Herpès simplex virus 1 et 2 Aspects cliniques, diagnostique et traitement

L'herpès constitue un problème de santé publique préoccupant, c’est une affection virale en constante progression notamment l’herpès génital [1,2].

Les Herpesviridae humains sont regroupés en trois sous-familles, les Alphaherpesvirinae (dont l’herpès simplex virus (HSV) de type 1 et 2), les Bétaherpesvirinae et les Gammaherpesvirinae. Ce sont les HSV1 et HSV2 qui, seuls, nous intéresserons ici [3].

Classiquement, HSV1 infecte plutôt la partie supérieure du corps et HSV2 plutôt la région génitale, responsable d’une infection sexuellement transmise (IST) et de l’herpès du nouveau-né contaminé au passage de la filière génitale. Cette distinction n’est pas absolue car on peut isoler HSV1 de lésions génitales.

L’herpès génital est actuellement la première cause d’érosion/ulcération génitale dans les pays développés. La contamination survient surtout dans les deux premières décennies de la vie sexuelle [4].

Parmi les objectifs de notre travail :

Comprendre la physiopathologie de l’infection herpétique ;

Connaitre les différentes méthodes utilisées pour le diagnostic clinique et virologique des différentes manifestations herpétiques ;

Faire le point sur les différents moyens thérapeutiques utilisés pour le traitement et la prévention des primo-infections et des récurrences.

1. CLASSIFICATION

L’herpès fait intervenir les deux Herpès simplex virus, de type 1 (HSV1) et de type 2 (HSV2). Ses manifestations cliniques si diverses, dont quelques-unes dramatiques, sont en contradiction avec la dénomination d’herpes (simplex). HSV1 et HSV2 font partie des huit herpès virus humains (Figure 1) ceux-ci appartiennent à la vieille famille des herpesviridae, grands virus enveloppés à ADN [5,6].

Les herpesviridae humains sont regroupés en trois sous-familles :

 les α-herpesvirinae (dont l’herpès simplex virus (HSV) de type 1 et 2 et le virus de la varicelle et du zona (VZV) ;

 les β-herpesvirinae (Cytomégalovirus (CMV)) ;

 et les γ-herpesvirinae (Virus Epstein-Barr (EBV) et l’herpès virus humain 8 (HHV8)) [3,7].

Figure 1. Classification des herpès virus humains [5].

2. STRUCTURE DU VIRUS HSV

2.1. Particule virale ou virion

La morphologie des HSV est celle de tous les herpèsvirus. Le virion a 120 à 200 nm de diamètre (Figure 2). La capside, protéique, de 100 nm de diamètre, est icosaédrique (polyèdre régulier à 20 faces, 12 sommets, 30 arêtes); son nombre de triangulations T est égal à 16, avec 162 capsomères (5 par arête), dont 12 pentons (un par sommet) et 150 hexons (Figures 3 et 4). La structure icosaédrique confère aux capsides une énergie libre minimale et par là une grande stabilité. La VP5 (VP pour protéine constitutive de la particule virale ou virion), protéine majeure de capside des HSV (produit du gène UL19) entre dans la constitution des hexons et de 11 des 12 pentons. Un 12e penton, constitué du produit du gène UL6, est le « portail », creusé d’un canal par où entre le génome viral lors de son encapsidation. Les capsomères sont reliés à leur base par un hétérotrimère constitué d’une molécule de VP19 (produit du gène UL38) et de deux molécules de VP23 (produit du gène UL18).

L’enveloppe est faite d’une bicouche lipidique, dérivée par bourgeonnement de la lamelle interne de la membrane nucléaire puis des membranes cytosoliques de la cellule infectée ; elle porte un millier de courtes spicules formées d’au moins 12 glycoprotéines virales (gB à gM) et de plusieurs protéines virales non glycosylées. Le tégument, entre capside et enveloppe, de structure fibrillaire, est fait d’une douzaine de protéines [3,5].

Figure 2. Particule virale complète d’HSV [8].

Figure 4. Structure schématique des herpesviridae [5]. 2.2. Enveloppe virale : élément de résistance ?

À cause de sa bicouche lipidique d’origine cellulaire, c’est un élément, non pas de protection, mais de fragilité ; « talon d’Achille » des virus à enveloppe, elle rend compte de la sensibilité des Herpesviridae aux solvants des lipides, aux détergents, aux désinfectants usuels, aux pH extrêmes, à la chaleur et à la dessiccation. D’où leur inactivation rapide dans le milieu extérieur et dans le tube digestif. Les HSV sont donc transmis par des contacts interhumains intimes, oraux ou sexuels [5].

2.3. Génome

Le génome des herpès virus humains est un acide désoxyribonucléique (ADN) à double brin, enroulé autour de protéines basiques, l’ensemble constituant le nucléoïde ou core. Sa taille varie de 125 kbp pour le VZV à 230 kbp pour le CMV. Il code ainsi de 70 à 200 protéines. Il comporte, pour la plupart des virus, des séquences répétées, terminales et/ou internes, disposées selon six modes définissant les classes A à F (Figure 5). Le contenue du génome en guanine-cytosine (G-C) varie de 42% pour le CMV à 68% pour l’HSV1 et 69% pour l’HSV2 [5,9].

Pour les HSV qui appartiennent à la classe E, le génome, de 152 kpb environ, comporte deux segments, long (L) et court (S), liés de façon covalente. Chaque segment a une séquence unique (UL et US) et des séquences répétitives inversées, terminales ou internes : ab et b’a’ de part et d’autre de l’UL, et a’c’ et ca de part et d’autre de l’US. L’orientation respective des segments L et S varie, ce qui conduit pour un même virus à faire coexister quatre populations de molécules isomériques [5,10].

2.4. Les récepteurs cellulaires de HSV

Comme tous les alphaherpesvirinae, l’HSV infecte in vitro une grande variété de types cellulaires, et de nombreuses espèces animales sont expérimentalement susceptibles à l’infection. L’étape initiale de l’interaction entre le virus et la cellule hôte est la liaison d’une glycoprotéine d’enveloppe, la gC, aux glycosaminoglycanes présents à la surface cellulaire, particulièrement les héparanes sulfates (HS) (Figure 6). Quatre glycoprotéines, les gB, gD, gH et gL, sont ensuite nécessaires à la fusion entre la membrane cellulaire et l’enveloppe virale, qui permet la pénétration du virus dans la cellule.

Plusieurs molécules ont été tout récemment identifiées comme étant des récepteurs pour l’entrée du virus dans les cellules. Les récepteurs caractérisés à ce jour dans les cellules humaines, interagissent tous avec la gD. Les récepteurs identifiés appartiennent à des grandes familles de molécules non apparentées, qui jouent des rôles différents au cours de l’infection herpétique.

Une de ces molécules, appelée initialement herpesvirus entry mediator (HVEM), puis herpesvirus entry protein A (HVEA), est un nouveau membre de la famille des récepteurs au facteur de nécrose tumorale (TNF). Ce récepteur ne permet l’entrée que d’un petit nombre de souches virales, et son expression est

restreinte à quelques types cellulaires (en particulier les lymphocytes) [11]. Deux autres protéines sont des membres de la superfamille des immunoglobulines (Ig) la nectine-1 et la nectine-2 [5].

Figure 6. Les récepteurs cellulaires de HSV [5].

3. INFECTIONS HERPETIQUES ET REPONSE

IMMUNE [12]

3.1. Réponse humorale

La primo-infection herpétique, premier contact avec HSV, est suivie de l’apparition relativement tardive d’anticorps spécifiques : environ 10 jours pour les IgM, et 15 jours pour les IgG et les IgA. Les IgM disparaissent en 3 mois, alors que les IgG sont persistantes. Ces anticorps anti-HSV peuvent limiter l’infection, mais n’empêchent pas la diffusion du virus et ne protègent nullement l’individu contre les récurrences et les réinfestations. Ils ne jouent aucun rôle

dans l’infection latente. Cependant, dans les modèles animaux, ils limitent les réinfections par des souches exogènes, et jouent un rôle majeur en bloquant la diffusion du virus vers le système nerveux.

