hépatique

ester avec une charge anionique (carboxylate, sulfonate)

Corticoïdes

Formulations galéniques

Corticoïdes

Formulations galéniques

Cortic 00A.22

5 - Préparations à usage cutané

•

- pivalate de fluméthasone

• Conçues pour une activité locale importante et une clairance systémique élevée (pneumologie)

•Fluticasone propionate (n’est pas une prodrogue)

• Beclomethasone dipropionate (prodrug)

• Budésonide

Corticoïdes

Formulations galéniques

Corticoïdes

Formulations galéniques

- Forme alcool - Esters

• Hydrosolubles

• Non hydrosolubles

Corticoïdes :

notion de prodrogue Corticoïdes :

notion de prodrogue

Cortic 00A.26

Formulations de corticoïdes Formulations de corticoïdes

Méthylprednisolone (medrol)

Méthylprednisolone sodium succinate

(Solumedrol®)

Méthylprednisolone acetate

(Dépomedrol®)

HO CH

C = O

CH O - CO - CH₃ ... OH

O

CH3

3 2

CH₃

C₂₃H₃₀O₆ = 402,5

H H

H

HO CH

C = O CH OH

... OH

O

CH3

3 2

CH₃

C₂₂H₃₀O₅= 374,5

HO CH

C = O

CH₂ - O - CO - (CH₂)₂ - COONa ... OH

O

CH3

3

CH₃

C₂₆H₃₃O₈Na = 396,5

Methylprednisolone (MP) (o, ) and 

methylprednisolone succinate (MPS) disposition after an IV administration of MPS (o) or MP (o) (4 mg/kg)

Methylprednisolone (MP) (o, ) and 

methylprednisolone succinate (MPS) disposition after an IV administration of MPS (o) or MP (o) (4 mg/kg)

480 minutes 0 60 120 240 360

10² 10³ 10⁵ 10⁴

10

plasma concentration (ng /ml)

MP, IV

MPS

MP

Cortic 00A.28

Disposition de la méthylprednisolone Disposition de la méthylprednisolone

• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs.

méthylprednisolone acetate (MPA)

Plasma Concentration (ng / ml)

30 20 10 5 0

0 40 80 120 160 200 240 280

Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251

480 min 0 60 120 240 360

10² 10³ 10⁵ 10⁴

10

Plasma Concentration (ng / ml)

MP

MPS

hours

MPA

Pharmacocinétique de la prednisolone:

forme alcool vs acétate

Pharmacocinétique de la prednisolone:

forme alcool vs acétate

0 200 400 600 800 1000

Alcool

Acétate

1 2 3 4 5

Concentration (ng / ml)

concentrations ng/mL)

Cortic 00A.30

Corticoïdes ^:

Voies d'administration

Corticoïdes ^:

Voies d'administration

• IV • IM • PO

• Intra-articulaire • Intramammaire

• Sous-conjonctivale • Epidurale

Voies générales

Voies locales

Corticothérapie :

les voies d'administration Corticothérapie :

les voies d'administration

Cortic 00A.32

1 -Administration Voie I.V.

Traitement du choc - Test de frénation

Voie orale.

Bonne absorption chez les monogastriques Ruminants : destruction dans le rumen

CORTICOIDES

Propriétés pharmacocinétiques CORTICOIDES

Propriétés pharmacocinétiques

1 -Administration ^{Voie I.M.}

La plus utilisée en MV

Douleur - Réaction locale

Biodisponibilité très variable (vitesse, % résorbé) selon la formulation :

Hydrosoluble

Non hydrosoluble

CORTICOIDES

Propriétés pharmacocinétiques CORTICOIDES

Propriétés pharmacocinétiques

Cortic 00A.35

Disposition de la méthylprednisolone Disposition de la méthylprednisolone

• Méthylprednisolone succinate (MPS) vs.

méthylprednisolone acetate (MPA)

Plasma Concentration (ng / ml)

30 20 10 5 0

0 40 80 120 160 200 240 280

Toutain et al. J.Pharm.Sci 1986., 75,251

480 min 0 60 120 240 360

10² 10³ 10⁵ 10⁴

10

Plasma Concentration (ng / ml)

