LES THROMBOPENIES INDUITES PAR L’HEPARINE

UNIVERSITE MOHAMMED V DE RABAT FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE - RABAT

DOYENS HONORAIRES :

1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI

1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 - 2013 : Professeur Najia HAJJAJ – HASSOUNI

ADMINISTRATION : Doyen

Professeur Mohamed ADNAOUI

Vice-Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Brahim LEKEHAL

Vice-Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Toufiq DAKKA

Vice-Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK

Secrétaire Général

1 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS MEDECINS ET PHARMACIENS PROFESSEURS :

Décembre 1984

Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne – Clinique Royale

Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation

Pr. SETTAF Abdellatif Pathologie Chirurgicale

Novembre et Décembre 1985

Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale

Janvier, Février et Décembre 1987

Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne

Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie

Décembre 1989

Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne –Doyen de la FMPR

Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie

Janvier et Novembre 1990

Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne

Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique

Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation

Février Avril Juillet et Décembre 1991

Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation- Doyen de FMPO

Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie

Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale

Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale

Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique

Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie

Pr. BEZAD Rachid

Gynécologie Obstétrique Méd. Chef Maternité des Orangers

Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie

Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie

Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie

Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie- Dir. du Centre National PV Rabat

Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique V.D à la pharmacie+Dir. du CEDOC +

Décembre 1992

Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Doyen de FMPT

Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation

Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie

Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique

Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie

Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie

Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne

Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie

Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale

Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie

Mars 1994

Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie

Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique

Pr. CAOUI Malika Biophysique

Pr. CHRAIBI Abdelmjid

Endocrinologie et Maladies Métaboliques Doyen de la FMPA

Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique

Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie

Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie

Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale – Directeur du CHIS-Rabat

Pr. ESSAKALI Malika Immunologie

Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique

Pr. HASSAM Badredine Dermatologie

Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale

Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie

Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique

Pr. SENOUCI Karima Dermatologie

Mars 1994

Pr. ABBAR Mohamed* Urologie Directeur Hôpital My Ismail Meknès

Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique

Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie

Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie

Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique

Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie

Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale

Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique

Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique

Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation

Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale

Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie Inspecteur du Service de Santé des FAR Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie

Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie

Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique

Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale

Décembre 1996

Pr. AMIL Touriya* Radiologie

Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie

Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie

Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale

Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie

Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie

Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie

Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie DirecteurHôp.Mil. d’Instruction Med V Rabat Novembre 1997

Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique

Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie

Pr. BIROUK Nazha Neurologie

Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie

Pr. FELLAT Nadia Cardiologie

Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique

Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie

Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale

Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie

Pr. TOUFIQ Jallal Psychiatrie Directeur Hôp.Ar-razi Salé

Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique

Novembre 1998

Pr. BENOMAR ALI Neurologie Doyen de la FMP Abulcassis

Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale

Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale

Janvier 2000

Pr. ABID Ahmed* Pneumo-phtisiologie

Pr. AIT OUAMAR Hassan Pédiatrie

Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie

Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie Directeur Hôp. My Youssef Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale

Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale

Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie

Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie

Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation

Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation

Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne

Novembre 2000

Pr. AIDI Saadia Neurologie

Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie

Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale

Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie

Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation

Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie - Directeur Hôp.Cheikh Zaid

Pr. EL KHADER Khalid Urologie

Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie

Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie

Pr. ROUIMI Abdelhadi* Neurologie

Décembre 2000

Pr.ZOHAIR ABDELLAH * ORL

Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation

Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie

Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie

Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie

Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie

Pr. BENNANI Rajae Cardiologie

Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie

Pr. BEZZA Ahmed* Rhumatologie

Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie

Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie

Pr. CHAT Latifa Radiologie

Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale

Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie

Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique

Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale

Pr. ETTAIR Said Pédiatrie - Directeur Hôp. d’EnfantsRabat

Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie

Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale

Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation

Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie

Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne

Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale

Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique

Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale

Pr. NOUINI Yassine Urologie - Directeur Hôpital Ibn Sina

Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale

Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie

Décembre 2002

Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique

Pr. AMEUR Ahmed * Urologie

Pr. AMRI Rachida Cardiologie

Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie

Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie

Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques

Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie

Pr. BENZZOUBEIR Nadia Gastro-Entérologie

Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique

Pr. BICHRA Mohamed Zakariya* Psychiatrie

Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale

Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie

Pr. EL ALAMI EL Fellous Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie

Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique

Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie

Pr. IKEN Ali Urologie

Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie

Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique

Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie

Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale

Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumo-phtisiologie

Pr. RHOU Hakima Néphrologie

Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation

Pr. THIMOU Amal Pédiatrie

Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale

Janvier 2004

Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie

Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique

Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie

Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie

Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale

Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie

Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie

Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique

Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie

Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique

Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie

Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie

Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale

Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie

Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie

Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr. OUBAAZ Abdelbarre * Ophtalmologie

Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique

Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale

Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie

Janvier 2005

Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale

Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie

Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie

Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie

Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie Directeur Hôp. Al Ayachi Salé

Pr. BENYASS Aatif Cardiologie

Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique

Pr. EL HAMZAOUI Sakina * Microbiologie

Pr. HAJJI Leila Cardiologie(mise en disponibilité)

Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie

Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie

Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie

Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique

Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique

Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique

AVRIL 2006

Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie

Pr. AKJOUJ Said* Radiologie

Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie

Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L

Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique

Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique

Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire. Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique

Pr. DOGHMI Nawal Cardiologie

Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie

Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation

Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne

Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation

Pr. IDRISS LAHLOU Amine* Microbiologie

Pr. JROUNDI Laila Radiologie

Pr. KARMOUNI Tariq Urologie

Pr. KILI Amina Pédiatrie

Pr. KISRA Hassan Psychiatrie

Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique

Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie

Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie

Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie

Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie

Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie

Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie

Pr. TELLAL Saida* Biochimie

Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie

Décembre 2006

Octobre 2007

Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale

Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie

Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale

Pr. AIT HOUSSA Mahdi * Chirurgie cardio vasculaire

Pr. AMHAJJI Larbi * Traumatologie orthopédie

Pr. AOUFI Sarra Parasitologie

Pr. BAITE Abdelouahed * Anesthésie réanimation Directeur ERSSM

Pr. BALOUCH Lhousaine * Biochimie-chimie

Pr. BENZIANE Hamid * Pharmacie clinique

Pr. BOUTIMZINE Nourdine Ophtalmologie

Pr. CHERKAOUI Naoual * Pharmacie galénique

Pr. EHIRCHIOU Abdelkader * Chirurgie générale

Pr. EL BEKKALI Youssef * Chirurgie cardio-vasculaire

Pr. EL ABSI Mohamed Chirurgie générale

Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation

Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie

Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice

Pr. HADADI Khalid * Radiothérapie

Pr. ICHOU Mohamed * Oncologie médicale

Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie

Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie

Pr. LALAOUI SALIM Jaafar * Anesthésie réanimation

Pr. LOUZI Lhoussain * Microbiologie

Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale

Pr. MAHI Mohamed * Radiologie

Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie

Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique

Pr. MRANI Saad * Virologie

Pr. OUZZIF Ez zohra * Biochimie-chimie

Pr. RABHI Monsef * Médecine interne

Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie

Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie

Pr. SEKHSOKH Yessine * Microbiologie

Pr. SIFAT Hassan * Radiothérapie

Pr. TABERKANET Mustafa * Chirurgie vasculaire périphérique

Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie

Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale

Pr. TANANE Mansour * Traumatologie-orthopédie

Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie

Pr. TOUATI Zakia Cardiologie

Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale Mars 2009

Pr. ABOUZAHIR Ali * Médecine interne

Pr. AGADR Aomar * Pédiatrie

Pr. AIT ALI Abdelmounaim * Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El Hachmia Neurologie