Les anticorps anti-HSV1 apparaissent dans l’enfance, alors que les anticorps anti-HSV2 apparaissent dès le début de l’activité sexuelle, à partir de l’âge de 15 ans.

L’intérêt diagnostique de la sérologie herpétique classique détectant les anticorps anti-HSV dirigés contre des antigènes communs aux deux types est limité, car elle ne permet pas de les distinguer. Seule une séroconversion a une valeur diagnostique au cours d’une primo-infection herpétique. La sérologie herpétique n’a aucun intérêt dans les récurrences.

Les glycoprotéines d’enveloppe sont les antigènes essentiels impliqués dans l’immunité humorale. Les glycoprotéines gG, qui ont une homologie de séquence de 60 % entre les deux sérotypes HSV, sont utilisées dans des tests sérologiques spécifiques de type, récemment développés, utilisant comme antigènes les glycoprotéines d’HSV1 (gG1) et d’HSV2 (gG2) pour différencier les deux types d’infection virale.

3.2. Immunité cellulaire

La réponse immunitaire cellulaire joue un rôle majeur dans le contrôle de la sévérité de l’infection par l’Herpès simplex virus, aussi bien lors de l’infection primaire que lors des récurrences. Chez les sujets immunodéprimés, les infections HSV sont plus sévères, chroniques ou disséminées, ce qui n’est pas le cas des déficits humoraux isolés. Des ulcérations chroniques sévères dues à HSV chez des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine

(VIH) traduisent un profond déficit immunitaire (CD4<200/ml). Les lymphocytes CD4 prolifèrent en réponse à l’antigène HSV, mais la réponse cellulaire cytotoxique n’empêche pas la réactivation et les récurrences, au cours desquelles la réponse immune ne survient que lorsque des lésions cytopathiques se produisent au niveau de la peau : elle peut alors réduire l’intensité des lésions périphériques à un niveau infraclinique.

4. POUVOIR ONCOGENE

Comme la plupart des herpèsvirus, les HSV ont un pouvoir transformant, mais il s’agit pour eux d’une propriété qui s’est avérée purement expérimentale : des fragments de génome viral sont capables de transformer en culture in vitro des fibroblastes de rat qui, greffés à l’animal, induisent des tumeurs. Cependant, il s’agit de fragments différents pour HSV1 et HSV2, sans séquence codante pour certains, ou de taille trop réduite pour cela, sans intégration dans le génome cellulaire. D’où l’hypothèse de lésions cancérigènes du génome cellulaire par l’action directe de fragments de génome viral ensuite éliminés, donc « en passant », par un mécanisme dit de « hit and run ». En fait, aucune tumeur humaine n’a pu être attribuée à l’HSV1 ni à l’HSV2, l’EBV et l’HHV8 étant les seuls herpèsvirus oncogènes chez l’homme. Désormais, la prévalence élevée des anticorps sériques anti-HSV2 chez les femmes atteintes de cancer du col utérin n’est plus considérée que comme un marqueur de comportement sexuel à risque, exposant à l’infection par les papillomavirus humains qui, eux, sont indubitablement en cause dans ce type de cancer [13,5].

5. LA NEUROVIRULENCE

La neurovirulence potentielle de HSV est à l’origine de pathologies rares mais sévères en clinique humaine : méningites, encéphalites, et rétinites. Les déterminants de la neurovirulence sont certainement multiples et interviennent à toutes les étapes de l’infection : entrée du virus, multiplication locale dans les tissus périphériques, dissémination vers le système nerveux, échappement à la réponse immune de l’hôte. Il existe probablement des facteurs d’hôte et des facteurs viraux qui participent à cette propriété. Parmi les premiers facteurs viraux impliqués dans la neurovirulence expérimentale, il faut citer les gènes codant les protéines liées à la réplication enzymatique, ADN polymérase (pol) et thymidine kinase (TK). Ces deux protéines sont essentielles à la réplication virale dans les neurones postmitotiques, qui ne possèdent pas l’équipement enzymatique nécessaire pour suppléer leurs fonctions : des mutations de ces deux protéines limitent la virulence de l’infection.

Le mécanisme d’action d’un autre gène de virulence d’HSV a été récemment découvert et illustré dans un modèle d’interaction virus-hôte : il s’agit du gène γ34.5 codant la protéine ICP34.5 (ICP pour infected cell protein) [11].

1. TRANSMISSION D’HSV

L’HSV est un virus à ADN dont on connaît deux types, HSV1 et HSV2 [4]. L’HSV1 est responsable des herpès oral et oculaire, mais des infections HSV2 sont possibles dans cette localisation, tandis que HSV2 est responsable des lésions de la partie inférieure du corps (organes génitaux, fesses) et des infections néonatales. La proportion de l’HSV1 dans l’herpès génital varie en fonction des habitudes sexuelles.

L’HSV1 se transmet par contact direct (le plus souvent contact oral) avec un sujet excrétant du virus lors d’une primo-infection, d’une récurrence ou d’une excrétion virale asymptomatique présente aussi dans la salive. L’excrétion virale qui suit une primo-infection orale dure 8 à 20 jours. Elle est plus élevée dans les premières heures de formation des vésicules, et décroît ensuite. Les sports de contact (lutte, rugby) sont des circonstances possibles de contamination. La fréquence accrue des pratiques orogénitales favorise l’infection génitale à HSV1 (15 à 40 %).

La transmission d’HSV2 se fait par contact génital (La transmission directe du virus lors d’une insémination de sperme frais d’un donneur infecté à une receveuse séronégative a été rapportée) et aussi par contact orogénital, c’est une maladie sexuellement transmissible. La probabilité de transmission après un contact est inconnue, mais elle est beaucoup plus probable si les symptômes cliniques sont présents, qu’il s’agisse d’une primo-infection ou d’une récurrence. Cependant, l’excrétion virale asymptomatique est un facteur majeur de transmission d’HSV2. La femme apparaît plus exposée à la transmission sexuelle de l’herpès que l’homme, sans doute en raison d’une plus grande surface de la muqueuse génitale (la transmission est plus fréquente dans le sens

homme-femme [19 %] que dans le sens femme-homme [4,5 %]). Par ailleurs, 70% des contagions surviennent en période d’excrétion virale totalement asymptomatique. De plus, une infection HSV1 antérieure a un effet protecteur relatif vis-à-vis de la transmission d’HSV2 (antigénicité croisée) [8,14].

La transmission de l’herpès au nouveau-né se fait :

– par passage transplacentaire lors d’un premier épisode sévère d'infection herpétique;

– par voie transcervicale ascendante à partir de lésions du col utérin, favorisée par la rupture des membranes (les membranes peuvent toutefois être intactes). L'atteinte fœtale est alors corrélée à la durée d'exposition: rare avant 4 heures de rupture et constante après 24 heures de rupture;

– par contact direct avec des lésions virales lors du passage dans la filière génitale ou durant le post-partum à l’occasion de manipulations du nouveau-né par un porteur de virus [15].

2. RESERVOIR DE L’INFECTION A HSV

Ces virus enveloppés, donc fragiles, et strictement humains, ont pour réservoir les personnes infectées qui les abritent dans les ganglions sensitifs (ganglion de Gasser pour HSV1 et ganglions sacrés pour HSV2), les excrètent par intermittence au niveau oral ou génital, et les transmettent par contacts interpersonnels rapprochés, intimes [5].

