Prise en charge du carcinome basocellulaire

P. Perrier

introduction

Le carcinome basocellulaire est le cancer humain le plus fré­

quent. Il est environ quatre fois plus fréquent que le carcinome spinocellulaire et seize fois plus fréquent que le mélanome.

Son incidence varie entre 70 et 150 cas par an pour 100 000 ha­

bitants. Douze milles cas au moins de premier carcinome baso­

cellulaire sont diagnostiqués chaque année en Suisse et sous notre latitude chaque personne a 20% de probabilité d’en développer au moins un durant sa vie.¹ Il survient habituellement de manière sporadique, principale­

ment en relation avec l’exposition solaire, surtout chez les sujets à peau claire.

Les changements dans les habitudes d’exposition aux UV ont déterminé une évo­

lution de la topographie des carcinomes basocellulaires, qui restent néanmoins principalement localisés sur les zones photo­exposées du visage. Dans d’autres cas, ils surviennent en relation avec une exposition à des radiations ionisantes ou à des produits toxiques, dans des localisations non exposées aux rayons ultraviolets.

L’arsenic, utilisé à visée thérapeutique (fièvres intermittentes (fièvre tierce et quarte)) il y a près de deux millénaires et demi déjà, puis rendu célèbre par la solution de Fowler utilisée jusqu’aux années 50 dans de nombreuses indications, est classiquement décrit comme un carcinogène pour divers organes et notamment la peau. Il est encore présent dans l’eau et les sols de diverses régions du monde, suite à son utilisation en grandes quantités dans la composition de pesticides.

Les lésions inflammatoires chroniques de la peau, de même que l’immunosup­

pression systémique, représentent également un terrain favorisant le développe­

ment du carcinome basocellulaire, bien qu’en bien moindre mesure par rapport au risque encouru de développer un carcinome épidermoïde. Il peut également être associé à des syndromes génétiques tels que le Xeroderma Pigmentosum, le syndrome de Bazex­Dupré­Christol, ou le syndrome de Gorlin­Goltz. Dans ce der­

nier cas, c’est une mutation du gène Ptch1 (PTCH) – qui habituellement agit comme un gène suppresseur de tumeur inhibant la cascade de signalisation Hedgehog –, qui joue un rôle déterminant dans le développement tumoral.² La figure 1 montre qu’en l’absence du ligand Hedgehog (Hh), le récepteur PTCH inhibe l’activation de SMO (smoothened), et les protéines Gli sont converties par les protéosomes en protéines GliR (R = repression), qui inhibent la transcription des gènes­cibles (non montré sur la figure). En présence du ligand Hh, la cascade de signalisation brise l’inhibition de SMO, qui peut activer les protéines Gli puis GliA dans le noyau, Management of basal cell carcinoma

Basal cell carcinoma is a major public health problem, because its incidence is high and due to its relationship to sun exposure. Early de­

tection is pivotal in reducing its morbidity and an adequate therapeutic approach enables definitive healing of the disease in most cases.

Conventional and micrographic surgery both are gold standard for non­superficial forms of the tumor. Other therapies are available or are under investigation, ranging from radio­

therapy to modalities based on the under­

standing of molecular events leading to tumor development.

Rev Med Suisse 2011 ; 7 : 734-8

Le carcinome basocellulaire est un problème majeur de santé publique, de par sa grande incidence et sa relation étroite avec l’exposition solaire. Le dépistage précoce permet de ré- duire sa morbidité, et le choix de la modalité thérapeutique adaptée permet dans la grande majorité des cas de l’éradi- quer de manière définitive. A côté des gold standard théra- peutiques que représentent les chirurgies conventionnelle et micrographique pour les formes non superficielles, de multiples autres approches peuvent être envisagées, de la radiothérapie aux thérapies basées sur la compréhension des bases molé- culaires du développement tumoral.