Pr. AKHADDAR Ali * Neuro-chirurgie

Pr. ALLALI Nazik Radiologie

Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie

Pr. ARKHA Yassir Neuro-chirurgie Directeur Hôp.des Spécialités

Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation

Pr. BJIJOU Younes Anatomie

Pr. BOUHSAIN Sanae * Biochimie-chimie

Pr. BOUI Mohammed * Dermatologie

Pr. BOUNAIM Ahmed * Chirurgie Générale

Pr. BOUSSOUGA Mostapha * Traumatologie-orthopédie

Pr. CHTATA Hassan Toufik * Chirurgie Vasculaire Périphérique

Pr. DOGHMI Kamal * Hématologie clinique

Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale

Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie

Pr. ENNIBI Khalid * Médecine interne

Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique

Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie

Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie

Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie

Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie

Pr. LAMSAOURI Jamal * Chimie Thérapeutique

Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire

Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie

Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique

Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale

Pr. NASSAR Ittimade Radiologie

Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie

Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-Phtisiologie Octobre 2010

Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation

Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine Interne

Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie

Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine Aéronautique

Pr. DAMI Abdellah* Biochimie- Chimie

Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie

Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie Pédiatrique

Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie

Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie

Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie Plastique et Réparatrice

Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie

Pr. ERRABIH Ikram Gastro-Entérologie

Pr. LAMALMI Najat Anatomie Pathologique

Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation

Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie Générale

Pr. NAZIH Mouna* Hématologie

Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie Pathologique

Décembre 2010

Pr.ZNATI Kaoutar Anatomie Pathologique

Mai 2012

Pr. AMRANI Abdelouahed Chirurgie pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil * Anesthésie Réanimation Pr. BENCHEBBA Driss * Traumatologie-orthopédie

Pr. DRISSI Mohamed * Anesthésie Réanimation

Pr. EL ALAOUI MHAMDI Mouna Chirurgie Générale Pr. EL KHATTABI Abdessadek * Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane * Pneumophtisiologie

Pr. ER-RAJI Mounir Chirurgie Pédiatrique

Pr. JAHID Ahmed Anatomie Pathologique

Pr. MEHSSANI Jamal * Psychiatrie

Pr. RAISSOUNI Maha * Cardiologie

* Enseignants Militaires Février 2013

Pr.AHID Samir Pharmacologie

Pr.AIT EL CADI Mina Toxicologie

Pr.AMRANI HANCHI Laila Gastro-Entérologie

Pr.AMOR Mourad Anesthésie Réanimation

Pr.AWAB Almahdi Anesthésie Réanimation

Pr.BELAYACHI Jihane Réanimation Médicale

Pr.BELKHADIR Zakaria Houssain Anesthésie Réanimation

Pr.BENCHEKROUN Laila Biochimie-Chimie

Pr.BENNANA Ahmed* Informatique Pharmaceutique Pr.BENSGHIR Mustapha * Anesthésie Réanimation

Pr.BENYAHIA Mohammed * Néphrologie

Pr.BOUATIA Mustapha Chimie Analytique et Bromatologie Pr.BOUABID Ahmed Salim* Traumatologie orthopédie

Pr BOUTARBOUCH Mahjouba Anatomie

Pr.CHAIB Ali * Cardiologie

Pr.DENDANE Tarek Réanimation Médicale

Pr.DINI Nouzha * Pédiatrie

Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Mohamed Ali Anesthésie Réanimation Pr.ECH-CHERIF EL KETTANI Najwa Radiologie

Pr.EL FATEMI NIZARE Neuro-chirurgie

Pr.EL GUERROUJ Hasnae Médecine Nucléaire

Pr.EL HARTI Jaouad Chimie Thérapeutique

Pr.EL JAOUDI Rachid * Toxicologie

Pr.EL KABABRI Maria Pédiatrie

Pr.EL KHANNOUSSI Basma Anatomie Pathologique

Pr.EL KHLOUFI Samir Anatomie

Pr.EL KORAICHI Alae Anesthésie Réanimation

Pr.EN-NOUALI Hassane * Radiologie

Pr.ERRGUIG Laila Physiologie

Pr.FIKRI Meryem Radiologie

Pr.GHFIR Imade Médecine Nucléaire

Pr.IMANE Zineb Pédiatrie

Pr.IRAQI Hind Endocrinologie et maladies métaboliques

Pr.KABBAJ Hakima Microbiologie

Pr.KADIRI Mohamed * Psychiatrie

Pr.MAAMAR Mouna Fatima Zahra Médecine Interne

Pr.MEDDAH Bouchra Pharmacologie

Pr.MELHAOUI Adyl Neuro-chirurgie

Pr.MRABTI Hind Oncologie Médicale

Pr.NEJJARI Rachid Pharmacognosie

Pr.OUBEJJA Houda Chirugie Pédiatrique

Pr.OUKABLI Mohamed * Anatomie Pathologique

Pr.RAHALI Younes Pharmacie Galénique

Pr.RATBI Ilham Génétique

Pr.RAHMANI Mounia Neurologie

Pr.REDA Karim * Ophtalmologie

Pr.REGRAGUI Wafa Neurologie

Pr.RKAIN Hanan Physiologie

Pr.ROSTOM Samira Rhumatologie

Pr.ROUAS Lamiaa Anatomie Pathologique

PROFESSEURS AGREGES : DECEMBRE 2014

Pr. ABILKASSEM Rachid* Pédiatrie

Pr. AIT BOUGHIMA Fadila Médecine Légale

Pr. BEKKALI Hicham * Anesthésie-Réanimation

Pr. BENAZZOU Salma Chirurgie Maxillo-Faciale

Pr. BOUABDELLAH Mounya Biochimie-Chimie

Pr. BOUCHRIK Mourad* Parasitologie

Pr. DERRAJI Soufiane* Pharmacie Clinique

Pr SALIHOUN Mouna Gastro-Entérologie

Pr.SAYAH Rochde Chirurgie Cardio-Vasculaire

Pr.SEDDIK Hassan * Gastro-Entérologie

Pr.ZERHOUNI Hicham Chirurgie Pédiatrique

Pr.ZINE Ali* Traumatologie Orthopédie

AVRIL 2013

Pr.EL KHATIB MOHAMED KARIM * Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale MAI 2013

