MISE AU POINT
28 | La Lettre du Rhumatologue • N° 424 - septembre 2016
Ce qu’il faut savoir sur
l’hydroxychloroquine en 2016
What we should know about hydroxychloroquine in 2016
C. Richez*
* Service de rhumatologie, hôpital Pellegrin, CHU de Bordeaux.
Historique
de l’hydroxychloroquine
La légende veut que l’histoire de l’hydroxychloro- quine (HCQ) débute en 1638, quand la femme du vice-roi du Pérou, la comtesse Cinchon, est atteinte du paludisme lors d’un séjour en Amérique du Sud.
Plutôt que d’être traitée par saignée, le traitement de référence de l’époque, elle est soignée par un herbaliste inca avec des écorces de quinquina (arbre de la cordillère des Andes). Son efficacité specta- culaire incite le vice-roi à rapporter en Espagne des quantités importantes de poudre de quinquina. Sa distribution est ensuite contrôlée par l’église. Une autre version attribue aux Jésuites la découverte du produit, d’où son nom, l’herbe des Jésuites. Ils l’utilisèrent notamment pour soulager les fièvres intermittentes qui faisaient rage tous les étés à Rome. Ce n’est que 200 ans plus tard que sa forme active, la quinine, sera isolée de l’écorce de l’arbre.
La première utilisation clinique de la quinine remonte à 1894, dans le lupus cutané. Mais c’est surtout la large utilisation de la quinacrine à partir de 1930, notamment chez les GIs de la Seconde Guerre mondiale, qui permit de montrer l’efficacité de cette molécule sur les arthrites inflammatoires et les rashs cutanés. L’ajout d’un composant hydroxylé (figure) et donc le développement de l’HCQ se traduisirent par une meilleure tolérance, notamment en termes de prévention de la rétinopathie. Sa commerciali- sation date de 1955.
Pharmacologie
de l’hydroxychloroquine
L’HCQ a une très bonne biodisponibilité per os et une bonne diffusion dans les tissus (notamment pig- mentés). Elle ne reste en revanche pas dans les tissus adipeux. Son métabolisme hépatique est assuré par les enzymes du cytochrome P450. Sa demi-vie est très longue, approximativement de 40 jours, et la molécule peut toujours être détectée dans les tissus des années après son arrêt. Quarante à cinquante pour cent de l’HCQ sont éliminés par voie rénale.
Mécanismes d’action de l’hydroxychloroquine
L’HCQ est connue pour modifier l’acidification du lysosome, ce qui inhibe l’activation des Toll-Like Receptors (TLR) endosomaux et diminue la produc- tion de plusieurs cytokines inflammatoires, telles que l’IFNα, le TNFα, l’IL-1 et l’IL-6.
Une longue liste d’autres effets positifs ont aussi été décrits (1) : protection contre les UV, diminution du taux des lipides favorisant l’athérosclérose, effet antiangiogénique, inhibition de BAFF ( B-cell Activa- ting Factor), diminution de la production d’estro- gènes, effet hypoglycémiant, utilisation comme antiarythmique de classe I, effet antimicrobien, effet antiprolifératif, actions antioxydantes, dissolution des complexes immuns circulants, etc.
Efficacité
de l’hydroxychloroquine dans les rhumatismes inflammatoires
Lupus systémique
Nous ne reviendrons pas sur l’efficacité bien connue de l’HCQ dans le lupus systémique. Cet aspect Hydroxychloroquine
8
5 4
3 2 1 N
N CI
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OH
CH3 CH3
7 6
Figure. Formule chimique de l’hydroxychloroquine.
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Points forts
» L’hydroxychloroquine (HCQ) a une très bonne biodisponibilité per os et se diffuse notamment dans les tissus pigmentés.
» La demi-vie de l’HCQ est très longue, approximativement de 40 jours.
» L’HCQ agit sur l’activité de la maladie lupique, mais prévient aussi de nombreuses séquelles.
» L’HCQ joue un rôle important dans la pleine efficacité de la trithérapie proposée dans la polyarthrite rhumatoïde.
» Une forte concentration d’HCQ chez les patients insuffisants rénaux ou avec un indice de masse corpo- relle bas peut justifier une surveillance plus étroite de la toxicité rétinienne.