Prise en charge du carcinome

basocellulaire

mise au point

734

–

–

Service de dermatologie Département de médecine Hôpital de Beaumont Avenue de Beaumont, 29 CHUV, 1011 Lausanne Patrick.Perrier@chuv.ch

Revue Médicale Suisse

–

–

0

06_10_35557.indd 1 31.03.11 07:23

Revue Médicale Suisse

–

–

0

qui pourront à leur tour activer la transcription des gènes­

cibles et mener au développement de la tumeur. La des­

cription de cette cascade sert de base pour le développe­

ment de thérapies ciblées.

sous

-

La caractéristique commune des carcinomes basocellulai­

res est leur propension à une croissance lente mais cons­

tante, avec destruction tissulaire par contiguïté, sans ten­

dance à la régression ni généralement au développement de métastase, et l’absence de symptomatologie douloureuse avant un stade particulièrement avancé.

Le carcinome basocellulaire nodulaire est le plus fréquem­

ment représenté. Il est défini cliniquement par un groupe­

ment de papules perlées et de télangiectasies, généralement sur un territoire bien délimité, avec la présence facultative d’une ulcération. Histologiquement, les nodules tumoraux sont nettement délimités par rapport au stroma environ­

nant. Dans sa variante pigmentée, la lésion peut comporter du pigment au sein des nodules, particulièrement chez les patients de phototype foncé. Le carcinome basocellulaire superficiel (appelé également «multiloculaire») revêt clini­

quement l’aspect d’une plaque érythémateuse non infiltrée bien délimitée, parfois croûteuse, pouvant être confondue avec une affection inflammatoire bénigne. Histologiquement, par définition, la prolifération tumorale est constituée de cordons cellulaires interconnectés et ne doit pas dépasser en profondeur les limites du derme papillaire.

Les sous­types plus agressifs sont le carcinome baso­

cellulaire micronodulaire et le carcinome basocellulaire sclérodermiforme ou morphéiforme. Le premier ressemble cliniquement au sous­type nodulaire, mais en diffère mi cro­

scopiquement par la présence de cordons tumoraux de plus

petite taille, infiltratifs, dont les limites échappent parfois à l’analyse histologique standard, expliquant le taux élevé de récidives lorsque les marges d’excision ne sont pas suf­

fisantes. Le sous­type sclérodermiforme est cliniquement défini par son aspect scléreux, quelquefois nacré, croûteux, aux limites floues, avec la présence de télangiectasies et souvent d’une ulcération. En microscopie optique, les cor­

dons tumoraux sont constitués de cellules fusiformes et prennent une allure très infiltrative. Le taux de récidives est dans ce cas particulièrement élevé si la prise en charge n’est pas chirurgicale, si les marges d’excision sont insuffisantes ou non contrôlées de manière micrographique.

traitementsconventionnels

Traitements chirurgicaux

La chirurgie demeure le traitement de choix dans un but curatif. Il est la seule modalité qui permet d’analyser de manière objective les marges d’excision et d’informer le clinicien sur la nécessité d’un complément de traitement après une excision primaire. Toutefois, pour les échantillons excisés et analysés de manière standard, moins de 1% de la pièce opératoire est visualisée par le dermatopatholo­

gue, avec un risque de faux­négatifs non négligeable, princi­

palement pour les tumeurs mal circonscrites et infiltratives.

Bien que le rapport dermatopathologique fasse état d’une excision complète, les taux de récurrence à cinq ans dé­

passent 12% pour des tumeurs de 1,5 cm de diamètre et 23%

pour des tumeurs de 3 cm de diamètre, et atteindraient même 38% selon certains auteurs.^3,4 Dès lors, en fonction du type de tumeur et de sa taille, diverses marges de sécurité sont appliquées lors de la première sanction chirurgicale.

Pour obtenir un taux de récurrence inférieur à 5% à cinq ans, il a été appliqué, dans une série prospective comprenant 311 patients, une marge d’exérèse de 4 mm pour les carci­

no mes basocellulaires non sclérodermiformes, et de 8 mm pour les carcinomes basocellulaires sclérodermiformes ou périorificiels.⁵ Telfer et coll., dans les recommandations de la Société britannique de dermatologie, retiennent que pour les tumeurs non sclérodermiformes mesurant l 20 mm, une marge de 4 à 5 mm est nécessaire pour obtenir les mêmes indices bas de récurrences à cinq ans.⁶ Les tumeurs scléro­

dermiformes mesurant entre 10 et 20 mm de diamètre, et pour lesquelles une marge de 5 mm est retenue d’emblée, sont excisées de manière incomplète dans 18% des cas.⁷

