La Lettre du Sénologue • No 61 - juillet-août-septembre 2013 | 29
CONGRÈS RÉUNION
Cette 49e édition du Congrès américain en oncologie clinique est marquée par les résultats de l’essai aTTom qui fait à nouveau rebondir le débat sur la durée de l’hormonothérapie : 5 ans ou 10 ans ? Par ailleurs, de nombreux travaux continuent à remettre en cause le curage axillaire (CA) dont l’intérêt après ganglion sentinelle (GS) est de plus en plus incertain.
Sur le plan des traitements cytotoxiques, les innovations ne sont pas spectaculaires, mais la prise en charge de certains sous-types histologiques pourrait être modifiée : confirmation de l’intérêt du double blocage d’HER2, synergie entre trastuzumab et évérolimus pour les tumeurs HER2+, bénéfice du carboplatine dans les tumeurs triple-négatives.
Chicago 2013 : les études qui pourraient changer les pratiques dans les cancers du sein
Extraits sélectionnés par L. Zelek*, d'après l'article original de J.Y. Pierga** et V. Diéras*** paru dans La Lettre du Cancérologue n° 7, vol. XXII (juillet 2013).
Traitements locaux
Vers la fin du curage axillaire ?
Les derniers essais évaluant l’intérêt du CA après GS remettent en cause l’intérêt de celui-ci qui est, de ce fait, de moins en moins pratiqué aux États-Unis.
L’actualisation de l’essai NSABP B-32, étude majeure dans la validation du GS chez des patientes sans atteinte ganglionnaire clinique, a été présentée par T.B. Julian (abstr. 1000) [1]. Un total de 5 611 patientes a été randomisé entre GS suivi de CA systématique et GS seul suivi de CA uniquement en cas d’atteinte métastatique du GS. Soixante et onze pour cent des patientes n’avaient pas d’atteinte ganglionnaire. Le suivi médian des patientes était de 10 ans. La survie globale (SG) ainsi que la survie sans récidive (SSR) – locale et à distance – étaient strictement identiques, qu’il y ait eu ou non un CA, confirmant l’absence d’effet délétère sur la survie et le contrôle tumoral de l’absence de curage lorsque le GS est négatif.
De plus, l’analyse du GS par immunohistochimie (IHC) a retrouvé une atteinte occulte dans 15,9 %
des cas sur l’ensemble des 2 bras, dont 11,1 % corres- pondaient à des cellules tumorales isolées. Après 10 ans de recul, la différence en termes de SG, de 3 %, en défaveur de l’atteinte micrométastatique, n’était plus significative (p = 0,06) ; elle était faible en termes de SSR (HR = 1,27 ; différence absolue de 4,7 %). Que les patientes aient eu ou non un CA, il n’y avait aucune différence en termes de contrôle locorégional ou à distance entre les 2 bras de l’essai.
L’auteur a donc conclu à l’absence d’intérêt de l’ana- lyse en IHC du GS pour la décision de curage gan- glionnaire secondaire.
L’étude AMAROS, de l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), a comparé le curage à une irradiation axillaire seule en cas de GS positif chez 4 806 patientes ayant une tumeur classée T1T2 (Rutgers EJ et al., abstr.
LBA1001). L’irradiation axillaire était pratiquée avant la chimiothérapie (CT) adjuvante, si elle était indi- quée, afin de respecter le même intervalle pour le contrôle de la maladie axillaire dans les 2 bras. La SSR et la SG, après un recul de 5 ans, n’étaient pas significativement différentes entre les 2 bras. Le taux de récidive axillaire était de 0,43 % et de 1,19 % pour le curage et la radiothérapie (RT), taux bien
* Service d'oncologie médicale, hôpital Avicenne, Bobigny.
** Institut Curie et université Paris- Descartes.
*** Département de recherche clinique, Institut Curie, Paris.
30 | La Lettre du Sénologue • No 61 - juillet-août-septembre 2013
CONGRÈS RÉUNION
inférieur aux hypothèses initiales et ne permettant pas de conclure sur ce critère de jugement principal.
Le taux de lymphœdème était significativement infé- rieur dans le bras RT. La différence en qualité de vie n’était pas significative, avec une tendance à plus de lymphœdèmes dans le bras chirurgie et plus de limitations de la mobilité de l’épaule dans le bras RT. Les auteurs ont conclu qu’il fallait considérer l’irradiation axillaire comme un standard en cas d’atteinte du GS et ne pas faire de curage.