Pr.BOUSLIMAN Yassir Toxicologie

MARS 2014

Pr. ACHIR Abdellah Chirurgie Thoracique

Pr.BENCHAKROUN Mohammed * Traumatologie- Orthopédie

Pr.BOUCHIKH Mohammed Chirurgie Thoracique

Pr. EL KABBAJ Driss * Néphrologie

Pr. EL MACHTANI IDRISSI Samira * Biochimie-Chimie

Pr. HARDIZI Houyam Histologie- Embryologie-Cytogénétique

Pr. HASSANI Amale * Pédiatrie

Pr. HERRAK Laila Pneumologie

Pr. JANANE Abdellah * Urologie

Pr. JEAIDI Anass * Hématologie Biologique

Pr. KOUACH Jaouad* Génycologie-Obstétrique

Pr. LEMNOUER Abdelhay* Microbiologie

Pr. MAKRAM Sanaa * Pharmacologie

Pr. OULAHYANE Rachid* Chirurgie Pédiatrique

Pr. RHISSASSI Mohamed Jaafar CCV

Pr. SABRY Mohamed* Cardiologie

Pr. SEKKACH Youssef* Médecine Interne

Pr. TAZI MOUKHA Zakia Génécologie-Obstétrique

AVRIL 2014

Pr. DOBLALI Taoufik* Microbiologie

Pr. EL AYOUBI EL IDRISSI Ali Anatomie

Pr. EL GHADBANE Abdedaim Hatim* Anesthésie-Réanimation

Pr. EL MARJANY Mohammed* Radiothérapie

Pr. FEJJAL Nawfal Chirurgie Réparatrice et Plastique

Pr. JAHIDI Mohamed* O.R.L

Pr. LAKHAL Zouhair* Cardiologie

Pr. OUDGHIRI NEZHA Anesthésie-Réanimation

Pr. RAMI Mohamed Chirurgie Pédiatrique

Pr. SABIR Maria Psychiatrie

Pr. SBAI IDRISSI Karim* Médecine préventive, santé publique et Hyg. AOUT 2015

Pr. MEZIANE Meryem Dermatologie

Pr. TAHRI Latifa Rhumatologie

JANVIER 2016

Pr. BENKABBOU Amine Chirurgie Générale

Pr. EL ASRI Fouad* Ophtalmologie

Pr. ERRAMI Noureddine* O.R.L

Pr. NITASSI Sophia O.R.L

JUIN 2017

Pr. ABI Rachid* Microbiologie

Pr. ASFALOU Ilyasse* Cardiologie

Pr. BOUAYTI El Arbi* Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. BOUTAYEB Saber Oncologie Médicale

Pr. EL GHISSASSI Ibrahim Oncologie Médicale

Pr. OURAINI Saloua* O.R.L

Pr. RAZINE Rachid Médecine préventive, santé publique et Hyg.

Pr. ZRARA Abdelhamid* Immunologie

2 - ENSEIGNANTS-CHERCHEURS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS/Prs. HABILITES

Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie

Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie-chimie

Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie

Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie

Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique

Pr .BARKIYOU Malika Histologie-Embryologie

Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine

Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie-chimie

Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie

Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie

Pr. IBRAHIMI Azeddine Biologie moléculaire/Biotechnologie

Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie

Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique

Pr. REDHA Ahlam Chimie

Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie

Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie

Mise à jour le 10/10/2018 Khaled Abdellah

Je dédie cette thèse…

A

Allah

Tout puissant Qui m’a inspiré

Qui m’a guidé dans le bon chemin

Je vous dois ce que je suis devenue

Louanges et remerciements

Pour votre clémence et miséricorde

A

FEU SA MAJESTE LE ROI HASSAN II

A

SA MAJESTE LE ROI MOHAMED VI

Chef Suprême et Chef d’Etat-Major Général des Forces Armées Royales.

Roi du MAROC et garant de son intégrité territoriale

A

SON ALTESSE ROYALE LE PRINCE HERITIER MOULAY EL

HASSAN

A

SON ALTESSE ROYALE

LE PRINCE MOULAY RACHID

A

A

Monsieur le Général de Corps d’Armée

Abdelfattah LOUARAK

Inspecteur Général des FAR et Commandant de la Zone Sud

En témoignage de notre grand respect

Notre profonde considération et sincère admiration

A

Monsieur le Médecin Général de Brigade

Abdelhamid HDA

Professeur de Cardiologie.

Inspecteur du Service de Santé des Forces Armées Royales

.

En témoignage de notre grand respect,

Et notre profonde considération

A

A Monsieur le Médecin Colonel Major

Mehdi ZBIR

Professeur de Cardiologie Directeur de l’HMIMV –Rabat.

En témoignage de notre grand respect

Et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

Mohammed ABBAR

Professeur d’urologie

Directeur de l’HMMI-Meknès.

En témoignant de notre grand respect,

Et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel Major

Khalid SAYER

Professeur de chirurgie viscérale

Directeur de l’Hôpital Militaire Avicenne de Marrakech

En témoignant de notre grand respect,

Et notre profonde considération

A

Monsieur le Médecin Colonel

Abdelouahed BAITE

Professeur d’Anesthésie Réanimation

Directeur de l’E.R.S.S.M

En témoignage de notre grand respect,

Et notre profonde considération.

A mes parents,

Pour toutes les valeurs que vous m'avez transmises :

A ma très chère mère

Merci d’avoir su me transmettre tes valeurs de combattivité, de patience et de

persévérance sans lesquelles je ne serais peut-être pas arrivée où j’en suis. Je te

remercie pour toutes les valeurs morales que tu m’as inculquées et pour

l’éducation que tu m’as donnée.

A mon très cher Père

Merci d’avoir été pour moi un exemple de courage, de volonté et de générosité.

Aucune dédicace ne saurait exprimer l’amour, l’estime, le dévouement et le

respect que j’ai toujours eu pour toi.

Merci d’avoir toujours été là pour moi, et merci de m’avoir donné un magnifique

modèle de labeur et de persévérance. J'espère que vous trouverez dans ce travail

toute ma reconnaissance et tout mon amour.

A mon cher frère et ma chère sœur,

En témoignage des profonds liens fraternels qui nous unissent, je ne saurai

exprimer toute l’affection et l’amour que je vous porte. Puisses dieu vous

A

tous mes amis et spécialement Erraji abdou, Adib Yassine, Hda

mohamed amine, Didi mehdi, Boussaid Tarik …

En souvenir de notre sincère et profonde amitié, et des moments que nous avons

passé ensemble.

Votre soutien a été pour moi une source de courage et de confiance.

Je vous dédie cette thèse tout en vous souhaitant une longue vie pleine de

réussite, de sante et de bonheur.

A

tous ceux ou celles qui me sont chers et que j’ai omis involontairement

de citer.

A

notre Maître et Président de thèse

Monsieur le Médecin colonel major Abdelouahed BAITE

Professeur d’Anesthésie Réanimation à l’HMIMV

Directeur de l’E.R.S.S.M

Vous nous faites l’insigne honneur d’accepter la présidence de notre thèse.

Nous vous présentons tout notre respect devant vos compétences

professionnelles, vos qualités humaines et votre disponibilité pour vos

étudiants.

Nous vous prions, cher Maître, d’accepter ce travail en témoignage à notre

grande estime et profonde gratitude.

A

notre maitre et Rapporteur de thèse

Madame le Médecin Colonel Nezha MESSAOUDI

Professeur d’Hématologie Biologique et Médecin Chef du laboratoire

Hématologie à l’HMIMV

Nous vous remercions pour la gentillesse et la spontanéité avec lesquelles vous

avez bien voulu diriger ce travail.

Nous avons eu un grand plaisir à travailler sous votre direction. Nous avons eu

auprès de vous le conseiller et le guide qui nous a reçus en toute circonstance avec

sympathie, sourire et bienveillance.