MP

MPS

hours

MPA

2 6

10 1520

0 24 48 72 96 144

10⁴

2 4

10³

10 10 0 10²

6 8

IM IV

Concentration (ng / ml) Prednisolone sodium succinate

Prednisolone acetate

Heures

Disposition de la prednisolone:

forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg)

Disposition de la prednisolone:

forme soluble rapide vs. forme insoluble lente (0.6 mg/kg)

IM

Cortic 00A.37

Voies locales

Corticoïdes spéciaux Dermatologie Pneumologie Ophtalmologie

Corticoïdes généraux Intra-articulaire Epidurale

Sous - conjonctivale Intramammaire

1 - Administration

CORTICOIDES

Propriétés pharmacocinétiques CORTICOIDES

Propriétés pharmacocinétiques

CORTICOIDES

Propriétés pharmacocinétiques CORTICOIDES

Propriétés pharmacocinétiques

Raisons de l’administration locale

Contrôle des concentrations locales

Réduction de la dose

Éviter les effets systémiques Coût réduit

Cortic 00A.39

CORTICOIDES

Formulations Pulmonaires CORTICOIDES

Formulations Pulmonaires

Efficacité liée à la rémanence locale

Fonction de la lipophilie et de la conjugaison intracellulaire sur des acides gras

Fluticasone propionate

Béclométhasone dipropionate Budesonide

Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation): indications

Les corticoïdes administrés par voie pulmonaire (nébulisation): indications

1. Inflammation des voies aériennes

2. Obstruction récurrente des voies aériennes (recurrent airways obstruction ou RAO ou heaves)

• Ne plus utiliser le terme COPD pour le cheval, ce terme décrivant un syndrome humain

essentiellement associé au tabagisme ni celui d’emphysème pulmonaire

Cortic 00A.41

Administration par inhalation

Administration par inhalation

Fluticasone propionate

(pas d’AMM vétérinaire)

Fluticasone propionate

(pas d’AMM vétérinaire)

• Corticoïdes fluoré

• 20 fois l’affinité de la DXM pour le récepteur du cortisol

• Utilisé en inhalation pour traiter l’asthme félin (220µg, 2 fois par jour) et les syndromes

d’obstruction récurrente des voies aériennes du cheval (2200 µg, 2 fois par jour)

• Nécessite d’ inhalateurs spécialisés

• Risque pour l’utilisateur

• Biodisponibilité systémique de 25% chez l’homme

• Déglutition d’une large fraction

Cortic 00A.43

Béclométhasone dipropionate Béclométhasone dipropionate

• Administrée par inhalation

• Prodrug de la béclométhasone propionate

– La béclométhasone 17-monopropionate est un puissant GS malgré l’estérification en C17;

– Se trouve rapidement formée au niveau pulmonaire;

– Biodisponibilité systémique suffisante pour entraîner une inhibition surrénalienne

• la béclométhasone est un métabolite peu puissant

CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale

CORTICOTHERAPIE Voie sous-conjonctivale

- Principes

- Voies d'accès

Transsclérale

Par le trou de jonction

- Formation d'un granulome

Cortic 00A.45

Réponse au test à l'ACTH

après 2 administrations sous-conjonctivales d’ acétate de méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®)

Réponse au test à l'ACTH

après 2 administrations sous-conjonctivales d’ acétate de méthylprednisonolne ( MPA, 10 mg) (Dépomédrol®)

40

30

20

10

MPA MPA

- 8 0 9 20 31 42 53 (Jours)

CORTISOL plasmatique (ng / ml) Baseline Cortisol ACTH-stimulated

cortisol

Regnier et al., Res.Vet.Sci., 1982, 32, 306

CORTICOTHERAPIE Voie intramammaire CORTICOTHERAPIE Voie intramammaire

- Objectifs :

- Impossibilité de réaliser une bonne corticothérapie

par résorption systémique rapide

Cortic 00A.47

Q2: question d’examen Q2: question d’examen

• les administrations intra-articulaires de

corticoïde chez le cheval: justifications de la voie locale, choix des principes actifs, durée d’action , effets secondaires et

contrôle antidopage

CORTICOTHERAPIE Voie intra-articulaire CORTICOTHERAPIE Voie intra-articulaire

Arguments pour sélectionner cette voie

- Contrôle de la concentration au niveau du liquide synoviale (la biophase).