3. LA PREVALENCE

La prévalence des anticorps spécifiques, et donc de l’infection latente dans les populations, varie grandement selon l’âge, les mœurs, les pays et le type d’HSV [5].

a. L’âge

En ce qui concerne l’HSV1, l’infection survient tôt dans l’enfance dans les populations pauvres où, chez l’adulte, la prévalence des anticorps HSV1 varie de 70 % à 80 %, voire 95 % dans certains pays. Dans les populations aisées, l’infection, plus tardive, entraîne chez l’adulte une prévalence des anticorps HSV1 de 40 à 60 %.

L’épidémiologie de l’HSV2 est celle d’une infection sexuellement transmissible : la prévalence des anticorps HSV2, nulle dans l’enfance, est chez l’adulte fonction du nombre de partenaires: de nulle pour les couples rigoureusement exclusifs et les personnes vierges, elle peut atteindre 90 % en cas de multipartenariat.

Après 35 ans pour les femmes et 45 ans pour les hommes, on notait une stabilité de la prévalence vis-à-vis des deux types d’HSV [5].

b. Sexe

La femme apparaît plus exposée à la transmission sexuelle de l’herpès que l’homme, sans doute en raison d’une plus grande surface de la muqueuse génitale. En France, une enquête nationale a indiqué une prévalence globale des anticorps anti-HSV2 de 13,7 % chez l’homme et de 17,9 % chez la femme [5, 16, 17].

c. Répartition géographique

Au sein du monde développé, la prévalence de l’infection génitale à HSV est en hausse [18].

La séroprévalence d’HSV2 varie entre pays développés et pays en voie de développement et entre même entre pays industrialisés :

 5 à 15 % en Europe de l’Ouest et au Japon ;

 10 à 30 % aux États-Unis, en Europe de l’Est, au Maroc, en Asie du Sud/Est, en Afrique de l’ouest ;

 30 à 50 % en Amérique du Sud ;

 40 à 80 % en Afrique Centrale et en Afrique du Sud [19].

Dans notre pays, la prévalence de l’herpès ne peut être définit en l’absence d’études faites à l’échelle nationale [20].

4. LES FACTEURS DE RISQUE D’INFECTION A HSV2

Les facteurs de risque d’infection à HSV2 sont : - la race noire ;

- le sexe féminin ;

- la précocité du premier rapport sexuel ; - le nombre de partenaires sexuels ; - les antécédents d’IST ;

- l’infection à VIH (une sérologie VIH doit être systématiquement proposée à un patient consultant pour herpès génital) ;

- un niveau socio-économique bas [4].

5. CO-INFECTION HSV-VIH

L’herpès génital est devenu l’IST la plus fréquente chez les personnes infectées par le VIH. On estime qu’une IST, ulcérative ou non, augmente le risque de transmission du VIH de 3 à 5 fois.

Cette co-infection fréquente VIH et HSV2 résulte pour une part du même mode de transmission sexuelle des deux virus, mais aussi de facteurs inflammatoires et tissulaires qui augmentent la contagiosité.

Cette interaction entre les deux virus n’est pas seulement épidémiologique, mais clinique, évolutive et réciproque. L’infection HSV2 est susceptible de stimuler la réplication du VIH avec augmentation de la charge virale muqueuse et plasmatique. Réciproquement, il est bien établi que l’infection VIH aggrave, par l’immunodépression qui l’accompagne, la maladie herpétique en majorant la fréquence et l’expression clinique des récurrences (ulcération chronique) et en augmentant l’excrétion virale asymptomatique. Ces formes ulcéreuses chroniques et extensives touchent 15 à 30 % des patients infectés par le VIH [8,21].

La co-infection par le VIH modifie l’aspect classique des lésions. Plus l’immunodépression augmente, plus les lésions sont fréquentes, étendues, douloureuses, chroniques et récidivantes [22].

Le traitement suppressif de HSV2 pourrait réduire la transmission sexuelle du VIH-1 [23].

6. HSV ET AUTRES MST

Des antécédents de MST (gonococcie, chlamydiose, syphilis) sont fréquemment retrouvés chez les patients infectés par l’HSV2. Une séropositivité HSV2 est un marqueur de risque d’acquisition d’une MST en général [16].

Une infection HSV2 est aussi un facteur de risque pour l’acquisition d’une infection par le virus de l’hépatite C, comme une étude vient de le souligner [12].

1.

DEFINITIONS

Avant d’aller plus avant, voici quelques définitions qui caractérisent les modalités de l’infection [3,19] :

– primo-infection herpétique : premier contact infectant muqueux ou cutané, symptomatique ou asymptomatique, avec le virus HSV1 ou HSV2 ;

– infection initiale non primaire : premier contact infectant symptomatique ou non avec le virus HSV1 ou HSV2, chez un sujet préalablement infecté par l’autre type viral ;

– récurrence : expression clinique d’une réactivation virale chez un patient préalablement infecté par le même type viral ;

– excrétion virale asymptomatique : détection d’HSV1 ou HSV2 en l’absence de signes fonctionnels ou de lésions visibles ;

– réactivations : périodes de réplication virale, séparées par des périodes de latence, survenant soit sous la forme de récurrence clinique, soit sous la forme d’excrétion virale asymptomatique.

2.

CYCLE EVOLUTIF DE L’INFECTION HERPETIQUE

Ces virus neurotropes présentent la particularité de persister après la primo-infection. Après la lésion cutanéomuqueuse, le virus infecte les fibres cutanées des neurones sensitifs jusqu’au corps du neurone dans les ganglions spinaux. Ils y persistent à l’état quiescent (latence) et sont capables de se réactiver

périodiquement [24].

Les manifestations de l’herpès se résument habituellement à des signes cutanéomuqueux avec leur séquence particulière (Figure 7):

La primo-infection ; La latence ;

Les récurrences par réactivation virale [25].

2.1. Primo-infection

La primo-infection survient généralement dans l’enfance par contact avec l’entourage familial pour l’HSV1 et à partir de la période d’activité génitale pour l’HSV2. Dans la majorité des cas, elle reste inapparente. Elle peut cependant entraîner des manifestations variées à type d’herpès néonatal disséminé, de stomatite du nouveau-né, d’encéphalite [26].

Elle correspond à un premier contact avec l’un des deux types viraux et s’accompagne d’une séroconversion, à la différence du premier épisode non primaire qui correspond au premier contact chez un sujet ayant déjà des anticorps anti-herpès dirigés contre l’autre type viral [16,27].

Au cours de la primo-infection, l’enveloppe fusionne avec la membrane cellulaire des kératinocytes muqueux ou épidermiques, la capside est transportée jusqu’aux pores nucléaires, le génome viral est libéré et transféré dans le noyau cellulaire où il est circularisé. C’est là que débute la réplication du virus, qui exprime 70 protéines au cours d’un cycle productif qui dure 18 à 20 heures [12]. Dans la primo-infection, la durée de l’excrétion virale est en moyenne de 8 jours mais peut atteindre 20 jours.Dans son repère ganglionnaire, le virus herpétique est très peu accessible au système immunitaire et aux thérapeutiques [4].

2.2. Phase de latence

Les herpès virus sont des causes d’infection latente chez les personnes immunocompétentes. Ils ont la capacité de persister à vie chez leur hôte, grâce au phénomène de latence virale [28].

À partir du site épithélial initialement infecté, le virus gagne rapidement les neurones des ganglions sensoriels concernés : ganglions de Gasser, cervical

supérieur, plexiforme et thoraciques pour HSV1 (Figure 8), lombosacrés pour HSV2. À une phase initiale de prolifération virale au sein des ganglions fait suite rapidement la phase de latence, en 15 jours. Le virus persiste alors à l’état déprimé, c’est-à-dire sans capacité à s’exprimer. Les immunités humorale et cellulaire interviennent pour limiter la prolifération virale. Cependant, ces mécanismes de protection se révèlent insuffisants en cas d’exposition aux facteurs déclenchants (Figure 9) [11,26].

Figure 9. Latence des herpèsvirus [5].