Votre amabilité, votre compétence pratique, vos qualités humaines et

professionnelles nous inspirent une admiration et un grand respect.

Nous voudrions être dignes de la confiance que vous nous avez accordée et

vous prions, cher Maître, de trouver ici le témoignage de notre sincère

reconnaissance et profonde gratitude.

A

Notre maître et juge de thèse Monsieur le médecin Colonel Rachid

HADEF

Professeur d’Immunologie à l’HMIMV

L'honneur que vous nous accordez en acceptant de juger ce travail, n'a d'égal que

notre profonde gratitude et reconnaissance.

Veuillez trouver ici, Monsieur, l'expression de notre haute estime et notre grand

respect.

A

Notre maître et juge de thèse Madame le Professeur Sara AOUFI

Professeur de Parasitologie

C’est pour nous un immense privilège de vous voir accepter de juger ce travail.

Veuillez, cher Maître, trouver dans ce modeste travail le témoignage de notre

LISTE DES

LISTE DES ABREVIATIONS

Ac : Anticorps.

ACT : Activated clotting time.

AINS : Antinflammatoire non stéroïdien.

AMM : Autorisation de mise sur le marché.

AT : Antithrombine.

ATE : Accident thromboembolique.

AVC : Accident vasculaire cérébral.

AVK : Antivitamine K.

CEC : Circulation extracorporelle.

CIVD : Coagulation intrvasculaire disséminé.

Cl : Clairance.

Da : Dalton.

DO : Densité optique.

ECT : Ecarin clotting time.

ELISA : Enzyme-linked immune sorbent assay.

EP : Embolie pulmonaire.

F4P : Facteur 4 plaquettaire.

FDA : Food and drug administration.

FXa : Facteur Stuart activé.

GP : Glycoprotéine.

HBPM : Héparine de bas poids moléculaire.

HCII : Cofacteur II de l’héparine.

HNF : Héparine non fractionnée.

HPIA : Heparin platelet induced antibodies.

IDM : Infarctus du myocarde.

Ig : Immunoglobuline.

INR : International normalized ratio.

IR : Insuffisance rénale.

IV : Intraveineux.

MVTE : Maladie veineuse thromboembolique.

pNA : Paranitro-aniline.

PPM : Prix public Marocain.

RH : Résistance à l’héparine.

SC : Sous cutané.

SRA : Sérotonine release assay.

TAP : Test d’agrégation plaquettaire.

TCA : Temps de céphaline activateur.

TIH : Thrombopénie induite par l’héparine.

TP : Temps de prothrombine.

TVP : Thrombose veineuse profonde.

UAH : Unite anti-héparine.

UI : Unité international.

LISTE DES FIGURES

Figure 1: La coagulation plasmatique ... 8 Figure 2 : Interaction de l'anticorps, de l'héparine et du PF4 avec les plaquettes ... 38 Figure 3 : Représentation d’un tétramère de facteur plaquettaire 4 (FP4) et de ses deux sites

antigéniques impliqués dans la physiopathologie des TIH. ... 41

Figure 4 : Modèle de l’iceberg illustrant la physiopathologie des TIH. ... 43 Figure 5 : Activation multicellulaire induite par les anticorps de TIH. ... 44 Figure 6 : Profils d’évolution de la numération plaquettaire après CEC et risque de TIH. ... 52 Figure 7 : Principe du test ELISA direct. ... 57 Figure 8 : Automate Acustar ... 58 Figure 9 : Principe du test de libération de sérotonine radiomarquée ... 61 Figure 10 : Approche Bayésienne du diagnostic de TIH. ... 63 Figure 11 : arbre décisionnel pour le diagnostic de TIH ... 64

LISTE DES TABLEAUX

Tableau 1 : Caractéristiques des différents facteurs de la coagulation ... 5 Tableau 3: Caractéristiques des principaux inhibiteurs de la voie intrinsèque ... 22 Tableau 4 : les Héparines non fractionnée commercialisées au Maroc. ... 31 Tableau 5 : les HBPM commercialisées au Maroc. ... 33 Tableau 6 : Incidence des TIH selon le contexte clinique et le type d’héparine utilisée ... 48 Tableau 7 : Recommandations relatives à la surveillance de la numération plaquettaire lors

d'une héparinothérapie ... 50

Tableau 8 : Score des 4Ts recommandé pour évaluer la probabilité pré-test de TIH. ... 54 Tableau 9 : Tests immunologiques disponibles en France pour la détection des anticorps

LISTE DES SCHEMAS

Schéma 1 : 1a : Initiation de la coagulation plasmatique ... 10 Schéma 2 : Role de la thombine « starter » ... 10 Schéma 3 : Boucle d’amplification ... 11 Schéma 4 : Boucle de la coagulation plasmatique in vivo ... 12 Schéma 5 : Représentation des mécanismes de la coagulation sanguine. ... 14 Schéma 6 : Mécanisme d’activation de la phase de contact ... 15 Schéma 7 : Mécanisme d'activation du facteur XII ... 17 Schéma 8 : Modèle schématique du facteur XII. ... 18 Schéma 9 : Mécanisme d'activation de la prékallicréine ... 19 Schéma 10 : Mécanisme d'activation du facteur XI ... 20 Schéma 11 : Mécanisme d’action de l’HNF ... 29 Schéma 12 : Mode d’Action des HBPM. ... 32

INTRODUCTION ... 1 PREMIERE PARTIE : RAPPELS SUR LA COAGULATION ... 3 1LES FACTEURS DE LA COAGULATION ... 4 1.1 Caractéristiques ... 4 1.2 La synthèse ... 5 1.3 Fonctions ... 6 2LES CONCEPTS DE LA COAGULATION PLASMATIQUE ... 6 2.1 Le concept actuel ou la physiologie actuelle de la coagulation plasmatique in vivo ... 7 2.2 Le concept classique de la coagulation plasmatique ... 13 3LA VOIE INTRINSEQUE DE LA COAGULATION ... 15 3.1 La phase contact ... 15 3.1.1 Mécanismes d'activation ... 15 3.1.1.1 Généralités ... 15 3.1.1.2 Activation du facteur XII ... 17 3.1.1.3 Activation de la prékallicréine ... 19 3.1.2 Activation du facteur XI ... 19 3.1.2.1 Les surfaces activatrices ... 21 3.1.2.2 L’impact de l’héparine ... 21 4INHIBITION DE LA VOIE INTRINSEQUE ... 22

4.1 Les principaux inhibiteurs ... 22 4.2 Inhibition du facteur Xlla ... 23 4.3 Inhibition de la kallicréine ... 23 4.4 Inhibition du facteur XIa ... 23 4.5 Inhibition des cofacteurs VIIIa et Va ... 24 4.6 Inhibition du facteur IXa ... 24 4.7 Inhibition du facteur Xa ... 24 4.8 Inhibition du facteur IIa ... 24 5LA VOIE EXTRINSEQUEDE LA COAGULATION ... 25