- Éviter les effets systémiques

- Fréquence des mono-arthrites

- Coût réduit

Cortic 00A.49

Administration intra-articulaire

Administration intra-articulaire

CORTICOTHERAPIE intra-articulaire CORTICOTHERAPIE intra-articulaire

Justification :

Fréquence des mono-arthrites (arthrose)

Choix du principe actif :

PA vs pro- drogues Esters hydrolysables

Cortic 00A.51

MPA synovial fluid concentration (ng / ml)

0 30 60 120 180

500 1000

100

20

Liquide synovial

Sang

Minutes

Toutain et al., J.Pharmacol.Exp.Ther., 1986, 236, 794

Vitese d'hydrolyse de la méthylprednisolone acétate (MPA) en méthylprednisolone active

Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone

acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto)

Cinétique de la méthylprednisolone (MP) dans le liquide synovial après une administration Intra-articulaire de méthylprednisolone

acétate (MPA, Dépomédrol® ) (200 mg in toto)

10 MP synovial fluid concentration (ng / ml)

10 10 10 10

2 3 4 5 6

20 40 60 80 100 (Days)

10 30

Cortic 00A.53

Administration des corticoïdes par voie intra-articulaire

Administration des corticoïdes par voie intra-articulaire

Méthylprednisolone acétate Dépomédrol® à 200mg in toto

Autefage et al

Dépôt de

méthylprednisolone dans une

articulation de cheval

Dépôt de

méthylprednisolone dans une

articulation de

cheval

Cortic 00A.55

CORTICOTHERAPIE intra-articulaire CORTICOTHERAPIE intra-articulaire

MP

Immediately

after administration 24h after administration MP MP

MP MPA

MPA

Disposition de la MPA dans une articulation

Cortic 00A.56

40

20

Contrôle 0.14 1 2 4 6 12

HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)

8 10

60

0

Semaines

Effets frénateurs d'une administration intra-articulaire de méthylprednisolone actate (200 mg in toto) évalués par une

série de tests à l’ACTH

On observe une diminution régulière de la réponse au test à l’ ACTH jusqu’à 4 semaines après l’administration de MPA et un retour à un statut surrénalien après

un délai de 3 mois

Cortic 00A.57

Triamcinolone acétonide (Kenacort retard 40 mg/mL )

Triamcinolone acétonide

(Kenacort retard 40 mg/mL )

• susp. Injectable (Kenacort retard, Bristol-Myers Squibb Reuil Malmaison France)

L’ acétonide de

triamcinolone (TA) n’est pas une prodrogue de la triamcinolone mais un

principe directement actif et la triamcinolone n’est pas un métabolite de la TA.

Triamcinolone acétonide Triamcinolone acétonide

• L’ acétonide de triamcinolone (TA) est un puissant glucocorticoïde (EC₅₀=0.200 ng/mL) utilisé par voie intra-articulaire (IA) chez le cheval pour le

traitement des conditions articulaires (arthroses) (osteoarthritis (OA) en anglais).

• L’utilisation des corticoïdes par voie IA fait l’objet de débats

• La TA est préférée à l’acétate de

méthylprednisolone qui entraînerait une

détérioration du cartilage articulaire alors que la TA aurait des propriétés chondroprotectrices

Cortic 00A.59

Triamcinolone par voie intra-articulaire chez le cheval et contrôle antidopage Triamcinolone par voie intra-articulaire

chez le cheval et contrôle antidopage

• Apres une injection IA de 12 mg in toto de

triamcinolone acétonide (Kenacort Retard ND 40 mg/mL suspension injectable ®, Bristol-Myers

Squibb) à 5 chevaux sains, le temps de détection dans les urines a été inférieur à la limite de

détection de la méthode analytique (LOD=30 pg/mL) après un délai de 7 jours (168 h)