La latence donne au virus un avantage majeur : il échappe à la réponse immune humorale et cellulaire de l’hôte infecté, mais également à l’action des drogues antivirales qui, à ce jour, agissent uniquement sur la réplication [11].

Durant l’infection latente, il n’y a ni réplication de l’ADN, ni expression de protéines virales, mais transcription d’ARN viraux particuliers, anti-sens, les LATs (pour latency associated transcripts). Ce sont des ARN sans queue de 3’ poly-adénines (A) et pourtant étonnamment stables, et accumulés en grand nombre dans le noyau des neurones [5,29].

La présence de LAT, semble participer au blocage de la maturation des transcrits ICP0 nécessaires à la réactivation virale [30,31].

2.3. Réactivation, récurrences

Après une infection aiguë initiale du ganglion avec forte réponse inflammatoire, le virus persiste à vie dans le noyau des neurones sous forme d’ADN épisomal, molécule circulaire, non intégrée aux chromosomes cellulaires, mais associée à des nucléosomes. Cette infection latente dans le ganglion sensitif donne des réactivations qui font intervenir la protéine α ICP0, par différents mécanismes conduisant à l’activation de la transcription des gènes β et γ : interviendraient une coopération avec l’ICP4, une dégradation de protéines cellulaires (corps ND10) liées aux ADN étrangers, viraux en l’occurrence, pour en réprimer l’expression. Le virus ainsi produit regagne alors la périphérie par voie neuronale centrifuge (antérograde) (Figure 10), porté par un nanomoteur à kinésine, pour donner au site de la primo-infection une réinfection endogène, soit symptomatique (récurrence), soit asymptomatique (simple excrétion salivaire ou génitale de virus) [5, 32, 33].

2.4. Les facteurs de réactivation Les facteurs de réactivation connus sont :

un épisode fébrile ; le stress,

une anesthésie générale,

un rapport sexuel (pour l’herpès herpès génital), une infection,

les menstruations,

un état d’immunosuppression (cancers, leucémies, infection par le VIH).

Pour l’atteinte ophtalmologique :

l’exposition aux ultraviolets, une chirurgie oculaire,

un traumatisme oculaire,

un traitement local par corticoïdes ou analogues de prostaglandines. Les b-bloquants sont en revanche connus comme favorisant la régression des lésions herpétiques [26].

3.

CYCLE DE REPLICATION D’UN HSV [5, 34-37]

3.1. Attachement et fusion-lyse

L’attachement du virus fait intervenir les glycoprotéines d’enveloppe (Figure 11). La gB et la gC (produits des gènes UL27et UL44, respectivement) se lient aux glycosaminoglycanes présents à la surface cellulaire, puis la gD (gène US6) se lie à des corécepteurs cellulaires identifiés comme étant d’une

part des molécules appartenant à la superfamille des récepteurs au TNF, et d’autre part des molécules apparentées au récepteur des poliovirus, appartenant à la superfamille des immunoglobulines.

La fusion entre enveloppe virale et membrane cytoplasmique nécessite ensuite la présence des gB, gH et gL (produits des gènes UL27, UL22 et UL1, respectivement).

Figure 11. Cycle de réplication d’un HSV : attachement [5].

Ces deux opérations (attachement et fusion-lyse) font intervenir sur le versant viral des glycoprotéines d’enveloppe et sur le versant cellulaire des héparanes sulfates (HS), l’HVEM, membre de la famille des récepteurs du TNF, la nectine-1 et la nectine-2, membres de la superfamille des immunoglobulines, et des sites créés sur les héparanes sulfates par certaines 3-O-sulfotransférases.

3.2. Réplication à l’échelle de la cellule

Après fusion le virus livre dans le cytoplasme la nucléocapside et les protéines tégumentaires (Figure 12). Parmi celles-ci, la protéine VHS (virion host shut-off, produit du gène UL41), agissant comme ARNase au niveau du cytoplasme, y dégrade les ARN messagers cellulaires, et donc interrompt les synthèses protéiques de la cellule, tandis que la VP16 ou a-TIF (trans-induction

factor, produit du gène UL48) accompagne la nucléocapside qui, transportée le

long des microtubules du cytosquelette, parvient à un pore de la membrane nucléaire, par où elle livre l’ADN viral au noyau.

La fusion-lyse répand dans le cytoplasme les protéines tégumentaires (en violet), dont la VHS et l’α-TIF.

La VHS dégrade les ARN messagers cellulaires, et donc interrompt les synthèses protéiques de la cellule. L’α-TIF accompagne la migration de la nucléocapside dans le cytoplasme jusqu’au pore nucléaire puis l’ADN génomique livré au noyau. Cette protéine y déclenche l’expression des gènes α, dont les produits (rectangles rouges) stimulent l’expression des gènes β. Les protéines β (rectangles gris) sont dévolues à la réplication de l’ADN viral. Les protéines γ sont essentiellement les protéines de structure provenant de l’expression des ADN néoformés. Ceux-ci, initialement sous forme de concatémères vont être encapsidés dans le noyau.

Là, conformément au schéma général de la réplication des herpèsvirus, l’ADN viral, circularisé par le jeu des séquences répétitives inversées terminales, est transcrit par l’ARN pol II cellulaire et traduit en trois phases α, β et γ, régulées en cascade, la transcription des gènes α IE étant induite par l’α-TIF tégumentaire.

Parmi les protéines α, l’ICP4 assure la progression vers la phase β, tout en réprimant la transcription des gènes α (dont le sien, α4, présent en deux exemplaires, sur les séquences répétitives inversées flanquant l’US). Parallèlement, l’ICP27 (gène UL54) bloque l’épissage des ARN messagers cellulaires et, par suite, leur traduction, tout en jouant le rôle de navette vis-à-vis des ARN messagers viraux, les exportant du noyau vers le cytoplasme en vue de leur traduction.

Parmi les protéines β, HSV1 et HSV2 (ainsi que VZV) ont, en tant qu’Alphaherpesvirinae, l’heureuse particularité de compter une TK codée par le

gène UL23, enzyme qui s’avère indispensable à l’activation (par phosphorylation) de l’acycloguanosine ou aciclovir (ACV), antiviral de référence contre ces virus. TK et ribonucléotide réductase (produit de deux gènes, UL39 et UL40) qui sont des enzymes intervenant dans l’apport en nucléotides, ne sont pas indispensables à la réplication en culture de cellule in vitro, mais elles sont nécessaires pour la réplication en cellules neuronales.

Quant à l’ADN pol, codée par le gène UL30, elle doit s’associer à cinq autres enzymes virales (et sans doute aussi à des protéines cellulaires) pour répliquer le génome viral : il s’agit notamment de protéines ayant pour rôle de reconnaître les trois origines de réplication (Ori) sur l’ADN viral (UL29), d’assurer les fonctions d’hélicase, de primase (synthèse d’une amorce d’ARN) (UL5, UL8 et UL52), et la processivité (rapidité) de la réaction (UL42 associée à UL29).

TK, ADN pol et autres protéines β sont des protéines non structurales, restant dans la cellule infectée sans être incorporées à la particule virale. À noter que l’ADN pol est, contrairement à la transcriptase inverse du VIH ou aux ARN pol des virus à ARN, capable d’autocorrection, grâce à une activité exonucléasique, ce qui explique la relative stabilité génétique des herpèsvirus.