DEUXIEME PARTIE : LES HEPARINES ... 27 1INTRODUCTION ... 28

2LES HEPARINES NON FRACTIONNEES ... 28 2.1 Définition ... 28 2.2 Mécanismes de l’effet anticoagulant ... 28 2.3 Types d’HNF et modes d’administration ... 29 2.3.1 Origine ... 29 2.3.2 Propriétés ... 30 2.4 Présentation – méthodes d’administration ... 31 3LES HEPARINES DE BAS POIDS MOLECULAIRE (HBPM) ... 32 3.1 Définition ... 32 3.2 Mécanismes de l'effet anticoagulant ... 32 3.2.1 Propriétés ... 32 3.2.2 Présentation – voies d’administration ... 33 TROISIEME PARTIE : LES THROMBOPENIES INDUITES PAR L’HEPARINE ... 35 I. DEFINITION ... 36 II. HISTORIQUE ... 37 III. FREQUENCE DES THROMBOPENIES INDUITES PAR L’HEPARINE ... 39 IV. PHYSIOPATHOLOGIE DES TIH ... 40

1. LA R PONSE IMMUNOLOGIQUE VIS-A-VIS DES N O- PITOPES DU FP4 ... 40

2LA R PONSE IMMUNOLOGIQUE VIS- -VIS DES COMPLEXES FP4/H EST ATYPIQUE ... 42 V. LA TIH R SULTE D’UNE ACTIVATION MULTI-CELLULAIRE ... 44

VI. LES TYPES DES THROMBOPENIES INDUITES PAR L’HEPARINE ... 47

1. THROMBOPENIE INDUITE PAR LES HEPARINES DE TYPE 1 ... 47

2THROMBOP NIE INDUITE PAR LES H PARINES DE TYPE II ... 47 VII. LES MANIFESTATIONS BIOCLINIQUES DES TIH ... 48 1LES FACTEURS DE RISQUE ... 48 2D LAI D’APPARITION ET S V RIT ... 49 3COMPLICATIONS CLINIQUES DE LA TIH: LES THROMBOSES PR DOMINENT ... 53 4PROBABILIT CLINIQUE DE TIH ET D MARCHE DIAGNOSTIQUE ... 53

VIII. DIAGNOSTIC BIOLOGIQUE DE LA TIH ... 56 1LES TESTS IMMUNOLOGIQUES ... 56

2TESTS FONCTIONNELS ... 60 3L’APPROCHE BAY SIENNE LORS DU DIAGNOSTIC DE TIH ... 62 4LA PRISE EN CHARGE DES PATIENTS ATTEINTS DE TIH... 65 5CONCLUSION ... 67 RESUMES ... 69 REFERENCE ... 73

1

2

La thrombopénie induite par l’héparine (TIH) est une complication sévère des traitements hépariniques. Elle est la conséquence d’une réponse immunitaire atypique, avec la synthèse d’anticorps d’isotype IgG spécifiquement dirigés contre le facteur 4 plaquettaire (FP4) modifié par l’héparine (H).

La TIH est diagnostiqué chez environ 1 à 3 % des patients sous héparine

non-fractionnée (HNF)[1]. Elle est plus rare avec l’héparine de bas poids moléculaire (HBPM)

mais cette fréquence reste difficile à estimer.

Elles sont caractérisées par une diminution du taux de plaquettes, associée paradoxalement à un risque élevé de thrombose veineuse ou artérielle. Cette thrombopénie et les complications thrombotiques résultent d’une activation multi-cellulaire induite par les

anticorps anti-FP4, au cours de laquelle les plaquettes jouent un rôle majeur [2].

La suspicion de TIH impose l’arrêt en urgence de l’héparinothérapie et son

remplacement par une anticoagulation alternative [3].

Cette complication iatrogène constitue un syndrome clinico-biologique, dont le diagnostic repose sur :

- l’apparition d’un ou plusieurs évènements cliniques évocateurs,

- la mise en évidence d’anticorps pathogènes anti-FP4 modifié par l’héparine (FP4/H),

Les auteurs proposent d’étudier cette complication redoutable des traitements anticoagulants en présentant :

- Les différents types de TIH - Leur physiopathologie - Les moyens diagnostiques

3

PREMIERE PARTIE :

RAPPELS SUR LA

4

La coagulation sanguine est la deuxième étape de l’hémostase. En effet, l’hémostase regroupe l’hémostase primaire, la coagulation plasmatique et la fibrinolyse qui assurent la prévention des saignements spontanés et l’arrêt des hémorragies en cas de rupture de la continuité de la paroi vasculaire. Elle joue un rôle dans la réparation de la brèche vasculaire et dans la prévention des thromboses.

C’est l’ensemble des mécanismes physiologiques qui consolident le thrombus blanc ou le clou plaquettaire formé au cours de l’hémostase primaire. Cette consolidation se fait via la transformation du fibrinogène en monomères de fibrine, lesquels vont se polymériser pour constituer la fibrine soluble, puis de la fibrine insoluble sous l’action du facteur XIII activé. Ceci est le résultat d’une cascade d’activation enzymatique dont la thrombine est l’enzyme clé.

1 Les facteurs de la coagulation

La dénomination, le poids moléculaire et la concentration des différents facteurs plasmatiques de la coagulation sont représentés dans le tableau 1.

5

Tableau 1 : Caractéristiques des différents facteurs de la coagulation [4]

Dénomination Poids Moléculair e (kDa) Concentrati on plasmatique (mg/L) Fonction I Fibrinogène 340 2500 Substrat II Prothrombine 36 150 Zymogène V Proaccélérine 350 10 Cofacteur

VII Proconvertine 45 0,5 Zymogène

VIII Facteur antihémophilique A 290 0,2 Cofacteur

IX Facteur antihémophilique B 60 3 Zymogène

X Facteur Stuart 55 15 Zymogène

XI Facteur Rosenthal 165 5 Zymogène

XII Facteur Hageman 80 30 Zymogène

XIII Facteur de stabilisation de la

fibrine 320 20 Zymogène

PK Prékallicréine 120 50 Zymogène

KHP M

Kininogène de haut poids

moléculaire 80 Cofacteur

1.2 La synthèse

Les facteurs de la coagulation sont des protéines le plus souvent synthétisées dans le foie.

La synthèse des facteurs II, VII, IX et X nécessite la présence de la vitamine K. Elle se déroule en deux étapes :

- La première étape aboutit à la production d’un précurseur inactif biologiquement ; - La deuxième étape nécessite l’intervention de la vitamine K comme cofacteur d’une réaction de carboxylation. Cette transformation confère aux protéines leur activité biologique du fait de la transformation de certains résidus d’acide glutamique (GLU) en acide ɣ-carboxyglutamique (GLA). Les GLA situés dans la région amino-terminale confèrent à ces protéines la propriété de fixer les ions calcium et de se lier aux phospholipides chargés négativement.

6 1.3 Fonctions

Sur le plan fonctionnel, les facteurs de la coagulation appartiennent à différents groupes selon qu’ils sont des zymogènes, des cofacteurs des réactions enzymatiques ou, comme le fibrinogène, un simple substrat.

Les zymogènes sont des protéines capables d’acquérir une activité enzymatique. Ainsi, la prékallicréine et les facteurs II, VII, IX, et XII sont des zymogènes de sérine protéases, tandis que le facteur XIII est le zymogène d’une transglutaminase. Ils ont tous une structure similaire avec des homologies dans les régions amino-terminales et au niveau des sites catalytiques. Les régions amino-terminales comportent des structures qui permettent aux zymogènes ; des interactions protéine/protéine ou protéine/surface qui amplifient considérablement le processus de leur activation.