• Ce délai a été retenu par la FEI

Transport et fixation

plasmatique des corticoïdes Transport et fixation

plasmatique des corticoïdes

Cortic 00A.61

Transport et distribution des corticoides

Transport et distribution des corticoides

• Transcortine : cortisol, prednisolone

• Albumines : tous les corticoïdes

- Transcortine :

spécifique (progestérone, prednisolone)

haute affinité faible capacité - Albumine :

non spécifique faible affinité

grande capacité

Cortisol

Fixation aux protéines plasmatiques

Cortisol

Fixation aux protéines plasmatiques

Cortic 00A.63

Cortisolémie

+ + + + +

+

200 ng.ml 80 ng.ml 10 ng.ml

-1

-1

-1

Transcortine

Transcortine

- Transcortine et Albumine

- Test de frénation impossible avec la prednisolone

- Non- linéarité de la cinétique

Albumine ex : DXM chez les bovins (70%)

Prednisolone

Autres corticoïdes

CORTICOIDES de synthèse

Fixation aux protéines plasmatiques

CORTICOIDES de synthèse

Fixation aux protéines plasmatiques

Cortic 00A.65

Evolution de la cortisolémie

après une administration de prednisolone succinate (0.6 mg / kg)

0 0

40 60 80 100

0.06 0.13 0.5 1 2 4 8 12 24 20

VOIE IV

VOIE IM

0 0.5 1 2 4 6 24 48 72 96 HEURES

Toutain et al., Am.J.Vet.Res.

HYDROCORTISONE plasmatique (ng / ml)

On notera une chute immédiate de la cortisolémie qui n’est pas due à un effet frénateur mais à un

déplacement du cortisol à partir de la transcortine et une

redistribution

- Large : Vss : 1 à 3 l / kg

- Pas d'accumulation préférentielle

- Pénétration intracellulaire pour une action sur les récepteurs nucléaires

CORTICOIDES - Distribution

CORTICOIDES - Distribution

Cortic 00A.67

Métabolisme des corticoïdes (voir le cours de biochimie) Métabolisme des corticoïdes

(voir le cours de biochimie)

Corticoïdes de synthèse

- Protection du noyau A (

, CH

en C

) - En C

pour former une cétone

- En C

: Hydroxylation (réduction)

par une 20  - hydroxydéhydrogénase

CORTICOIDES - Métabolisme

CORTICOIDES - Métabolisme

Cortic 00A.69

Corticoïdes : élimination

Corticoïdes : élimination

Cortic 00A.70

CORTICOIDES - Elimination

Urinaire

Urine (2/3)

Fèces (1/3)

CORTICOIDES - Elimination

CORTICOIDES - Elimination

Cortic 00A.71

Corticoïdes dans les fèces Corticoïdes dans les fèces

• Mesure des corticoïdes dans le féces pour évaluer le stress chez

les animaux sauvages

Concentration (ng / ml)

100 50

10 5

1

0 1 2 4 8 12 24 h

Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par voie IV (0.1 mg / kg)

Élimination de la dexaméthasone par le lait après une administration par voie IV (0.1 mg / kg)

Plasma

Lait

Cortic 00A.73

Cortisol urinaire Cortisol urinaire

• Diagnostic du syndrome de cushing

Cortisolurie : chien à cushing : 118 ± 15 ng/mL

Sensibilité du test 100%. Spécificité 22% (problème chez le chien à polydipsie/polyurie et n'ayant pas de cushing)

Feldman, JAVMA 1992, 200 : 1637

chien sain chien à hypercorticisme chien à syndrome polyurie/polydipsie

0.3 1 3 10 30 100 300 1000 3000

Rapport : cortisol/créatinine (x10-6 )

CORTICOIDES

et contrôle antidopage CORTICOIDES

et contrôle antidopage

• Cortisol

– Administration directe ou via l'ACTH – Distinction :

• Niveaux physiologiques ou Dopage?

• Stress ou exercice ?

• nécessité de fixer un seuil international (1000 ng/mL) dans les urines ce qui correspond à une probabilité de 1 pour 10 000 de déclarer un faux positif

Cortic 00A.75

CORTICOIDES

et contrôle antidopage CORTICOIDES

et contrôle antidopage

• Corticoïdes de synthèse : contrôle urinaire

– Esters hydrosolubles 24-48 h

– Esters retard : variable selon la technique

analytique