L’expression des gènes γ ou tardifs (L pour late) aboutit principalement à la production des protéines structurales (faisant partie intégrante de la particule virale), protéines de la nucléocapside et glycoprotéines d’enveloppe. Les glycoprotéines d’enveloppe, après glycosylation dans l’appareil de Golgi, s’insèrent dans les membranes cellulaires. C’est dans le noyau que se fait la morphogenèse de la capside, dont VP5 (gène UL19) est la protéine principale (major capsid protein). Cela passe par une « procapside » arrondie, à brève

durée de vie, qui met en jeu, comme vu plus haut, une protéine d’échafaudage interne, VP22a (gène UL26.5), fonctionnant comme chaperonne, puis une protéase virale, VP24 (gène UL26), qui démonte cet échafaudage. C’est dans cette capside vidée, mature (icosaédrique), qu’entre l’ADN viral, par le penton-portail, constitué d’UL6. Cette encapsidation fait intervenir des signaux d’empaquetage pac1 et pac2 situés à chaque extrémité du génome, nécessaires à la reconnaissance de l’ADN viral et à son clivage en génomes unitaires à partir des longs concatémères produits initialement par le cercle roulant. Cette opération qui associe clivage et empaquetage met en jeu, au niveau du portail, un ensemble d’au moins sept produits de gènes viraux (Figure 13).

Les nucléocapsides ainsi formées sont ensuite enveloppées par bourgeonnement à travers la membrane interne du noyau, au niveau d’un épaississement auquel participent transitoirement deux protéines virales (UL31 et UL34).

La protéase est une cible potentielle pour de nouvelles chimiothérapies antivirales en cours d’exploration [5, 34-37].

3.3. Enveloppement et libération des particules virales néoformées La sortie des virions hors de la cellule se fait à 18 heures d’infection par exocytose. Prévaut actuellement un modèle de désenveloppement-réenveloppement (Figure 14). Il rend compte de la présence de capsides sans enveloppe dans le cytosol. Il implique, après la formation de la première enveloppe à travers la membrane interne du noyau, un désenveloppement par fusion à la membrane externe de l’enveloppe nucléaire. Ces capsides sans enveloppe dans le cytosol seraient ensuite réenveloppées dans le réseau transGolgien, où s’accumulent les glycoprotéines virales matures ayant subi toutes les étapes de glycosylation. Les protéines du tégument, au nombre de quinze au moins, ont des localisations variables, et leur mode d’association aux particules virales est en cours d’exploration. Certaines s’associeraient à la capside au niveau du noyau, tandis que d’autres, présentes au niveau du cytosol ou du Golgi, ne s’incorporeraient qu’à un stade plus tardif. En tout cas, ce processus se prête au transfert des virus de cellule à cellule sans passage dans le milieu extracellulaire, évitant ainsi la rencontre des anticorps neutralisants, ce qui n’est qu’un des nombreux mécanismes d’échappement du virus aux défenses immunitaires humorales.

Figure 14. Enveloppement et libération des particules virales néoformées [5].

Un mécanisme de désenveloppement-réenveloppement est généralement retenu pour expliquer la présence de nucléocapsides nues dans le cytoplasme [5,34-37].

1.

PRIMO INFECTION HERPETIQUE HABITUELLE

1.1. Primo-infection de l’herpès orofacial

Asymptomatique dans 90 % des cas, elle survient habituellement dans l’enfance. Elle est bénigne le plus souvent, mais cliniquement plus sévère dans ses manifestations cutanéomuqueuses et générales que l’herpès récurrent.

La gingivostomatite aiguë (Figures 15 et 16) (due le plus souvent à HSV1) touche principalement l’enfant de 6 mois à 5 ans, plus rarement l’adulte. Après une incubation de 6 jours en moyenne (2 à 12 jours), un tableau bruyant, fébrile à 39-40° accompagne une gingivostomatite touchant la partie antérieure de la cavité buccale : la muqueuse est rouge, hémorragique et parsemée de multiples érosions aphtoïdes touchant les lèvres, qui sont érosives et croûteuses. On retrouve des adénopathies sous-angulomaxillaires, souvent bilatérales. Il y a une dysphagie et un refus d’alimentation avec parfois des vomissements pouvant conduire à une déshydratation, principale complication chez l’enfant. La guérison spontanée est obtenue en 10 à 15 jours et la durée considérablement raccourcie par l’ACV [8, 38, 39].

Figure 15. Gingivostomatite herpétique aiguë (enfant) [4].

Figure 16. Gingivostomatite herpétique, adulte jeune : atteinte jugale [40].

1.2. Primo-infection génitale

L’herpès génital (HG) est une infection sexuellement transmissible (IST) extrêmement fréquente et en expansion continue dans les pays industrialisés [17].

La primo-infection génitale est le plus souvent asymptomatique (50 à 90%). Une primo-infection symptomatique peut être observée 2 à 20 jours après avoir été en contact avec le virus (6 à 7 jours en moyenne). Elle est plus fréquente et souvent plus sévère chez la femme (vulvite érosive). Une atteinte cervicale, volontiers asymptomatique est fréquente (80 % des cas) [16, 27, 41].

Elle correspond le plus souvent à une infection à HSV2 (60 à 80 % des cas). L’infection à HSV1 (20 % des cas) est généralement moins sévère et les récurrences moins fréquentes [8, 42, 43].

Cependant, depuis l’épidémie du sida, et suite à des pratiques sexuelles orobuccales, les primo-infections génitales à HSV1 sont devenues très fréquentes [44].

a. Primo-infection génitale chez la femme (Figure 17)

Souvent précédée de prodromes (douleurs, prurit, paresthésies, brûlures, dysurie, écoulement vaginal ou urétral), se développe chez la femme une vulvovaginite vésiculoulcéreuse avec œdème vulvaire, ulcérations extensives à toute la vulve, parfois à contour polycyclique, pouvant s’étendre sur le périnée et la racine des cuisses. Des signes généraux sont présents dans 30 à 60 % des cas, avec fièvre, myalgies, altération de l’état général et parfois même des signes méningés (méningite lymphocytaire aiguë spontanément résolutive).

Plusieurs sites sont souvent concernés : atteinte vaginale, cervicite parfois asymptomatique ou érosive, une endométrite, une urétrite avec dysurie. Il y a des adénopathies inguinales douloureuses bilatérales [8].

Figure 17. Primo-infection herpétique génitale chez la femme [45].

b. Primo-infection génitale chez l’homme (Figure 18)

Chez l’homme, les symptômes locaux et régionaux sont le plus souvent moins bruyants et consistent essentiellement en érosions balanopréputiales avec adénopathies ou vésiculopustules érosives sur le fourreau de la verge [8].

La primo-infection génitale guérit en 8 à 15 jours. Cependant, une excrétion virale asymptomatique sur les muqueuses génitales, en particulier chez la femme, peut persister jusqu’à 20 jours, voire 3 mois après l’épisode initial [8]. Il persiste un haut risque de contagiosité jusqu’à cicatrisation des lésions [16].

c. L’herpès génital chronique

L’herpès génital chronique (ulcération excédant un mois sans tendance à la guérison) peut être la première manifestation clinique de l’infection herpétique chez l’immunodéprimé et ne pas avoir été précédé par des épisodes cliniques antérieurs de récurrence ou de primo-infection [46].

1.3. Primo-infection oculaire herpétique

Elle s’accompagne de signes généraux à type de fièvre, d’asthénie, d’adénopathies préauriculaires douloureuses. Les signes oculaires sont limités dans la majorité des cas à une conjonctivite folliculaire pouvant s’associer à des vésicules du bord libre et des paupières.

Le caractère unilatéral et l’hypoesthésie cornéenne sont deux éléments cliniques fortement en faveur de l’origine herpétique de la kératite. Une étude récente portant sur 544 cas de kératites herpétiques observe sept individus présentant une kératoconjonctivite bilatérale. Par rapport à ceux atteints de la forme classique unilatérale, ils ont plus fréquemment des pathologies oculaires associées : atopie, rosacée oculaire, ou une maladie immunitaire générale (maladie de Crohn). Environ 40 % des sujets atopiques présentent une forme bilatérale. L’atteinte herpétique est d’emblée plus sévère, en particulier à type de kératite stromale interstitielle.