Les régions carboxy-terminales portent les éléments du site actif. La transformation des zymogènes en enzymes actives et obtenue par scission sélective d’une ou deux liaisons peptidiques qui démasquent le site catalytique. Ce dernier est composé d’une sérine, d’une histidine et d’un acide aspartique.

Le KHPM, le facteur V et le facteur VIII sont des cofacteurs de réactions enzymatiques.

Ils augmentent 104 à 5.105 fois la vitesse d’activation du substrat par l’enzyme grâce à des

interactions protéine/protéine ou protéine/surface, permettant la formation de complexes enzyme-cofacteur-substrat sur des surfaces chargées négativement.

2 Les concepts de la coagulation plasmatique

Différentes théories se sont succédé pour expliquer précisément les mécanismes de la coagulation sanguine. Elles ne sont pas contradictoires et chacune permet d’aborder un aspect de ce phénomène si complexe.

- La théorie de la cascade enzymatique implique que les facteurs de la coagulation sont inactifs dans le sang et subissent une activation dans un ordre déterminé. Ainsi, chaque facteur activé entraîne à son tour l'activation d'un ou plusieurs autres facteurs. Cette conception explique l'amplification progressive des réactions enzymatiques et le caractère autocatalytique du processus.

7

- La théorie des complexes implique l'activation des facteurs de la coagulation après leur fixation à la surface de micelles phospholipidiques, lesquelles jouent un rôle de catalyseur. Cette conception rend bien compte du caractère localisé" de la réaction de coagulation : les facteurs activés se retrouvent concentrés à la surface qui les protège des inhibiteurs physiologiques présents dans le sang.

Cette conception rend bien compte du caractère "localisé" de la réaction de coagulation : les facteurs activés se retrouvent concentrés à la surface qui les protège des inhibiteurs physiologiques présents dans le sang.

Zur et Nemerson [5] donnent une importance prépondérante au facteur tissulaire (FT) et

au facteur VII par le fait que le complexe Fr-VIIa active non seulement le facteur X mais aussi le facteur IX.

2.1 Le concept actuel ou la physiologie actuelle de la coagulation plasmatique

in vivo

La notion de voie intrinsèque et extrinsèque est aujourd’hui obsolète lorsque l’on parle de coagulation plasmatique in vivo.

La coagulation plasmatique correspond à une cascade de réactions enzymatiques s’enchaînant et convertissant des pro-enzymes plasmatiques en enzymes. Cette série de réactions est déclenchée par les lésions vasculaires, qui exposent le sous-endothélium vasculaire au sang, et par les effractions tissulaires, qui introduisent au contact du sang une glycoprotéine appelée « facteur tissulaire ». Les plaquettes jouent un rôle crucial dans les phénomènes de coagulation. Elles se fixent sur le site même de la lésion vasculaire pour former le clou plaquettaire. Elles subissent des modifications de structure (flip-flop membranaire) qui leur donnent une activité pro-coagulante par la fixation des protéines plasmatiques vitamine K-dépendante. (Figure 1)

8

Figure 1 : La coagulation plasmatique [5]

Ce concept actuel comporte trois étapes [6] :

- l’initiation de la coagulation - La boucle d’amplification - la propagation

9

 L’initiation de la coagulation : (Schéma 1)

Lors d’une lésion vasculaire, il y a exposition du facteur tissulaire et des phospholipides. Le FVII plasmatique sature en 1er les sites du facteur tissulaire et est activé en FVIIa. Le complexe FT/FVIIa est alors disponible et serait à l’origine de l’initiation de la cascade enzymatique de la coagulation. Il permet l’activation rapide du FX au niveau des cellules comportant le facteur tissulaire. Le FXa permet la génération des premières molécules de thrombine qui seront rapidement inhibée par le TFPI.

Le facteur IXa joue un rôle primordial dans cette phase par sa capacité à diffuser à la surface des plaquettes activées, et par la formation de complexes enzymatiques ténases, augmentant la production de facteur Xa.

 Amplification et propagation : (Schémas 2,3)

Dans un complexe avec le Va, le FXa génère rapidement une petite quantité de thrombine dite « starter ». Cette thrombine, insuffisante pour la formation de fibrine, active le FVIII et le FV alors disponibles pour se complexer respectivement avec les FIXa et FXa. La faible quantité de thrombine générée entraine l’activation et le recrutement de nouvelles plaquettes.

Plus lentement, le FVIIa va hydrolyser et activer le FIX en IXa activant en retour le FVII en VIIa (Schéma 1c). Le complexe FVIIIa/FIXa entraîne la génération rapide de thrombine sur la surface plaquettaire activée via le FXa (formation du complexe prothrombinase).

Cette voie, via l’activation du FIX, est lente à se mettre en place mais est prépondérante quantitativement dans la génération de thrombine (Schémas 1, 2, 3).

Les FIX et VIII génèrent le FXa au contact de la plaquette activée fournissant alors la surface la plus efficace pour la génération de thrombine et de caillots de fibrine fonctionnels.

10

Schéma 1 : 1a Initiation de la coagulation plasmatique [6]

11

12

13

C’est au cours de la dernière phase qu’à lieu la fibrino-formation, à travers l’assemblage de larges complexes enzymatiques à la surface des plaquettes, et la génération de fortes concentrations de thrombine induisant la formation d’un caillot de fibrine stable.

2.2 Le concept classique de la coagulation plasmatique

Selon ce concept, la coagulation plasmatique se fait selon deux voies : la voie extrinsèque ou exogène, faisant appel à un facteur étranger au sang : la thromboplastine tissulaire, et la voie intrinsèque ou endogène, qui nécessite uniquement le concours de facteurs plasmatiques et plaquettaires. Ce concept est important pour l’interprétation des résultats des bilans d’hémostase et reste toujours utilisé en pratique.

Le schéma n°3 propose une représentation des mécanismes de la coagulation sanguine, mettant en valeur les deux voies d'initiation (intrinsèque et extrinsèque) et la notion de complexes enzymatiques fixés à une surface.

Bien que la thrombine et le facteur Xa soient considérés comme étant les principaux activateurs des cofacteurs V et VIII, leur importance relative lors de l'hémostase in vivo est sujette à controverse. Ainsi, en milieu purifié, le taux d'activation du facteur V par le facteur Xa et par la thrombine est du même ordre de grandeur. Mais en milieu plasmatique recalcifié et mis en présence de facteur tissulaire. La thrombine est runique activateur du facteur V.

En milieu purifié. Le facteur VIII peut aussi être activé par le facteur Xa, mais à une vitesse d'activation inférieure à celle observée lors d'une activation par la thrombine. En revanche, en milieu plasmatique, le facteur Xa a un effet mineur sur l'activation du facteur VIII. Ceci est probablement dû à l'effet inhibiteur du facteur Von Willebrand, effet non

14

15

3 La voie intrinsèque de la coagulation

3.1 La phase contact

3.1.1 Mécanismes d'activation

3.1.1.1 Généralités

Schéma 6 :Mécanisme d’activation de la phase de contact [8]

Quand le plasma est exposé in vitro à des surfaces chargées négativement (verre, kaolin, etc.) ou à des micelles (sulfatides), ainsi qu'in vivo au sous-endothélium vasculaire et à la membrane des plaquettes activées, quatre protéines plasmatiques : la prékallicréine, le KHPM, les facteur XI et XII, interagissent dans une série de réactions désignées comme "réactions du système contact" pour aboutir à la formation du facteur XI activé (XIa) (Schéma 4).