Ainsi, le traitement du creux axillaire se résumerait au GS complété ou non par une irradiation selon le statut du GS. L’immunohistochimie ne semble pas utile à la décision thérapeutique. Ces chan- gements de pratique s’imposeront-ils en France au même rythme accéléré qu’outre-Atlantique ? La mastectomie est-elle
systématiquement justifiée chez les femmes jeunes ?
Elle reste largement pratiquée en raison d’un risque de rechute locale plus élevé et est même recom- mandée par certains référentiels (National Com- prehensive Cancer Network 2007).
Une étude de cohorte canadienne comprenant 1 381 femmes de moins de 35 ans, avec un suivi de plus de 10 ans, n’a pas retrouvé d’augmentation du risque de récidive ni de mortalité lié à la conser- vation mammaire, après ajustement de toutes les variables (Quan ML et al., abstr. 1002).
Le délai entre traitement local et traitement médical adjuvant peut-il modifier le pronostic ?
Cette question d’importance quotidienne a été âprement débattue mais les données de la litté- rature demeurent limitées.
L’équipe du MD Anderson Cancer Center (Houston, Texas) a repris les données concernant le délai avant la mise en œuvre de la chimiothérapie adju- vante chez 6 827 patientes traitées de 1997 à 2011 (Gagliato DDM et al., abstr. 1022) : 2 716 (39,79 %) ont commencé leur CT dans les 30 jours suivant la chirurgie, 2 994 (43,86 %) entre 30 et 60 jours après, et 1 117 (16,37 %) plus de 60 jours après. On constate un effet délétère sur la survie lorsque la CT était commencée 30 jours après la chirurgie pour les patientes ayant une tumeur triple-négative, ou lorsqu’elle datait de plus de 60 jours chez les patientes ayant une tumeur HER2+ traitée par tras-
tuzumab. Pour les autres tumeurs (RH+ ou HER2+
n’ayant pas reçu de trastuzumab), on ne constate pas de différence.
Si ces résultats sont confirmés, le délai maximal avant la mise en route du traitement médical adjuvant devrait être précisé dans les référen- tiels pour les tumeurs triples-négatives et HER2+
candidates au trastuzumab, afin d’éviter toute perte de chance.
Les femmes porteuses
d’une mutation BRCA bénéficient-elles de la mastectomie prophylactique controlatérale ?
L’étude HEBON (HEreditary Breast and Ovarian cancer study in the Netherlands) a comparé, chez des patientes porteuses d’une mutation de BRCA1/2 et traitées pour un premier cancer du sein, celles qui avaient choisi la réalisation d’une mastectomie pro- phylactique du sein controlatéral (MPC) à un groupe contrôle non opéré (Heemskerk-Gerritsen BAM et al., abstr. 1502). Les 565 patientes ont été incluses dans cette étude prospective non randomisée de 1980 à 2011, 239 (42 %) dans le bras opéré et 326 (58 %) dans le bras contrôle. Plus de 75 % portaient une mutation de BRCA1. Le suivi médian était de 11 ans. Les patientes du bras MPC avaient reçu plus souvent de la CT (66 versus 50 %) et avaient eu plus souvent une ovariectomie prophylactique (80 versus 69 %). Seules 2 % des opérées ont développé un cancer du sein controlatéral, contre 20 % dans le bras suivi seul, et leur risque de mortalité par cancer du sein était réduit (HR = 0,55 ; IC95 : 0,32-0,94) après ajustement sur la réduction du risque lié à l’ovariectomie, la SG à 15 ans passant de 81 à 90 % (p = 0,006). Cette étude est la première à montrer un bénéfice en SG de la MPC dans cette population.
Tumeurs HER2+ :
l’intérêt de l’association des thérapeutiques ciblées se confirme
Un argument supplémentaire en faveur du double blocage de la voie HER2 en néo-adjuvant
Les essais NeoSphere (2) ou NeoALTTO (3) ont montré la supériorité d’une combinaison de théra-
La Lettre du Sénologue • No 61 - juillet-août-septembre 2013 | 31
CONGRÈS RÉUNION
pies ciblées (soit trastuzumab + pertuzumab, soit trastuzumab + lapatinib) sur une monothérapie ciblée seule prescrite avec la chimiothérapie néo- adjuvante.
L’essai C40601 visait à comparer, lors d’une CT néo- adjuvante par paclitaxel hebdomadaire, 3 schémas de thérapie anti-HER2 : avec le trastuzumab, avec le lapatinib ou avec lapatinib + trastuzumab (Carey LA et al., abstr. 500). Le taux de réponse histologique complète (RCH) dans le sein est passé de 46 % avec le trastuzumab seul à 56 % avec l’association, sans que la différence soit statistiquement significa- tive. Le taux de RCH était de 37 % avec le pacli- taxel + lapatinib.