Dans la majorité des cas, la primo-infection survient entre 6 mois et 5 ans, l’immunité d’origine maternelle protégeant les nourrissons. Les cas d’infections primaires néonatales sont rares et souvent plus graves, avec des cas de choriorétinites sévères. Dans deux tiers des primo-infections, une kératite superficielle apparaît. Elle est le plus souvent aspécifique : kératite ponctuée superficielle, microdendrites, ulcérations serpigineuses. Le plus souvent l’infection reste purement épithéliale, les mécanismes immunitaires n’étant pas encore enclenchés [26, 47].

1.4. Herpès cutané

Tous les sites cutanés peuvent être concernés par un herpès localisé pouvant correspondre à une primo-infection ou à une récurrence isolée.

L’herpès gladiatorum est un herpès cutané diffus lié à la pratique d’un sport de contact (lutte, rugby). La transmission du virus se fait par contact cutané direct, exposant au risque d’herpès cutané ou de lésions érosives multiples aux sites de contact, pouvant s’accompagner de signes généraux parfois sévères (fièvre, altération de l’état général) [12].

Le panaris herpétique est une localisation peu fréquente de l’infection cutanée par HSV. Connue comme étant une infection nosocomiale ou professionnelle touchant le personnel soignant, en particulier les dentistes ou les malades

exposés aux sécrétions orales contenant de l’HSV, l’herpès digital est également rencontré chez les enfants par auto-inoculation dans les suites d’une primo-infection type gingivostomatite herpétique (HSV1) [48].

2.

COMPLICATION

2.1. Localisations viscérales

2.1.1. Méningo-encéphalite herpétique

La encéphalite herpétique est la plus fréquente des méningo-encéphalites aiguës graves [49].

Il existe deux pics de fréquence : avant 20 ans dans un tiers des cas, en rapport avec une primo-infection, et après 50 ans dans 50 % des cas, lié à une réactivation du virus quiescent au niveau des ganglions trigéminés [50-52].

 Encéphalite herpétique

L’encéphalite herpétique (EH) due à l’HSV est rare puisque l’incidence annuelle, tous âges confondus, est de 1 cas pour 250 000 à 500 000 habitants/an aux États-Unis, de 2,5 cas pour 1000000 habitants/an en Suède. Il n’existe pas de variations selon la saison ou selon le sexe [53].

L’EH est provoquée par l’HSV1 dans la très grande majorité des cas (beaucoup plus rarement par le type 2) chez les immunocompétents [54]. L’HSV2 peut entraîner des méningites aseptiques de façon non rare, mais très rarement des encéphalites.

En l’absence de traitement, la mortalité dépasse 70 %, la guérison sans séquelles n’est obtenue que chez 2,5 % des sujets. C’est la seule infection virale du système nerveux central pour laquelle existe un traitement d’efficacité démontrée de façon rigoureuse [53].

 La méningite herpétique

La méningite herpétique se caractérise fréquemment par l’apparition brutale d’un syndrome méningé fébrile non spécifique associant céphalées, nausées, vomissements et photophobie. Parfois, la symptomatologie est plus frustre et ne se traduit que par des céphalées. La méningite herpétique est le plus souvent associée à des lésions génitales, qu’à des lésions orolabiales. L’évolution est habituellement spontanément favorable en trois à 14 jours sans séquelle neurologique [55].

2.1.2. Encéphalite herpétique du nourrisson

L’EH survient habituellement avant l’âge de 1 an (l’âge médian est de 7,5 mois), mais elle est possible jusque vers 3 ans. La notion d’un bouton d’herpès chez un proche est très inconstante. De même, les lésions cutanées d’herpès sont rares et ne doivent surtout pas écarter le diagnostic d’EH. Le début est progressif et peu évocateur : syndrome fébrile, troubles digestifs. En quelques jours, s’installe une somnolence qui évolue vers l’altération progressive de la conscience tandis que la fièvre reste élevée (40 °C). La survenue retardée, 2 à 3 jours après le début du syndrome infectieux, des convulsions est très évocatrice du diagnostic d’EH. Celles-ci sont typiquement focales, souvent brachiofaciales. Elles ont tendance à se répéter, de façon subintrante, évoluant volontiers vers un état de mal convulsif tandis que la conscience se dégrade parallèlement [53].

2.1.3. Pneumopathie herpétique

Les atteintes broncho-pulmonaires surviennent chez le sujet âgé ou lors de déficits immunitaires [4].

La physiopathologie de l’atteinte pulmonaire n’est pas totalement élucidée. Il est probable que l’atteinte initiale soit une réactivation au niveau de la cavité oropharyngée, suivie par une contamination, colonisation puis infection de l’arbre trachéobronchique et des poumons. Plusieurs arguments indirects plaident pour cette hypothèse. Sur des données autopsiques, Nash et al. concluaient que la distribution anatomique de l’atteinte des voies aériennes suggérait que le mode de dissémination par inhalation et infection descendante était le plus probable. Bruynseels et al. retrouvaient HSV dans la gorge les jours précédant ou le jour de sa détection dans l’arbre trachéobronchique chez 72 % de leurs patients ayant du virus HSV dans l’arbre trachéobronchique. D’autres mécanismes physiopathologiques peuvent être évoqués : réactivation virale locale, pulmonaire, avec infection secondaire ; ou encore dissémination par voie hématogène. Ainsi, Bonadona et al. ont étudié la fréquence des réactivations herpétiques chez 53 malades présentant un Syndrome de Détresse Respiratoire Aiguë (SDRA). La prévalence de la détection d’HSV dans l’arbre trachéobronchique était de 42,3 %, et dans le sang de 41,5 %. Le délai d’apparition de la virémie était de 7 ± 5 jours contre 8 ± 7 jours pour la détection d’HSV dans l’arbre trachéobronchique. Les auteurs concluent que la dissémination hématogène pourrait être un mode d’infection dans leur population.

La symptomatologie clinique de l’atteinte bronchopulmonaire herpétique n’est pas spécifique. Elle peut se traduire par une fièvre, une altération des échanges gazeux, des sécrétions trachéales purulentes. Cependant, la présence d’une atteinte cutanéomuqueuse (vésicule labiale herpétique ou

gingivostomatite) est fréquemment associée à une atteinte bronchopulmonaire et doit faire évoquer ce diagnostic.

Les manifestations radiologiques de l’atteinte bronchopulmonaire herpétique sont non spécifiques, et associent des opacités alvéolo-interstitielles localisées ou diffuses, des atélectasies et plus rarement des épanchements pleuraux.

La fibroscopie bronchique permet l’examen macroscopique de la muqueuse trachéale. En cas de bronchopneumonie herpétique, on peut observer des lésions érythémateuses ou des ulcérations non spécifiques, cependant la fibroscopie est le plus souvent non contributive et la muqueuse est normale ou œdémateuse.

Facteurs de risque

La plupart des patients présentant une bronchopneumonie herpétique ont une maladie sous jacente sérieuse ; immunosuppression médicamenteuse ou acquise, défaillance multiviscérale après chirurgie lourde, SDRA, brûlures étendues. La possibilité d’une telle atteinte a même été décrite au cours de la grossesse [56-58].

2.1.4. L’hépatite herpétique

L’hépatite est rare mais grave. Survenant au cours de la primo-infection ou de récurrence, elle atteint surtout la femme enceinte et les immunodéprimés [4]. Les deux types d’HSV peuvent induire indifféremment une hépatite sévère ou fulminante, bien que HSV2 soit plus fréquemment en cause chez les adultes en raison de sa transmission sexuelle [59].

Elle peut, dans certains cas, atteindre des patients qui ne présentent pas de déficit immunitaire lié à une pathologie ou une thérapeutique. Quelque soit son mode de survenue, le diagnostic d’hépatite herpétique est rarement évoqué sur les seules données cliniques. En effet, l’éruption cutanéomuqueuse vésiculeuse, évocatrice d’une infection herpétique n’est pas constante ou parfois méconnue. Les autres signes cliniques ne sont pas spécifiques. Les plus couramment décrits associent une fièvre, une hépatomégalie et des douleurs abdominales. Les signes biologiques d’hépatite sont constamment marqués avec des transaminases qui peuvent dépasser 100 fois la valeur supérieure normale. Le nombre de leucocytes est normal ou diminué. La survenue d’une insuffisance hépatocellulaire est fréquente et celle d’une CIVD (coagulation intra-vasculaire Disséminée) n’est pas exceptionnelle.