L'origine des premières molécules d'enzymes responsables de l'amplification du système contact en milieu plasmatique reste encore inexpliquée. Quatre hypothèses ont été émises :

o Le facteur XII et la prékallicréine sont des zymogènes possédant par eux-mêmes une

faible activité enzymatique. En s'adsorbant sur la surface, ils génèrent les premières

16

o Le facteur XII, une fois fixé sur la surface, devient procoagulant par association avec

son substrat naturel : la prékallicréine. Il en résulte une expression de l'activité

protéolytique distincte du facteur XIIa [12-14].

o De faibles quantités d'enzymes actives (facteur Xlla et/ou kallicréine) circulent dans le

plasma. Ces enzymes seraient responsables de l'activation des zymogènes sur la

surface procoagulante [10].

o Une autre enzyme, étrangère au système contact, l'initierait par un mécanisme encore

inconnu [8]. Très récemment, des études [15, 16] ont montré que la prékallicréine pouvait

être activée in vivo par une protéase non identifiée présente dans les cellules endothéliales. Cette activation a lieu après fixation de la prékallicréine sur la membrane cellulaire via le KHPM, et ce indépendamment de la présence de facteur XII ou XIIa.

Il semble se dégager qu'in vivo, le système contact est déclenché par une protéolyse de la prékallicréine sur les cellules endothéliales, alors qu'in vitro, l'amorce se fait par un changement conformationnel du facteur XII suite à sa fixation sur une surface chargée négativement [16].

Le facteur XIIa ainsi présent active les complexes PK et XI en KHPM-K et KHPM-KHPM-XIa (Schéma 4). Une fois activée, la kallicréine quitte majoritairement la surface pour être relarguée en solution. C'est une phase clé dans la dissémination et l'activation de la phase contact. Après incubation de plasma avec du kaolin, 85% de la kallicréine est transférée

en solution [17]. La kallicréine libérée modifie le KHPM ce qui facilite l'adsorption des

complexes KHPM-PK et KHPM-XI. Mais surtout, elle amplifie la boucle de l'activation en interagissant avec de nouvelles molécules de facteur XII adsorbées, créant ainsi de nouveaux sites actifs. L'activation en boucle de la prékallicréine et du facteur XII se divise en trois étapes [18] :

17

o Activation réciproque de quelques molécules de facteur XII et de prékallicréine sur la surface où le KHPM joue le rôle de cofacteur.

o Relargage rapide de la kallicréine depuis la surface dans la solution et poursuite de la conversion de la prékallicréine en kallicréine.

o Activation par la kallicréine en solution des molécules de facteur XII liées à la surface.

3.1.1.2 Activation du facteur XII

En milieu plasmatique, le facteur XII est essentiellement activé par la kallicréine. Cette

activation est stimulée par la présence de surfaces chargées négativement et de KHPM [10, 19].

L'adsorption du facteur XII entraîne un changement conformationnel le rendant plus apte au

clivage par la kallicréine (Schéma 5) [10]

18

Le mécanisme d'activation du facteur XII nécessite deux étapes [8] :

o Liaison du facteur XII à la surface, ce qui le rend plus apte au clivage protéolytique. o Liaison de la kallicréine à la surface, ce qui facilite son interaction avec le facteur

XII immobilisé et contribue à former des complexes productifs enzyme-substrat. Lors de cette activation, le facteur XII subit un premier clivage qui est une protéolyse interne (Schéma 6). L'enzyme active qui en résulte est le facteur XIIaα, composé d'une chaîne lourde (52 kDa) comportant le site d'adsorption aux surfaces, reliée par un pont disulfure à

une chaîne légère (28 kDa) comportant le site catalytique [8]. Le facteur XIIaα reste donc

adsorbé à la suface, o il active la prékallicréine et le facteur XI [11]

.

Le facteur Xllaα peut subir un second clivage dans la chaîne lourde, lui ôtant son site d'adsorption aux surfaces. Il en résulte le facteur XIIaβ qui, relargué en solution, peut toujours

activer la prékallicréine mais beaucoup moins le facteur XI [11].

19

3.1.1.3 Activation de la prékallicréine

La prékallicréine est activée par le facteur Xlla avec rupture d'une liaison peptidique [9]

(Schéma 7). L'activation est catalysée par la présence de surfaces chargées négativement et le KHPM[17, 20]

Schéma 9 : Mécanisme d'activation de la prékallicréine [21].

3.1.2 Activation du facteur XI

Le facteur XI est activé par le facteur Xlla. Cette activation ne nécessite pas la présence d'ions calcium et ne s'accompagne pas d'une fragmentation de la molécule mais d'une

20

Schéma 10 : Mécanisme d'activation du facteur XI [21].

Dans le plasma, le facteur XI circule complexé au KHPM [17], ce qui est nécessaire pour

qu'il puisse se fixer à une surface. L'activation du facteur XI par le facteur XIIa se fait en

présence de KHPM et de surfaces chargées négativement [17, 22, 23]. 90% du facteur XIa reste

alors en surface [17].

Le mécanisme d'activation du facteur XI fut remis en question en 1991 par Gailani et Broze [24] et par Naito et Fujikawa [25]. En effet, jusqu'alors, le facteur XIIa était considéré comme le seul activateur du facteur XI. Mais ce mécanisme n'explique pas pourquoi un déficit en facteur XI entraîne des hémorragies alors qu'un déficit en facteur XII, prékallicréine ou KHPM n'en entraîne pas. Ces deux équipes ont donc émis l'hypothèse que le facteur XI serait activé par la thrombine ainsi que par le facteur XIa (autoactivation). Mais leur hypothèse, bien qu'attrayante, ne fut étayée que par des études en milieu purifié. C'est ainsi

que les travaux de Brunée et al.[26] en milieu plasmatique montrent que la présence de facteur

XIIa est indispensable à l'activation du facteur XI, cette activation n'ayant pas lieu en présence

de thrombine seule. De même, Wuillemin et al. [27] ont récemment montré que la

concentration de thrombine nécessaire à l'activation du facteur XI in vivo est trop élevée pour que cette hypothèse soit physiologiquement vraisemblable. Face à ces diverses études,

Ratnoff [28] reste prudent en affirmant qu'on ne sait pas si in vivo la thrombine active ou non le

21

Une autre hypothèse envisage l'activation du facteur XI par les plaquettes activées, mais

la place de cette activation in vivo n'est pas entièrement connue [29].

3.1.2.1 Les surfaces activatrices

In vivo, l'activation du système contact se fait par assemblage des protéines sur les

membranes des cellules endothéliales, plaquettes, neutrophiles et monocytes [10, 30, 31].

Le déclenchement de la coagulation s'observe également à plus ou moins long terme au contact de biomatériaux (cathéters, prothèses, etc.).

In vitro, de nombreuses substances sont capables d'activer le facteur XII, et donc de

déclencher la phase contact. Ce sont généralement des surfaces chargées négativement, qu'elles soient solubles ou non.

Les surfaces activatrices facilitent indirectement l'activation du facteur XII en modifiant

sa structure, le rendant ainsi sensible à une activation protéolytique [10]. La capacité activatrice

d'une surface dépend non seulement de sa masse moléculaire, mais aussi de la nature et du

taux de ses fonctions chargées négativement (sulfate, par exemple) [13, 32].

