Le traitement héparinique doit être arrêté dès lors qu’une TIH est suspectée ou confirmée. La suspension de toute source d’héparine comprend également les solutions maintenant la perméabilité des voies veineuses, ou encore les circuits d’hémodialyse, parfois négligées. L’arrêt de l’héparine seule ne suffit pas à contrôler l’hypercoagulabilité sous-jacente, qui persiste plusieurs jours. Une anticoagulation alternative avec un agent antithrombotique efficace, et ne présentant pas de réaction croisée avec l’héparine in vivo, doit
être débutée à dose curative, et sans attendre les résultats des tests biologiques [114.135]
.
Les traitements actuellement autorisés sont le danaparo de sodique et l’argatroban. Si un traitement par un antagoniste de la vitamine K (AVK) a déjà été instauré chez un patient ayant
une TIH, l’administration de vitamine K peut être préconisée [114]
.
La transfusion de concentres plaquettaires est inefficace, voire dangereuse puisqu’il est admis qu’elle entretient le phénomène de consommation des plaquettes.
Le fondaparinux, la bivalirudine, tout comme les anticoagulants oraux directs n’ont pas d’autorisation dans cette indication. Le fondaparinux, inhibiteur indirect du facteur Xa administré par voie sous-cutanée n’a pas été clairement évalué au cours de la TIH, mais plusieurs séries de cas ont été récemment publiées et ce médicament semble être une
alternative efficace et s re pour la prise en charge de la TIH [136.137]. La bivalirudine est un
anticoagulant utilisé chez les patients au cours d’interventions coronariennes par voie percutanée, et a été recommandée chez les patients atteints de TIH par l’American College of
Chest Physicians (ACCP, grade 2C) [114]. Les anticoagulants oraux directs sont des candidats
intéressants pour le traitement oral des patients atteints de TIH car ils n’interagissent pas avec le FP4. Même si plusieurs cas rapportés suggèrent une bonne tolérance et une efficacité de ces nouvelles thérapeutiques, des études robustes sont nécessaires pour confirmer ces premières expériences. ce titre, une étude simple bras a été réalisée sur un effectif minime de patients
et semble confirmer l’intérêt du rivaroxaban chez des patients avec TIH confirmée [138]
66
La surveillance biologique est basée sur la correction de la numération plaquettaire. Chez les patients traités par le danaparo de sodique (Orgaran®), en l’absence d’une remontée
des plaquettes après 4 jours d’arrêt de l’héparine, une réactivité croisée doit être évoquée [139]
, conjointement à la recherche d’autres causes de thrombopénie. La recherche systématique d’une réactivité croisée n’est pas validée dans la mesure o , même si elle est démontrée in
vitro, cette dernière n’est pas toujours associée à un effet in vivo. De même, une réactivité
croisée in vivo n’est pas toujours démontrée par les tests in vitro.
L’efficacité du traitement par le danaparo de sodique (Orgaran®) doit être surveillée par la mesure de l’activité anti-Xa, dont les valeurs au pic d’activité doivent être comprises entre 0,5 et 0,8 UI/mL. Ces dosages seront réalisés avec une gamme de calibration spécifique.
Sous argatroban (Arganova®), la surveillance biologique est basée sur la mesure du temps de céphaline avec activateur (TCA), réalisée au moins 2 heures après le début de la perfusion et/ou tout changement de posologie, et dont le ratio malade/témoin doit être compris entre 1,5 et 3. Un dosage spécifique du médicament, basé sur un temps de thrombine dilué (TTd), est également disponible, et permet de s’affranchir des autres causes d’allongement du TCA, mais les valeurs cibles de ce dosage restent encore mal définies : comprises entre 0.2 et
2 μ/mL selon les publications [140]
.
Quelle que soit l’anticoagulation de substitution choisie, un relais par antagoniste de la vitamine K (AVK) ne doit être envisagé qu’après une remontée stable des plaquettes au-delà de 150 G/L. La période de chevauchement argatroban/AVK peut s’avérer délicate en raison de l’impact direct de l’argatroban sur les valeurs de l’INR. Il est actuellement recommandé de mesurer quotidiennement l’INR au moment du relais et d’arrêter l’argatroban lorsque l’INR est supérieur à 4. L’INR sera contrôlé 4 à 6 heures après arrêt de l’argatroban afin de vérifier
qu’il se situe bien dans la fourchette thérapeutique ciblée [140]
67
5 Conclusion
Bien que l’évolution des thrombopénies induites par les héparines de type I (TIH I)
reste favorable et sans séquelle clinique ne nécessitant pas l'arrêt de l'héparine incriminée, Les
thrombopénies induites par les héparines de type II (TIH II) d'origine immunoallergique sont
des complications tardives (entre le 5èmeet le l5èmejour de traitement),relativement rares mais graves des traitements par les héparines non fractionnées et de bas poids moléculaire. Elles
sont fréquemment associées à des thromboses artérielles et veineuses gravissimes mettant en danger la vie du patient avec un taux de mortalité élevé.