Miyazaki et al ont proposé plusieurs hypothèses permettant d’expliquer la dissémination et l’atteinte hépatique observée au cours de certaines infections herpétiques :

(a) une grande quantité de virus dépasserait la capacité des systèmes de défense de l’organisme,

(b) le déficit des fonctions des macrophages et des lymphocytes T cytotoxiques permettrait la diffusion de l’infection,

(c) l’association d’une réactivation et d’une infection par une nouvelle souche augmenterait le potentiel infectant,

(d) certaines souches virales auraient un tropisme hépatique avéré. La survenue d’une hépatite herpétique après l’administration de produits anesthésiques a déjà été rapportée. Le monoxyde d’azote pourrait altérer le système immunitaire,

notamment les phagocytes mononucléés et prédisposer ces patients à certaines infections.

Chez l’animal, l’inhibition des fonctions des macrophages se traduit par une infection herpétique hépatique extensive alors que la déplétion lymphocytaire ou en cellules NK n’entraîne pas ou très rarement de telles lésions. Lorsque les fonctions des macrophages sont altérées, la mort par apoptose des hépatocytes infectés mais également sains représenterait le principal mécanisme de défense contre l’infection. Elle permet de limiter sa diffusion mais explique les vastes zones de nécrose observées sur les biopsies hépatiques. Malgré les traitements antiviraux par voie générale, l’évolution de l’hépatite herpétique est encore souvent fatale, même si des cas d’évolution favorable ont été rapportés [60-62].

2.1.5. L’œsophagite herpétique

L’œsophagite herpétique est une pathologie de l’immunodéprimé notamment infecté par le VIH [8].

Les principaux signes d'œsophagite herpétique, chez 34 patients avec SIDA, étaient une dysphagie (82 %), une douleur thoracique (68 %), la fièvre (44 %), un herpès extraœsophagien (38 %), et des érosions œsophagiennes à la fibroscopie (50 %) [63].

Chez l’immunocompétent, l’œsophagite herpétique évolue spontanément vers la guérison qui peut être accélérée par un traitement antiviral. Cependant des complications (hémorragie, perforation) sont possibles.

Bien qu’elle ne soit pas la première cause à évoquer chez l’immunocompétent, l’origine herpétique d’une œsophagite ne doit pas être ignorée et, une analyse virologique sur la biopsie devra être systématiquement réalisée [64].

2.2. Herpès néonatal

Les deux virus HSV1 et HSV2 sont en cause. L’infection de l’enfant s’observe beaucoup plus souvent lors d’une primo-infection maternelle à HSV2 (75 %) que lors d’une récurrence (2 à 5 %).

 La contamination intra-partum

Il s’agit donc de la voie habituelle de l’herpès néonatal et les souches sont dans 70 % des cas de type 2. Les formes cliniques sont très variables, leur gravité est fonction de l’atteinte neurologique et du type viral, HSV 2 entraînant les séquelles les plus lourdes.

 La contamination post-natale

Elle est responsable de 5 à 10 % des herpès néonatals. Il s’agit le plus souvent d’infections à HSV1 liées à une récurrence orale ou mammaire maternelle ou dans l’entourage. Rarement, une gingivostomatite de primo-infection maternelle est mise en cause [65].

L’infection néonatale disséminée à HSV est rare. Elle est suspectée chez un enfant né de mère aux antécédents herpétiques [66].

2.3. Le syndrome de Kaposi-Juliusberg (Figures 19 et 20)

Le syndrome de Kaposi-Juliusberg est une infection cutanée à HSV, sévère, disséminée, accompagnée de signes généraux [67,68]. Chez l’enfant surtout, mais parfois aussi le jeune adulte, survient le syndrome de

Kaposi-Juliusberg par greffe du virus herpétique sur un eczéma profus. Des vésiculobulles hémorragiques ou pustuleuses s’étendent rapidement du visage à l’ensemble du corps, dans un contexte d’altération de l’état général. L’évolution, souvent fatale autrefois chez le nourrisson, est actuellement favorable grâce aux thérapeutiques antivirales. Parfois subsistent quelques cicatrices varioliformes. Le syndrome de Kaposi-Juliusberg n’est pas le fait exclusif de la primo-infection herpétique, mais peut être dû parfois à des récurrences. Il est également observé au cours de diverses dermatoses (maladies bulleuses acquises ou congénitales...) ou encore de brûlures. Ce diagnostic doit être envisagé systématiquement devant l’aggravation, la rechute ou la résistance au traitement de toute dermatose vésiculeuse, bulleuse ou érosive [69].

2.4. Érythème polymorphe

Les récurrences d’herpès (le plus souvent HSV 1, mais parfois HSV 2) sont la cause la plus fréquente d’érythème polymorphe (EP), en particulier dans les formes récidivantes. Les poussées d’EP suivent de quelques jours (en moyenne 7 à 10) les récurrences herpétiques. Toute récidive cliniquement patente d’herpès n’est pas obligatoirement suivie d’une poussée d’EP. Certaines poussées d’EP peuvent être déclenchées par des récidives herpétiques asymptomatiques, dont on connaît la fréquence. Le lien de causalité herpès/EP n’est donc pas toujours cliniquement évident [71].

L’éruption est constituée de maculopapules rouge foncé de 2 à 3 cm de diamètre prenant l’aspect en cocarde caractéristique sur les sites cutanés (mains, poignets, coudes, genoux, chevilles), et d’érosions ou ulcérations muqueuses très douloureuses (lèvres, bouche).

L’évolution se fait par poussées successives souvent fébriles mais rarement subintrantes. La récidive est possible à chaque récurrence, et justifie alors une prophylaxie virale au long cours [12].

Le nombre de poussées d’EP est très variable d’un sujet à l’autre (de 1 à plus de 10 par an) et, chez une même personne, la survenue d’un EP n’est pas constante après une recrudescence herpétique. La pathogénie de l’EP post-herpétique est discutée. Plusieurs équipes ont mis en évidence de l’ADN d’HSV dans les lésions d’EP. L’EP serait la conséquence d’une réaction immunitaire à médiation cellulaire dirigée contre l’ADN pol virale contenue dans les kératinocytes [72].

3.

HERPES RECURRENT

Dès la primo-infection, le virus établit une infection latente dans les ganglions nerveux sensitifs. Le virus est ensuite capable de se réactiver, entraînant des infections récurrentes qui peuvent devenir chroniques [73].

La majeure partie des récurrences surviennent cependant dans le territoire de primo-infection [74].

Au moins 80 % de la population adulte héberge l’HSV à l’état latent et seuls 20 % présentent des récurrences cliniques, favorisées par de nombreux facteurs déclenchants :

 infection générale fébrile ;  UV ;

 règles ;  stress ;

 traumatisme ;

 chirurgie régionale ;

 injection de morphine intrathécale ;

 rapports sexuels (pour l’herpès génital) [4]. 3.1. Herpès génital récurrent

La fréquence des récurrences est très variable, parfois régulière chez un même malade. Elles sont moins fréquentes avec HSV1 (60 %) qu’avec HSV2 (90 %). C’est parfois un sérieux handicap personnel et pour le couple lorsque les récurrences sont mensuelles (Figure 20).

Plusieurs études ont établi l’importance du retentissement de l’herpès génital sur la qualité de vie, l’impact psychologique et le rôle du stress et du niveau anxiogène, qui sont des facteurs prédictifs des récurrences.