Mots-clés
Lupus systémique Hydroxychloroquine Biodisponibilité Trithérapie
Highlights
»The bioavailability of HCQ is excellent.
»Its half-life is long, of approxi- mately 40 days.
»HCQ decreases the activity of systemic lupus, but also prevents damages.
»HCQ is crucial for the full effi- cacy of triple therapy regimens in rheumatoid arthritis.
»A higher concentration of HCQ found in patients with renal insufficiency or low body mass index could justify more frequent screening of retinal toxicity.
Keywords
Systemic lupus Hydroxychloroquine Bioavailability Triple therapy a été largement développé dans un article du
numéro consacré au lupus de La Lettre du Rhumato- logue publié en septembre 2015 (2). Son efficacité dépasse le seul contrôle de l’activité de la maladie, mais impacte aussi profondément le devenir des patients (tableau I). Cela passe notamment par une prévention du risque thrombotique, une améliora- tion du bilan lipidique et glycémique et peut-être même un effet antitumoral (9). De quoi regarder la stratégie de trithérapie proposée dans la polyarthrite rhumatoïde (PR) sous un autre angle !
Polyarthrite rhumatoïde
C’est surtout en association, notamment avec le méthotrexate (MTX), que l’HCQ est proposée dans le traitement de la PR. Une première étude, publiée dans les années 1990, sur 41 patients traités par MTX 7,5 mg/ sem. + HCQ 250 mg/ j versus 41 patients traités par MTX 7,5 mg/ sem.
seul a permis de montrer à 6 mois une diminution du nombre d’articulations gonflées ainsi qu’une amélioration du score au test de préhension et du handicap fonctionnel (10). L’efficacité de cette asso- ciation, mais aussi de la poursuite de l’HCQ seule, a été confirmée dans une autre étude (11). Cet effet positif semble passer par une augmentation de la biodisponibilité du MTX (12).
On notera que nos collègues britanniques, canadiens et belges prescrivent fréquemment l’HCQ en asso- ciation avec le MTX en première ligne du traitement
de la PR, probablement pour son efficacité, mais aussi pour permettre un recours plus rapide à une biothérapie dont l’utilisation n’est autorisée qu’après échec de 2 traitements conventionnels.
Le renouveau de l’HCQ dans la PR vient surtout du coup de projecteur dont a bénéficié récemment la stratégie de trithérapie. Et pourtant, dès 1996, J.R. O’Dell montrait l’intérêt de la trithérapie par rapport au MTX en monothérapie à partir d’une étude portant sur 102 patients atteints de PR, en échec à au moins 1 DMARD. L'efficacité de ces straté- gies était évaluée à 2 ans sur le critère Paulus 50 %.
Une autre étude du même auteur, publiée en 2002, confirmait l’intérêt de la trithérapie, mais suggérait aussi une supériorité de l’association MTX + HCQ versus MTX + sulfasalazine (SLZ). L’explication serait simple. Le MTX nécessite d’être activement trans- porté à l’intérieur de la cellule sous forme de poly- glutamates, qui correspondent à la forme active du MTX. Des données suggèrent que la SLZ inhiberait ce transport, mais que l’HCQ bloquerait cette inhi- bition. De quoi vous faire réfléchir avant de proposer une association MTX et SLZ sans HCQ.
Il faudra attendre une décennie pour se laisser de nouveau convaincre de l’intérêt de la trithérapie.
C’est la suggestion d’une efficacité comparable de la trithérapie et d’une association MTX + anti-TNFα dans les études TEAR (13) et RACAT (14) qui a permis le renouveau de cette stratégie, et, par là-même, de l’HCQ dans la PR. Cependant, ces études, provenant de la même équipe, ont été très controversées du fait de leurs biais méthodologiques majeurs, ce qui
Tableau I. Efficacité de l’hydroxychloroquine sur plusieurs paramètres de la pathologie lupique.