Leur physiopathologie est mieux connue aujourd'hui. Ces pathologies sont en effet induites par des anticorps héparine-dépendants, dirigés le plus souvent contre des complexes formés par l'héparine et le facteur 4 plaquettaire (H-PF4), présents à la surface des plaquettes et des autres cellules sanguines capables de lier l'héparine. La thrombopénie proviendrait d'une activation plaquettaire et d'une élimination des plaquettes ayant fixé des anticorps dirigés contre les complexes H-PF4.
Le diagnostic de TIH est fondé sur une série d’arguments cliniques et biologiques :
Reconstitution précise du profil de la numération plaquettaire par rapport à l’administration ou la ré-administration d’héparine ;
Survenue d’accidents thrombo-emboliques veineux et/ou artériels ;
Recherche d’anticorps héparine-dépendants par deux types de tests ;
Recherche d’une autre cause de thrombopénie ;
Normalisation de la numération plaquettaire à l’arrêt de l’héparine. Cette caractéristique est un élément capital du diagnostic en dépit de son caractère rétrospectif.
Il est également important de rechercher une coagulation intra-vasculaire disséminée (CIVD). En effet, celle-ci n’exclut pas la TIH mais y est associée dans 10 à 20% des cas.
Une règle « pré-tests , appelée règle des 4Ts permet d’évaluer la probabilté d’une TIH ;
68
Probabilité :
Forte : score 6 à 8
Moyenne : 4 à 5
Faible : score 0 à 3
Les anticorps de TIH sont transitoires, et les explorations doivent être réalisées avec le sérum ou le plasma prélevés le plus précocement possible, au moment de la suspicion.
Deux tests permettent de mettre en évidence ces anticorps associés aux TIH : - Les tests immuno-enzymatiques (ELISA) : recherche d’anticorps anti H-FP4 ;
- Les tests d’activation plaquettaire : test d’agrégation plaquettaire in vitro en présence d’héparine.
Devant toute thrombopénie induite par les héparines, le traitement par l'héparine incriminée sera définitivement arrêté. Le problème majeur des TIH réside donc dans le choix d'un traitement de substitution de l'héparine afin de traiter les thromboses ou de prévenir leur apparition.
Les traitements actuellement autorisés sont le danaparo de sodique et l’argatroban. Si un traitement par un antagoniste de la vitamine K (AVK) a déjà été instauré chez un patient ayant une TIH, l’administration de vitamine K peut être préconisée.
Enfin, La TIH est une complication sévère des traitements par l’héparine non fractionnée ou de bas poids moléculaire, qu’il convient de savoir diagnostiquer précocement et de traiter efficacement par un antithrombotique adapté à chaque malade. Dans tous les cas, une déclaration à la pharmacovigilance est requise et une carte (ou à défaut un certificat) attestant de la survenue de cette complication doit être remise au patient.
69
70
Résumé
Titre : Les Thrombopénies nduites par l’Héparine Auteur : CHKOUNI Mohammed
Mots clés : Thrombopénie Héparine danaparo de sodique argatroban
La thrombopénie induite par l’héparine (TIH) est une complication sévère des traitements hépariniques. Elle est la conséquence d’une réponse immunitaire atypique, entraînant une synthèse d’anticorps d’isotype IgG spécifiquement dirigés contre le facteur 4 plaquettaire (FP4) modifié par l’héparine (H). Ce syndrome est caractérisé par une diminution de la numération plaquettaire, associée à un risque élevé de thrombose veineuse ou artérielle. Le diagnostic de la TIH repose sur l’évaluation de la probabilité clinique (score des 4Ts ou évolution de la numération plaquettaire après chirurgie cardiaque) et sur la mise en évidence, d’anticorps anti-FP4 modifiés par l’héparine (FP4/H). Ces anticorps peuvent être détectés à l’aide de tests immunologiques et/ou de tests fonctionnels. Les tests immunologiques, lorsqu’ils sont négatifs, permettent d’exclure une TIH en cas de probabilité clinique faible ou intermédiaire. Les trousses détectant spécifiquement les IgG sont dorénavant recommandées. Un résultat positif doit toujours être conforté par la réalisation de tests fonctionnels, les plus performants étant ceux réalisés avec des plaquettes lavées. En cas de suspicion de TIH, il convient d’arrêter en urgence l’héparinothérapie, de réaliser un écho-doppler des membres inférieurs, et de prescrire une anti-coagulation alternative à posologie curative. Seuls le danaparo de sodique et l’argatroban sont actuellement autorisés, mais le fondaparinux semble s’imposer comme une alternative thérapeutiqueintéressante et s re.