Les résultats de SG de l’essai NOAH, qui compa- rait, chez des patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ localement avancé, une CT néo-adjuvante avec et sans trastuzumab, ont été actualisés après un suivi médian de 5 ans (4). L’augmentation du taux de réponse histologique lié au trastuzumab se traduit par un gain en SG (Gianni L et al., abstr.
503). On soulignera donc l’intérêt de l’obtention d’une réponse histologique dans cette population.
Le blocage de mTOR semble également potentialiser l’action du trastuzumab Les études BOLERO-2 et TAMRAD avaient montré que l’évérolimus potentialisait l’hormonothérapie par exémestane ou tamoxifène.
L’étude BOLERO-3, présentée par R. O’Regan et al.
(abstr. 505), faisait suite à des essais prometteurs de phase Ib associant l’évérolimus (inhibiteur de mTOR) à une CT et à du trastuzumab dans le cancer du sein HER2+ métastatique. Le blocage d’une voie de trans- duction du signal en aval passant par la voie mTOR devrait potentialiser le blocage membranaire de HER2 par un anticorps, et restaurer la sensibilité chez des patientes ayant une tumeur devenue résistante au trastuzumab. Un total de 572 patientes atteintes d’un cancer du sein HER2+ métastatique ayant déjà reçu un taxane et considérées comme résistantes au trastu- zumab ont reçu une association de vinorelbine + tras- tuzumab avec de l’évérolimus (5 mg) ou un placebo.
La médiane de SSP passait de 5,7 à 7,0 mois avec l’évérolimus (p = 0,0067), avec un taux de réponse objectif similaire dans les 2 bras, d’environ 40 %.
Les toxicités étaient celles classiquement observées avec l’évérolimus (mucite et asthénie), en notant une augmentation modérée de la toxicité hémato- logique. Le recul ne permet pas encore d’avoir des données de SG. Malgré la toxicité majorée, la qualité de vie demeure identique dans le bras expérimental.
Il reste encore à définir la place d’une telle asso- ciation par rapport au pertuzumab, au lapatinib et au T-DM1.
Le type de chimiothérapie doit-il tenir compte du profil biologique de la tumeur ?
Le débat concerne notamment les tumeurs triple- négatives pour lesquelles l’intérêt d’un organo- platine a été suggéré par certains essais.
L’étude randomisée GeparSixto a évalué l’intérêt d’associer du carboplatine à différents schémas thérapeutiques néo-adjuvants chez des patientes atteintes d’un cancer triple-négatif (TN) [n = 315] ou HER2+ (n = 273) [Von Minckwitz G et al., abstr. 1004].
Elles ont toutes reçu une association de paclitaxel et de doxorubicine liposomale non pégylée à un rythme hebdomadaire, ainsi que du trastuzumab (6 à 8 mg/kg/3 sem. pendant 1 an) et du lapatinib (750 mg/j pendant 18 sem.), pour les patientes HER2+, ou du bévacizumab (15 mg/ kg/3 sem.), pour les patientes TN. Le taux de réponse complète histologique était significativement plus élevé dans le groupe avec carboplatine pour les cancers TN (58,7 versus 37,9 % ; p < 0,005) ; en revanche, on n’observe pas de différence significative pour les patientes atteintes de cancers HER2+. La toxicité du carboplatine demeure non négligeable : myé- lotoxicité et troubles digestifs, notamment en cas d’association avec le lapatinib.
Cette étude relance le débat sur l’utilisation des sels de platine en situation néo-adjuvante dans les cancers du sein triple-négatifs.
Hormonothérapie adjuvante : vers des traitements prolongés jusqu’à 10 ans ?
La question semblait réglée depuis de nombreuses années avec 2 essais négatifs (5, 6) suggérant même un effet délétère du traitement prolongé. Contre toute attente, le débat a été récemment relancé par l’essai ATLAS (7), puis maintenant par l’essai aTTom…
Les cancers du sein RH+ peuvent rechuter tardi- vement, parfois au-delà de la dixième année. Le bénéfice du tamoxifène adjuvant cependant persiste à très long terme, et bien après son interruption (effet “carry over”) [8]. L’essai aTTom, présenté en session plénière (Gray RG et al., abstr. 5), a étudié,
bandeaux à placer en pied dans la petite colonne
bandeau à placer en pied sous les deux colonnes
Selon demande de la secrétaire de rédaction sur le choix du /des bandeau(x) à faire paraître
La Lettre du Rhumatologue • Supplément 1 au n° 344 - septembre 2008 | 33
MISE AU POINT
Annoncez-vous !