Cependant, puisqu’un des soucis du chirurgien est de préserver du tissu sain sur des régions anatomiques sen­

sibles (visage, doigts, organes génitaux), dans la pratique les récidives sont fréquentes. L’approche chirurgicale micro­

graphique (chirurgie de Mohs sur tissu congelé ou Tuebinger Torte, ou «tourte de Tübingen», aussi appelée slow Mohs sur tissu fixé en formaline et préparé en paraffine) permet d’obtenir de meilleurs résultats en termes de taux de gué­

rison, tout en réduisant les marges de sécurité prises d’em­

blée. Les techniques de Mohs et de slow Mohs donnent des résultats similaires sur le carcinome basocellulaire, soit moins de 3% de récidives à cinq ans.^8,9 Pour envisager une chirurgie micrographique, la tumeur doit être considérée à haut risque, selon les recommandations de 2010 de la NCCN (National Comprehensive Cancer Network, www.nccn.org/profes­

736

–

–

Figure 1. Cascade de signalisation Hedgehog (Hh) La cascade est activée par l’interaction de Hh avec PTCH, protéine sup- presseur de tumeur, dont la mutation dans le syndrome de Gorlin-Goltz mène au développement de multiples carcinomes basocellulaires.

SMO : smoothened ; PTCH : gène Ptch1 ; GliA/Gli : protéine GliA/Gli.

Hh

SMO

GliA

Noyau

Gli SMO

Cytoplasme

Expression des gènes dépendant de Hh PTCH PTCH

06_10_35557.indd 2 31.03.11 07:23

Revue Médicale Suisse

–

–

737

sionals/physician_gls/pdf/nmsc.pdf) rapportées dans le ta­

bleau 1. La préparation de l’échantillon en chirurgie micro­

graphique selon la méthode de la «tourte de Tübingen»

est présentée à la figure 2.

Traitements non chirurgicaux

L’approche non chirurgicale est réservée aux carcinomes basocellulaires non considérés à haut risque, ou peut être proposée à un patient très âgé ou polymorbide qui serait un mauvais candidat à la chirurgie. Les modalités physiques consistent dans le curetage et l’électrodessication, la cryo­

thérapie, le laser CO₂, la radiothérapie et la thérapie photo­

dynamique. Concernant les modalités topiques, mention­

nons l’imiquimod 5%, qui stimule la production d’interfé­

ron­a (IFNa) au sein de la tumeur, pour lequel plusieurs études contrôlées et randomisées récentes ont montré une efficacité à court et long termes pour les formes superfi­

cielles et une efficacité modérée à court et long termes pour les formes nodulaires. Les effets indésirables locaux (irrita­

tion sur le site d’application) peuvent être importants et des effets systémiques également ont été décrits (syndrome grippal, fatigue). Son coût enfin ne contribue pas non plus à en faire un traitement de première intention. Le fluorou­

racile 5%, un antimétabolite et analogue structurel de la thymidine, montre également une efficacité à court et long termes pour les formes superficielles, mais la littérature comporte moins d’études contrôlées et randomisées le concernant. Les effets indésirables locaux sont similaires à ceux de l’imiquimod, mais son coût est inférieur. Enfin, un rapport fait état de l’efficacité à court terme du tazarotène, un ligand sélectif du récepteur à l’acide rétinoïque (RAR) sur la forme superficielle. Tandis que le traitement est généra­

lement bien supporté, les études contrôlées qui témoignent objectivement de son efficacité font défaut.¹⁰

Les chimiothérapies par injection intra­ ou périlésion­

nelle ne font pas l’objet de recommandations et ne sont habituel lement pas inclues dans les guidelines pour le traitement des carcinomes cutanés. De nombreux articles de littérature rapportent toutefois l’utilisation du métho­

trexate, du 5­fluorouracile, de la bléomycine, et de l’interfé­

ron­a avec un certain succès, mais les études prospectives ou randomisées sont rares.¹¹

Toutes ces méthodes ont l’avantage d’être moins inva­

sives que la chirurgie, mais leur utilisation doit faire l’objet d’une évaluation minutieuse et impose un suivi régulier à long terme.