Précédée de prodromes et parfois de signes généraux modérés, l’éruption typique est un bouquet de vésicopustules sur fond érythémateux (Figure 21), évoluant vers des érosions et des ulcérations à contour polycyclique avec adénopathies. Le siège est fixe pour un même malade : région génitale externe ou peau périnéofessière. La durée de la récurrence est de 8 à 10 jours [8, 45, 75].

Figure 21. Herpès génital récurrent chez un homme [8].

Il existe des récurrences asymptomatiques qui sont mises en évidence par l’excrétion d’HSV au niveau génital externe, et/ou cervical chez la femme, sans lésion visible, ni symptômes cliniques, ni même d’antécédent connu d’herpès génital [76].

3.2. Herpès orolabial récurrent (Figure 22)

Des facteurs déclenchants sont souvent à l’origine d’une poussée d’herpès labial. Le début est marqué par des signes fonctionnels : douleurs, prurit, sensation de cuisson, localisés au niveau d’une lèvre. Puis apparaît une tache rouge et très rapidement des vésicules groupées en bouquets, formant parfois une phlyctène à contour polycyclique évoluant vers une ulcération croûteuse [8]. L’herpès orolabial représente un vaste réservoir de virus et les récurrences sont fréquentes : elles représenteraient 95 % de l’ensemble des manifestations herpétiques.

Les récurrences sont le plus souvent dues à des souches sensibles, car ce sont les souches d’infection initiale et la plupart des virus résistants à l’ACV n’ont pas la capacité de se réactiver [76].

Figure 22. Bouquet de vésicules commissurales d’un herpès labial récurrent [77].

3.3. Herpes oculaire récurrent [5, 26]

L’infection à HSV1 (ou plus rarement à HSV2) touche parfois l’œil. La conjonctivite folliculaire, uni- ou bilatérale, peut se compliquer d’atteinte cornéenne : c’est la kératite superficielle, typiquement dendritique (Figures 23 et 24) avec ulcération caractéristique en feuille de fougère, susceptible de guérir sans séquelles, ou, plus grave, la kératite profonde, stromale, au fur et à mesure des récidives et des réactions immunopathologiques qui s’y associent.

En effet, la production répétitive d’antigène viral au niveau de la cornée y induit une réaction d’hypersensibilité à la fois humorale (anticorps neutralisant, ADCC) et cellulaire (cellules NK, lymphocytes T CD4+, CD8+), avec dépôts de complexes immuns, infiltration de cellules inflammatoires, néovascularisation.

Dans le cas particulier de la kératite disciforme (Figure 25), on observe plusieurs cercles d’opacités concentriques (anneaux immunitaires de Wessely). Par opacification de la cornée sous forme d’une taie en regard de la pupille, l’herpès est, dans les pays industriels exempts de trachome, la première cause infectieuse de cécité, à traiter par greffe de cornée lorsque les lésions sont refroidies. L’herpès est plus rarement à l’origine d’uvéites, d’iridocyclites récidivantes et d’un syndrome particulier et grave, la nécrose rétinienne aiguë due aussi au VZV, et survenant généralement chez des personnes immunocompétentes.

On retrouve donc au niveau de l’œil, sanctuaire immunologique en relation avec le système nerveux central, le polymorphisme de l’herpès, ses divers degrés de gravité et sa tendance à la récidive (y compris sur greffe de cornée), à partir de l’infection latente du ganglion de Gasser.

Figure 23. Kératite herpétique superficielle, dendritique [26].

Figure 24. Kératite dendritique herpétique avec importante diffusion de ses bords [26].

Figure 25. Kératite disciforme [5].

On distingue deux anneaux de Wessely qui entraînent un œdème disciforme de la cornée. Ils surviennent suite à des récurrences répétées de l’infection au niveau de la cornée, qui est gagnée par les anticorps et les cellules immunes d’une réaction immunopathologique.

1. PRELEVEMENT

La technique de prélèvement et sa conservation conditionnent les résultats. D’après les recommandations de la conférence de consensus sur les herpes virus, le prélèvement doit être réalisé par le praticien ou le biologiste au laboratoire.

Dans le cas d’une éruption vésiculeuse typique, le liquide vésiculaire et les cellules du plancher des vésicules les plus fraîches doivent être prélevés à l’aide d’un écouvillon par rotation ferme, sans faire saigner. Dans le cas d’infections asymptomatiques orales ou génitales il faut écouvillonner largement la surface de la muqueuse et recueillir les sécrétions. L’écouvillon ou les sécrétions doivent être déchargés sur des lames pour le cytodiagnostic et le diagnostic direct par immunofluorescence et dans un milieu de transport pour les autres techniques. La totalité de l’écouvillon doit être mise dans le tube contenant le milieu de transport. Si l’écouvillon est trop long le couper afin de pouvoir fermer le tube hermétiquement.

Matériel nécessaire – écouvillon stérile ;

– milieu de transport fabriqué au laboratoire de virologie contenant des antibiotiques et des antifongiques. Milieu Eagle additionné de sérum de veau fœtal (1 %) de glutamine et (1 %) d’antibiotiques (pénicilline-streptomycine).

Les milieux commercialisés comme le milieu de transport Multi-Microbe Média (M4) prévus pour la survie des chlamydia et mycoplasma, peuvent être utilisés pour les herpes virus [78, 79].

2. MODALITES DE TRANSPORT

Le délai de transport au laboratoire doit être court : entre 2 et 4 heures pour avoir de meilleurs résultats. Les prélèvements peuvent être conservés dans le milieu de transport entre + 4°C et 8°C jusqu’à 36 heures [78].

3. TECHNIQUES DE DIAGNOSTIC

3.1. Culture cellulaire

L’isolement du virus en culture cellulaire constitue la méthode de référence du diagnostic d’herpès, mais actuellement les techniques d’amplification génique PCR (polymerase chain reaction) sont plus largement utilisées [75].

Les virus herpès sont cultivables sur un grand nombre de cellules (Véro, Hep2, MRC5). Les cellules les plus couramment utilisées sont les cellules diploïdes de fibroblastes humains MRC5.

Après filtration du prélèvement, le liquide filtré est mis en culture dans des boites contenant les cellules (MRC5) et incubées à 37°C. Le délai d’apparition de l’effet cytopathogène varie entre 24 heures et 15 jours. Il dépend de la quantité de virus présente dans les lésions [78].

L’effet cytopathique (ECP) est fait initialement de foyers de cellules rondes et réfringentes, tendant à s’empiler en grappe de raisin, foyers rapidement confluents. À partir de liquide de vésicule fraîche, il est habituel d’avoir en 24 heures un ECP évocateur. À l’isolement, les souches d’HSV2 donnent souvent quelques syncytiums à deux ou trois noyaux. En coloration, le noyau est hypertrophié (ballonné), occupé par une vaste inclusion éosinophile

amorphe, tandis que le nucléole a disparu, et que la chromatine est marginée en mottes basophiles sur la membrane nucléaire (Figure 26).

Figure 26. Effet cytopathique d’un HSV [5].

À côté de quelques cellules claires au noyau normal où l’on distingue le réseau de chromatine et le nucléole, on observe dans les cellules plus colorées l’ECP du virus. Il se traduit par l’augmentation de volume du noyau rempli par une inclusion éosinophile homogène, par la disparition du nucléole et par la margination de la chromatine le long de la membrane nucléaire qui apparaît épaissie [5].

Avantages : c’est la méthode de référence, permettant non seulement de montrer le caractère infectieux du virus, mais également de typer les virus.

Elle permet le diagnostic des infections asymptomatiques.

Inconvénients : technique réservée aux laboratoires équipés pour la culture cellulaire. Le résultat est influencé par la qualité du prélèvement et le transport. Le délai de rendu des résultats peut être long il dépend du délai d’apparition de l’effet cytopathogène qui varie entre 24 heure et 2 semaines [78].