Annoncez vous !
Annoncez vous ! Annoncez
vous ! Annoncez
vous !
Contactez Valérie Glatin au 01 46 67 62 77 ou faites parvenir votre annonce par mail à vglatin@edimark.fr
Une deuxième insertion gratuite
pour
les abonnés
Les annonces professionnelles : un service fait pour vous !
^ une deuxième insertion gratuite pour les abonnés
^ des tarifs dégressifs pour les collectivités
^ des annonces professionnelles gratuites pour les étudiants
Des annonces professionnelles
gratuites pour
les étudiant s
Des tarifs dégressifs
pour
les collectivités
Contactez Valérie Glatin au 01 46 67 62 77 ou faites parvenir votre annonce par mail à vglatin@edimark.fr
Contactez Valérie Glatin au 01 46 67 62 77 ou faites parvenir votre annonce par mail à vglatin@edimark.fr Contactez Valérie Glatin
au 01 46 67 62 77 ou faites parvenir votre annonce par mail à vglatin@edimark.fr Contactez Valérie Glatin
au 01 46 67 62 77 ou faites parvenir votre annonce par mail à vglatin@edimark.fr
32 | La Lettre du Sénologue • No 61 - juillet-août-septembre 2013
CONGRÈS RÉUNION
Références bibliographiques
1. Krag DN, Anderson SJ, Julian TB et al. Sentinel-lymph- node resection compared with conventional axillary-lymph- node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11(10):927- 33.
2. Gianni L, Pienkowski T, Im YH et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, inflammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13(1):25-32.
3. Baselga J, Bradbury I, Eidtmann H et al.; NeoALTTO Study Team. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label,
multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012;379(9816):633-40.
4. Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V et al. Neoadjuvant chemotherapy with trastuzumab followed by adjuvant trastuzumab versus neoadjuvant chemotherapy alone, in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (the NOAH trial): a randomised controlled supe- riority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet 2010;375(9712):377-84.
5. Stewart HJ, Prescott RJ, Forrest AP. Scottish adjuvant tamoxifen trial: a randomized study updated to 15 years.
J Natl Cancer Inst 2001;93(6):456-62.
6. Fisher B, Dignam J, Bryant J, Wolmark N. Five versus more than five years of tamoxifen for lymph node-negative breast
cancer: updated findings from the National Surgical Adju- vant Breast and Bowel Project B-14 randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93(9):684-90.
7. Davies C, Pan H, Godwin J et al.; Adjuvant Tamoxifen:
Longer Against Shorter (ATLAS) Collaborative Group. Long- term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet 2013;381(9869):805-16.6.
8. Davies C, Godwin J, Gray R et al.; Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011;378(9793):771-84.
chez 6 953 patientes ayant déjà reçu un traitement adjuvant par tamoxifène pendant 5 ans, sa prolon- gation jusqu’à 10 ans. Soulignons que la détermina- tion des RH sur la tumeur n’a pas été réalisée chez près de 60 % des patientes. Cependant, avec un recul important, une réduction significative du taux de récidive à 15 ans a été observée, celui-ci passant de 32 à 28 % (p = 0,003). La différence devient significative au-delà de 10 ans de suivi. Lorsqu’on analyse la SG, la différence n’est pas significative, mais, si l’on restreint l’analyse aux patientes ayant un recul de plus de 10 ans, un bénéfice significatif est observé. L’augmentation des taux d’incidence du cancer de l’endomètre et de mortalité est mal- heureusement également significative, passant respectivement de 1,3 à 2,9 % (p < 0,0001) et de 0,6 à 1,3 % (p = 0,02). Cependant, la mortalité sans récidive du cancer du sein, comprenant les décès toxiques, n’est pas augmentée. En cumu-
lant les résultats d’aTTom à ceux d’ATLAS, soit 17 477 patientes, la mortalité par cancer du sein est significativement réduite, avec un HR de 0,85 (IC95 : 0,77-0,94) [p = 0,01].
Ces essais ont pour bras de référence le tamoxifène 5 ans qui n’est plus le standard actuel des patientes ménopausées. Il faut également soigneusement peser le rapport risque/bénéfice du traitement prolongé : le gain en survie demeure modeste et les effets indésirables graves sont significativement augmentés. Qu’en sera-t-il enfin de l’observance au long cours ?
Les avantages modestes en termes de SG de la prolongation de l’HT doivent être mis en balance avec les effets indésirables induits par celle-ci, ainsi qu’avec les effets de la faible observance à long terme avant de décider de changer nos
référentiels. ■