0

–

–

Tableau 1. Critères de risque pour les carcinomes basocellulaires

Risques faibles Risques élevés Localisation/taille Zone L l 20 mm Zone L M 20 mm Zone M l 10 mm Zone M M 10 mm Zone H l 6 mm Zone H M 6 mm

Bords Bien définis Peu définis

Primaire vs récurrent Primaire Récurrent

Immunosuppression Non Oui

Radiothérapie préalable Non Oui

Histologie

Sous-type Nodulaire/superficiel Infiltratif/aggressif

Invasion périneurale Non Oui

Zone L = tronc et extrémités.

Zone M = joues, front, scalp et nuque.

Zone H = région du masque de la face (centre de la face, paupières, sourcils, périorbitaire, nez, lèvres, menton, mandibule, pré- et postauriculaire, tempes, oreilles), organes génitaux, mains et pieds.

Réf. : www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nmsc.pdf

Figure 2. Préparation de l’échantillon en chirurgie micrographique selon la méthode de la tourte de Tübingen A. Suite à une excision standard, moins de 1% des berges du prélèvement est analysé et la complétude de l’excision de la tumeur (T) est déduite de l’obser- vation de quelques lames histologiques. B. Par la technique micrographique de la Tuebinger Torte, la base ainsi que l’ensemble de la bordure de la pièce opératoire (qui est détachée de la partie centrale et déposée à plat sur la lame, avec un encrage d’orientation en jaune pour chacun des quarts de cercle) sont visualisés.

A B

06_10_35557.indd 3 31.03.11 07:23

Revue Médicale Suisse

–

–

0

émergents

La chimioprévention est un concept prophylactique consistant à administrer à un sujet une substance (médica­

ment, vitamine, oligoélément ou autre produit) dans le but de diminuer son risque de développer une maladie don­

née, souvent un cancer. Comme cela est le cas pour la pré­

vention du cancer colique avec les anti­inflammatoires non stéroïdiens et des maladies cardiovasculaires avec les omé­

ga­3, des stratégies similaires se fraient un chemin dans le domaine de l’oncogenèse des tumeurs épithéliales cuta­

nées. Alors que, comme déjà mentionné, son utilité théra­

peutique pour le carcinome basocellulaire reste controver­

sée, il a été observé dans des études précliniques que le tazarotène, appliqué sur la peau de souris Ptch1w soumi­

ses aux UV ou à des radiations ionisantes, donnait naissan­

ce à des carcinomes basocellulaires moins nombreux et de plus petite taille, par rapport à l’application du placebo.¹² Dans le carcinome basocellulaire, l’expression de la pro­

téine COX2 (cyclooxygénase 2) est augmentée et localisée dans les cellules qui entourent la tumeur et l’on pense que cette protéine a un effet antiapoptotique et proangiogéni­

que. Sur la souris, les études visant à augmenter l’expres­

sion de COX2 dans les kératinocytes Ptch1w ont conduit à la promotion du carcinome basocellulaire, alors que la ré­

pression de son expression a mené à une réduction drasti­

que de son développement. Toutefois, l’expérience clinique incite à tempérer l’enthousiasme puisque, dans la popula­

tion de patients atteints du syndrome de Gorlin­Goltz, seuls les individus ayant un phénotype moins marqué (qui pré­

sentent moins de tumeurs) ont bénéficié de l’utilisation du célécoxib, un inhibiteur spécifique de COX2.¹³ Enfin, sur la voie ouverte par la cyclopamine – un antagoniste spécifi­

que de SMO qui a démontré un effet spectaculaire sur la régression de carcinomes basocellulaires mais dont la mau­

vaise solubilité en phase aqueuse a empêché le dévelop­

pement galénique ultérieur – d’autres antagonistes de SMO sont en cours d’évaluation. Le GDC­0449, actuellement testé

en phase II, est certainement la substance la plus promet­

teuse dans le traitement des tumeurs avancées ou métas­

tatiques¹⁴ et représente un exemple en oncologie derma­

tologique de traitement ciblé sur une cascade de signalisa­

tion. Sur cette lancée, d’autres intermédiaires de la cascade Hedgehog sont également étudiés et seront peut­être à l’avenir des cibles thérapeutiques.¹⁵