3.1.2.2 L’impact de l’héparine

Physiologiquement, l'héparine ne joue quasiment pas de rôle dans l'inhibition des protéines de la phase contact. En revanche, comme il s'agit d'un polymère chargé négativement, l'héparine serait plutôt un activateur de la phase contact, même si in vivo l'impact de cette hypothèse reste controversé.

En milieu purifié, l'héparine entraîne l'activation réciproque du facteur XII et de la

prékallicréine [33, 34]. Cependant, l'héparine s'avère 2,5 fois moins efficace que le sulfate de

dextrane (500 kDa), pour une même quantité d'activateur [34]. En milieu plasmatique dilué (de

20 à 50%) et froid (4°C), le rôle activateur de l'héparine semble se confirmer. Hojima et al. [33]

observent une activation des protéines de la phase contact aboutissant à la formation de

bradykinine. Cette activation a été observée par Tazi [35] en présence d'héparine standard de

deux provenances différentes (Sigma et Choay) ainsi que de fractions et fragments d'héparine,

et de même par Soulier [36] en présence de deux médicaments à base d'héparine sur les neuf

22

D'autres travaux plus récents portent sur de l'héparine immobilisée à la surface de

biomatériaux dans le but de rendre ces surfaces anti-coagulantes. Blezer et al. [37] mettent en

contact du plasma avec du polyuréthane recouvert ou non d'héparine standard ou de basse affinité envers l'antithrombine. La mesure du facteur XIa formé montre que l'héparine fixée est responsable de l'activation de la phase contact, mais pas de son inhibition. Par ailleurs,

OIson et al. [38] ont mené une étude plus précise en mesurant le temps de formation du caillot

ainsi que la kallicréine et les facteurs XIIaα et XIIaβ formés. Ils aboutissent à l'hypothèse que le complexe antithrombine- héparine est fixé à la surface à une haute concentration locale, ce qui permet d'inhiber le facteur XIIa au fur et à mesure de sa formation sur cette même surface.

4 Inhibition de la voie intrinsèque

L'inhibition des enzymes plasmatiques est complexe à étudier car chaque inhibiteur peut inhiber plusieurs enzymes et chaque enzyme peut être inhibée par plusieurs inhibiteurs. Pour dégager les réactions prépondérantes in vivo, il faut donc tenir compte simultanément de la concentration de chaque enzyme et de chaque inhibiteur, ainsi que des constantes cinétiques de chaque réaction d'inhibition envisageable.

4.1 Les principaux inhibiteurs

Tableau 2 : Caractéristiques des principaux inhibiteurs de la voie intrinsèque [22]

Abréviation Nom Mw (kDa)

Conc. plasmatique (mg/L) Conc. plasmatique (µM) α1AT α1PI α1-antitrypsine α1-protéinase inhibiteur 55 3000 54,5 AT antithrombine 65 200 3,1 α2AP α2- antiplasmine 70 70 1,0 C1inh C1-inhibiteur 110 200 1,8 α2M α2-macroglobuline 720 2000 2,8

23 4.2 Inhibition du facteur Xlla

En milieu plasmatique, l'inhibiteur principal du facteur XIIa est le Cl-inhibiteur [21, 30, 39,

40]

: il inactive 91 à 95% du facteur XIIa que ce soit du type α ou β [30, 39, 41, 42].

Les surfaces chargées négativement, comme le kaolin ou les sulfatides, semblent

protéger le facteur XIIaα de cette inhibition par le Cl-inhibiteur, puisque Pixley et al. [43]

observent un ralentissement de l'inhibition. En revanche, le facteur Xllaβ n'est pas protégé puisqu'il n'est pas fixé à une surface.

L'antithrombine inhibe environ 1% du facteur XIIaα [39, 42] et 3% du facteur Xllaβ [41, 42].

Ce n'est donc pas un inhibiteur physiologique du facteur XIIa, même en présence d'héparine à dose thérapeutique [42, 44, 45].

4.3 Inhibition de la kallicréine

La kallicréine est essentiellement inhibée par le Cl-inhibiteur et l'α2-macroglobuline [30,

46, 47]

qui interagissent avec sa chaîne légère [30] à des vitesses comparables [30, 48, 49]. La constante d'inhibition de la kallicréine par l'α2-macroglobuline est inférieure à celle par le

C1-inhibiteur [30, 40], mais la concentration plus élevée de l’α2-macroglobuline compense cet effet

[40]

. Cependant, le C1-inhibiteur peut devenir l'inhibiteur principal du facteur XIa en présence de kaolin [21].

4.4 Inhibition du facteur XIa

L'α-antitrypsine et le C1-inhibiteur sont les deux principaux inactivateurs du facteur XIa

[21]

, même si l'importance du rôle de chaque inhibiteur reste controversée. En effet, le C1-inhibiteur inactive 8 à 68% du facteur XIa plasmatique, l'α1-antitrypsine 10 à 68%,

l'α2-antiplasmine 8 à 30% et l'antithrombine 9 à 16% [22, 50, 51].

La complexation du facteur XIa au KHPM semble le protéger de l'inhibition, ou tout du

moins la ralentir, même si Meijers et aL [52] estiment que la présence de KHPM n'influence

24 4.5 Inhibition des cofacteurs VIIIa et Va

Les cofacteurs VIIIa et Va sont inhibés par la protéine C activée (APC) par clivage de leur chaîne lourde, ce qui entraîne la perte de leur site de fixation au facteur IXa (pour le facteur VIIIa) et au facteur Xa (pour le facteur Va). Cette inactivation se fait préférentiellement sur une surface phospholipidique ou cellulaire, en présence de protéine S et de Ca2+.

Le cofacteur VIIIa est protégé de l'inactivation par les facteurs IXa et Von Willebrand, tandis que le cofacteur Va est protégé par le facteur Xa.

4.6 Inhibition du facteur IXa

Le facteur IXa est inhibé par l'antithrombine [53]. Cette inhibition est accélérée plus de

mille fois en présence d'héparine. L'antithrombine neutralise 57% du facteur IXa plasmatique en 30 mn en absence d'héparine, alors que la totalité du facteur IXa est neutralisée en 5 mn en

présence d'héparine [53]. Le mécanisme d'action de l'héparine est le même que pour la

thrombine [45].

4.7 Inhibition du facteur Xa

L'inhibiteur principal du facteur Xa est l'antithrombine. Cette réaction est mille fois plus rapide en présence d'héparine, En effet, la fixation d'héparine sur l'antithrombine entraîne un changement conformationnel de l'antithrombine, ce qui facilite l'inhibition. D'ailleurs, le site de fixation minimum de l'héparine (un pentasaccharide) suffit : il accélère cette inhibition

aussi efficacement que l'héparine complète [45].

4.8 Inhibition du facteur IIa

La thrombine est inhibée par l'antithrombine avec formation d'un complexe

équimoléculaire très stable [40]. La constante de vitesse de cette réaction est multipliée par

4000 en présence d'héparine. L'héparine joue le rôle de pont en fixant à la fois la thrombine et l'antithrombine, ce qui les rapproche. La structure pentasaccharidique de l’héparine, ne suffit donc pas à accélérer l'inhibition de la thrombine qui ne peut pas s'y fixer. Il faut un minimum