Type d’étude n Principaux résultats
Cohorte israélienne 151 Diminution du risque de séquelles dues à la pathologie ou à ses traitements (3) Cohorte LUMINA 518 Même conclusion que l’étude précédente, notamment s’il n’y a aucune séquelle
à l’inclusion dans la cohorte (4) Étude cas-témoin à partir
de LUMINA 608 Amélioration de la survie sous HCQ : 5 versus 17 % (5) Cohorte prospective 232 Confirmation de l’amélioration de la survie sous HCQ (6)
Étude rétrospective sur dossiers 130 L’HCQ diminue le risque de développer un lupus chez les patients présentant moins de 4 critères de classification, diminue le risque
de développer une atteinte rénale ou hématologique chez les patients ayant un authentique lupus (7)
Cohorte longitudinale GLADEL 1 480 Amélioration de la survie, notamment en cas de longue exposition à l’HCQ (8)
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fait que ni l’EULAR ni l’ACR n’ont retenu, dans leurs recommandations récentes, d’avantage significatif de la trithérapie par rapport au MTX en mono- thérapie, en particulier en cas d’association aux corticoïdes à faible dose (15-17).
L’HCQ pourrait-elle aussi avoir un effet bénéfique sur les comorbidités, comme évoqué dans le lupus (tableau I) ?
Oui, l’HCQ diminue le risque de développer un diabète. L’étude ARAMIS, portant sur 4 905 patients atteints de PR, dont 1 808 étaient traités par HCQ, et sans notion de diabète à l’inclusion, a permis de montrer que le risque de développer un diabète sous HCQ versus sans HCQ était diminué (OR = 0,62 ; IC95 : 0,42-0,92) [18].
Même observation avec les dyslipidémies (19). La cohorte VARA comporte 1 011 patients atteints de PR, dont 150 sont traités par HCQ (20). L’étude des bilans lipidiques des patients de cette cohorte a permis de montrer qu’une exposition d’au moins 3 mois à l’HCQ était associée à un meilleur bilan lipidique, quelle que soit l’activité de la maladie ou la prise de statines. Il était aussi observé une diminution de la prévalence des maladies cardio- vasculaires.
On finira par son intérêt dans la prévention des vascularites rhumatoïdes, avec une étude sur une cohorte de 86 patients de la Mayo Clinic ( États-Unis) menée entre 2000 et 2010 (21). Les auteurs ont démontré un rôle protecteur potentiel de l’HCQ contre le risque de développer une vascularite rhumatoïde (OR = 0,54 ; p = 0,03) qui pourrait être dû à ses effets anti-inflammatoires et immuno- modulateurs, ou tout simplement à son utilisation dans des formes plus modérées de PR.
Syndrome de Gougerot-Sjögren
Une étude randomisée, contrôlée versus placebo visant à évaluer l’efficacité de l’HCQ dans le syn- drome de Gougerot-Sjögren (SGS) a été menée par J.E. Gottenberg (22). Cette étude a inclus 120 patients : 56 sous HCQ et 64 sous placebo (PBO). L’évaluation à S24 portait sur le critère prin- cipal de jugement suivant : 30 % d’amélioration sur 2 des 3 échelles visuelles analogiques (EVA) [séche- resse, douleur, fatigue]. Cette étude n’a pas montré d’efficacité de l’HCQ sur la fatigue, les douleurs, les paramètres de sécheresse et les manifestations systémiques. L’HCQ reste toutefois l’un des premiers traitements proposés par les rhumatologues devant des manifestations articulaires au cours d’un SGS.
Intérêt comme traitement préventif des rhumatismes inflammatoires
L’excellente tolérance de l’HCQ et son rôle immuno- modulateur en font un candidat de choix pour le traitement de rhumatismes inflammatoires très pré- coces, pour lesquels les critères diagnostiques utilisés ne permettent pas un diagnostic définitif. Un travail a ainsi démontré que le traitement des “rhumatismes palindromiques” par HCQ stoppe ou empêche le développement d’une authentique PR (23, 24).
Dans les lupus encore indifférenciés (moins de 4 cri- tères ACR), l’HCQ permet de différer le diagnostic d’authentiques lupus, mais aussi de diminuer le répertoire et le titre des autoanticorps (7). Ces résul- tats pourraient être propres à l’HCQ, puisque les corticoïdes n’ont pas le même succès préventif chez des patients souffrant d’arthralgies et séropositifs pour les anticorps anti peptides citrullinés (ACPA) ou le facteur rhumatoïde (25).