conclusion

Lorsqu’un dépistage précoce est possible, le carcinome basocellulaire peut être guéri dans la grande majorité des cas, pour autant que la modalité thérapeutique la plus adaptée soit appliquée. La chirurgie demeure le traitement le plus fréquemment utilisé et le plus sûr. Parmi les autres thérapies, aucune n’a à ce jour montré une efficacité simi­

laire et les récidives sont fréquentes, rendant parfois la prise en charge ultérieure délicate. Un espoir est autorisé aussi pour les tumeurs avancées, considérées comme dépassées pour les traitements classiques : comme dans d’autres do­

maines de l’oncologie, les thérapies ciblées voient le jour pour le carcinome basocellulaire et nous assisterons ces prochaines années à la commercialisation de plusieurs subs­

tances actuellement en cours d’évaluation.

738

–

–

Implications pratiques

Le gold standard du traitement du carcinome basocellulaire est la chirurgie

La marge de sécurité pour l’excision d’un carcinome basocel- lulaire est dictée en premier lieu par son type histologique Dans une visée curative, les méthodes de traitement non chirurgicales, à l’exception de la radiothérapie, sont en prin- cipe réservées aux formes superficielles de carcinome baso- cellulaire

>

>

>

1 Bulliard JL, Panizzon RG, Levi F. Epidemiology of epithelial skin cancers. Rev Med Suisse 2009;5:882, 884-8.

2 Caro I, Low JA. The role of the hedgehog signaling pathway in the development of basal cell carcinoma and opportunities for treatment. Clin Cancer Res 2010;

16:3335-9.

3 Abide JM, Nahai F, Bennett RG. The meaning of surgical margins. Plast Reconstr Surg 1984;73:492-7.

4 Griffiths RW, Suvarna SK, Stone J. Basal cell carci- noma histological clearance margins : An analysis of 1539 conventionally excised tumours. Wider still and deeper ? J Plast Reconstr Aesthet Surg 2007;60:41-7.

5 Staub G, Revol M, May P, et al. Excision skin margin and recurrence rate of skin cancer : A prospective study of 844 cases. Ann Chir Plast Esthet 2008;53:389-98.

6 ** Telfer NR, Colver GB, Morton CA. Guidelines

for the management of basal cell carcinoma. Br J Der- matol 2008;159:35-48.

7 Breuninger H, Dietz K. Prediction of subclinical tu- mor infiltration in basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1991;17:574-8.

8 Lawrence CM, Haniffa M, Dahl MG. Formalin-fixed tissue Mohs surgery (slow Mohs) for basal cell carcinoma : 5-year follow-up data. Br J Dermatol 2009;160:573-80.

9 Robins P. Chemosurgery : My 15 years of expe- rience. J Dermatol Surg Oncol 1981;7:779-89.

10 ** Micali G, Lacarrubba F, Dinotta F, Massimino D, Nasca MR. Treating skin cancer with topical cream.

Expert Opin Pharmacother 2010;11:1515-27.

11 Kirby JS, Miller CJ. Intralesional chemotherapy for nonmelanoma skin cancer : A practical review. J Am Acad Dermatol 2010;63:689-702.

12 So PL, Lee K, Hebert J, et al. Topical tazarotene

chemoprevention reduces Basal cell carcinoma number and size in Ptch1w mice exposed to ultraviolet or ionizing radiation. Cancer Res 2004;64:4385-9.

13 Tang JY, Aszterbaum M, Athar M, et al. Basal cell carcinoma chemoprevention with nonsteroidal anti-in- flammatory drugs in genetically predisposed PTCH1w humans and mice. Cancer Prev Res (Phila) 2010;3:25-34.

14 Von Hoff DD, LoRusso PM, Rudin CM, et al. Inhi- bition of the hedgehog pathway in advanced basal-cell carcinoma. N Engl J Med 2009;361:1164-72.

15 So PL, Tang JY, Epstein EH. Novel investigational drugs for basal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2010;19:1099-112.

* à lire

** à lire absolument

Bibliographie

06_10_35557.indd 4 31.03.11 07:23