71
Abstract:
Title : Heparin induced thrombocytopenia Author : CHKOUNI Mohammed
Keywords: Thrombocytopenia, Heparin, Danaparoïdsodium, Argatroban
Heparin induced thrombocytopenia (HIT) is a severecomplication of heparin treatments due to the developmentof an atypical immune response, associatedwith the synthesis of IgG antibodies against plateletfactor 4 (PF4) modified by heparin (H). This syndrom ischaracterized by a platelet count fall, associated witha high risk of veinous or arterial thrombotic events.
The diagnosis of HIT relies on the assessment ofclinical probability (4Ts score or platelet count patternafter cardiac surgery), and the detection, in theplasma or the serum, of antibodies directed againstPF4 modified by heparin (PF4/H). These antibodiescan bedetected by either immunological or functionalassays. A negative immunological assay permits toexclude HIT, in case of low or intermediate clinicalprobability. Assays with aspecific detection of IgGantibodies are now recommended. A positive resultalways needs to be confirmed by functional assays,which should be preferentially performed on washed
platelets. In case of suspicion of HIT, heparin treatmentmust be withdrawn, a dopplerultrasound of lowerlimbs performed, and an alternative anticoagulationprescribed with acurative approach. Danaparoïdsodium and argatroban are the only two approvedtreatments, but fondaparinux seems to be a safe andeffective alternative treatment.
72
صخلم
ناوىعلا : .هيرابيهلا هع مجاىلا ةيومدلا تاحيفصلا صقو فلؤملا : يووكش دمحم ثحبلا تاملك : نابورطاغرأ ،مويدوصلا ديورابناد ،نيرابيهلا ،ةيومدلا تاحيفصلا صقن . تباجتسا تجٛتَ ٕٓف،ٍٚسابٛٓنا ةداًب جلاعهن ثافعاعي ٍع ةسابعْٕ ٍٚسابٛٓنا ٍع ىجاُنا تٕٚيذنا ثاحٛفصنا صمَ ةداعًنا واسجلأا بٛكشت ٗنإ ٘دؤٚ اًي ،تٛطًَ شٛغ تٛعاُي IgG ثاحٛفصنا مياع ذظ اصٛصخ تٓجًٕنا 4 ( FP4 تنذعي ) نا دذع ضافخَاب تيصلاتًنا ِزْ ضًٛتت .ٍٚسابٛٓنا فشغ ًٍع ٔأ ٘ذٚسٕنا شثختناشطخ عافتساب تطبتشًنا ،تٕٚيذنا حئافص صٛخشت ذُتسٚٔ .َٙاٚششنا HIT تجسد( ٘شٚشسنا لاًتحلاا ىٛٛمت ٗهع 4 Ts تحاشج ذعب تٕٚيذنا حئافصنا دذع سٕطت ٔأ ـن ةداعًنا واسجلأا ٍع فشكنأ )بهمنا FP4 ( ٍٚسابٛٓنا فشغ ٍي تنذعًنا FP4 / H واسجلأا ِزْ ٍع فشكنا ٍكًٚ .) ٍي معجت ،تٛبهس تٛعاًُنا ثاسابتخلاا ٌٕكت ايذُع .تٛفٛظٕنا ثاسابتخلاا ٔأ / ٔ تٛعاًُنا ثاسابتخلاا كٚشغ ٍع ةداعًنا داعبتسا ٍكًًنا HIT تفشاكنا ةضٓجلأا تعًٕجي لاًعتسا ٍسحتسٚ .ػسٕتًنا ٔأ طفخًُنا ٘شٚشسنا لاًتحلاا ثلااح ٙف ٍع IgG جٚلإا تجٛتُنا ٌٕكت ٌأ بجٚ .ذٚذحتناب ٙتنا كهت ْٙ تٛناعف اْشثكأٔ ،تٛفٛظٕنا ثاسابتخلاا ءادأب اًًئاد تيٕعذي تٛبا ٙف ِابتشلاا ىت اي ارإ .تنٕسغًنا حئافصنا واذختساب ٖشجت TIH بجٚٔ،تعشسنا ّجٔ ٗهع ُٙٚسابٛٓنا جلاعنا فلٔ ٙغبُٚ ، شثخت داعي فصٕٚ ٌأ ٙغبُٚٔ ،ٗهفسنا فاشغلأنشهبٔد تٛتٕصنا قٕف ثاجًٕناب صحف ءاشجإ لا .تٛجلاع ثاعشجب مٚذب ذٚٔسابَاد واذختساب لاإ اًٛناح حًسُٚ اًنمآ ًلايدب ربتعت سكونيرابادنوف ةدام نأ اضيأودبي و ،نابورطاغرأ و مويدوصلا .73
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