Facteurs influençant l’efficacité de l’hydroxychloroquine
Cette question a déjà été abordée dans le numéro de La Lettre du Rhumatologue dédié au lupus. Une attention particulière avait été portée aux données pharmacologiques de l’HCQ et à l’intérêt de doser cette molécule (2). En effet, comme dans toutes les maladies chroniques, l’adhésion au traitement est un problème quotidien dont l’évaluation est difficile. Le dosage sanguin d’HCQ effectué de façon non pro- grammée est dans ce cas très intéressant du fait de la demi-vie d’élimination longue de cette molécule (de l’ordre de 7 jours). L’HCQ peut être dosée sur sang total par chromatographie liquide de haute perfor- mance (42 €, non remboursé par la Sécurité sociale).
Les taux d’HCQ ont une grande variabilité interindivi- duelle, mais assez peu de variabilité intra-individuelle à posologie stable. Les patients ont un taux moyen aux alentours de 1 000 ng/ ml. Une concentration indétectable ou très basse traduit nécessairement une non- adhésion prolongée au traitement et élimine un oubli isolé précédant la consultation. Un dosage d’HCQ effondré lors d’une poussée peut ainsi expli- quer cette poussée et éviter dans certains cas une inutile escalade thérapeutique ultérieure. En outre, une discussion avec le patient à propos de ce dosage permet souvent une nette amélioration de l’adhésion.
Une nouvelle analyse de l’étude PLUS, sur 509 patients, a été récemment publiée (26). Ces patients étaient traités par HCQ 400 mg/j depuis au
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L’auteur déclare avoir des liens d’intérêts avec AbbVie, AstraZeneca, BMS, Celgène, Chugai, GSK, Janssen, MSD, Nordic Pharma, Pfizer, Roche et UCB.
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Références bibliographiques
moins 6 mois, et les patients non adhérents étaient exclus. En analyse multivariée, une concentration faible d’HCQ était associée à un indice de masse corporelle élevé (p = 0,008), à un taux abaissé de plaquettes et de neutrophiles (p < 0,001), à un débit de filtration glomérulaire élevé (p < 0,001) et à l’ab- sence de traitement par corticoïdes (p = 0,04). Afin de mieux appréhender l’impact de la fonction rénale, les données de 22 patients supplémentaires avec une insuffisance rénale chronique (critère d’exclu- sion de l’étude PLUS) ont été ajoutées. La médiane de concentration de l’HCQ était de 1 338 ng/ ml (504-2 229) dans ce groupe versus 917 (208-3 316) chez les 509 patients de PLUS (p < 0,001). Les
données chez 3 patients dialysés ont permis de confirmer que l’HCQ n’est pas dialysé et n’est donc pas détecté dans le bain de dialyse.
Effets indésirables de l’hydroxychloroquine
Nous ne reviendrons que sur la prévention des rétino- pathies aux antipaludéens de synthèse. L’Académie américaine d’ophtalmologie a mis à jour en 2011 ses recommandations pour leur dépistage (27). Elles sont maintenant très proches de ce qui est proposé par des experts français (tableau II) [28]. ■ Tableau II. Proposition de suivi ophtalmologique pour dépister la rétinopathie liée à l’hydroxychloroquine (28).
Bilan à effectuer en cas de facteurs de risque de toxicité* Bilan de référence 1 à 5 ans > 5 ans d’exposition
Examen ophtalmologique avec fond d’œil** Oui * 1 fois par an
Champ visuel central automatisé** Oui * 1 fois par an
ERG multifocal
ou clichés du fond d’œil en autofluorescence ou OCT-SD
Si possible * Si possible
ERG : électrorétinogramme ; OCT-SD : tomographie par cohérence optique de type Spectral Domain.
* En cas d’utilisation de la posologie habituelle de 400 mg/j chez un patient de petite taille, âgé ou présentant une insuffisance rénale ou hépatique, une rétinopathie ou une maculopathie, ainsi que lorsque la posologie est supérieure à 400 mg/j.
** En pratique, l’examen ophtalmologique avec fond d’œil et le champ visuel des 10 degrés centraux peuvent être effectués dans la plupart des cabinets ophtalmologiques de ville.
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