RESISTANCE DES HSV AUX ANTIVIRAUX

5.1. Epidémiologie de la résistance

Chez les patients immunocompétents, l’apparition d’une résistance à l’ACV est peu fréquente malgré sa large utilisation.

La prévalence des souches résistant à l’ACV est estimée autour de 0,3 %. Les HSV résistants sont le plus souvent isolés au cours d’infections génitales. Quelques cas d’infections orolabiales dues à des souches résistant à l’ACV ont cependant été décrits. Dans la très grande majorité des cas, l’apparition d’une résistance à l’ACV survient chez les patients sous traitement. Ces souches résistantes ne constituent pas un réel problème en clinique, car elles sont

rarement associées à un échec thérapeutique et dans la plupart des cas, l’infection évolue favorablement.

Chez les patients immunodéprimés, les infections à HSV peuvent être disséminées avec atteinte pulmonaire, hépatique ou encéphalique. Les cas de résistance à l’ACV sont marqués par la sévérité de l’infection associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité [73].

Les infections à HSV résistants peuvent survenir malgré un bon contrôle immunovirologique de l’infection VIH et sont favorisées par la prise d’antiviraux. Parmi les alternatives thérapeutiques, le FSC est le traitement le plus efficace à condition d’être utilisé aux doses recommandées [108].

Des cas de résistance à l’ACV sont observes chez 5 à 7 % des immunodéprimés en particulier les patients VIH traites au long cours pour des herpès chroniques [109].

Les souches ACV-R sont résistantes à tous les nucléosides dont l’activation, comme l’ACV, est dépendante de la TK virale (ValACV, FCV, PCV, et ganciclovir) [86].

5.2. Mécanisme de la résistance

La résistance à l’ACV peut être due à une perte totale de l’activité de la TK (TK déficient), une altération de la TK (TK altérée) ou une altération de l’ADN pol (ADN pol altérée). L’altération ou l’absence de TK se rencontre plus fréquemment en clinique, et concerne 95 % des cas de résistance parce que la TK n’est pas indispensable à la réplication virale contrairement à l’ADN pol. La présence de mutations sur l’un de ces deux gènes est à l’origine d’une modification de leur fonctionnalité [73].

a. Mutations localisées sur le gène de la TK

Les mutations qui surviennent sur le gène de la TK peuvent être des additions ou délétions ou bien des substitutions de nucléotides. Dans 50 % des cas de résistance impliquant la TK, les mutations sont constituées par une addition ou par une délétion de nucléotides. Ces additions ou délétions surviennent fréquemment sur des séquences d’homopolymères riches en guanines (G) ou cytidines (C), plus rarement en adénines (A). Un mauvais alignement des paires de bases est probablement à l’origine de ce mécanisme mutationnel et l’ADN pol n’insèrerait pas, au niveau de ces homopolymères, le nucléotide adéquat. Ces séquences répétitives constituent des points chauds pour la survenue de mutations sur le gène de la TK et cela quelle que soit leur localisation par rapport aux sites catalytiques. Le taux de mutations est proportionnel au nombre de nucléotides successifs identiques. Les deux homopolymères les plus longs du gène de la TK d’HSV1, constitués de sept G au niveau des codons 145 et 146, et de six C localisés au niveau des codons 184 et 185 subissent ainsi fréquemment des insertions ou des délétions. La mutation la plus décrite jusqu’à présent dans des isolats cliniques résistant à l’ACV est localisée au niveau des codons 145–146. L’addition ou la délétion d’un nucléotide conduit à un décalage du cadre de lecture entraînant, lors de la traduction, la synthèse d’une protéine non fonctionnelle, tronquée ou allongée [73].

Les mutants TK déficients les plus fréquents, n’ont plus d’activité TK, ils

ont un pouvoir pathogène atténué du fait de leur incapacité à créer une infection latente et à se réactiver. Ils ne sont donc pas impliqués dans les formes récurrentes d’herpès [76].

b. Mutations localisées sur le gène de l’ADN-polymérase

Les souches résistant aux antiviraux comportent des substitutions de bases dans les régions conservées (II, III, VI) ou plus rarement dans les régions non conservées (entre I et VII) du gène de l’ADN pol. La résistance des HSV faisant suite à des mutations localisées sur le gène de l’ADN pol reste rare. La plupart de ces souches résistantes ont été sélectionnées au laboratoire. Les mutations survenant sur le gène de l’ADN pol peuvent être à l’origine d’une résistance au PFA, d’une double résistance à l’ACV et au PFA et parfois d’une résistance isolée à l’ACV. La région I de la sous-unité Pol inclut un motif Tyr–Gly–Asp– Thr–Asp–Ser largement conservé dans la sous-famille des alphaherpesvirinae qui est indispensable au maintien de la sensibilité aux antiviraux. Les régions II et III regroupent la plupart des mutations associées à la résistance à l’ACV et au PFA. Notamment, la mutation Ser724Asn (région II) est la plus fréquemment décrite et elle est à l’origine d’une double résistance ACV–PFA [73].

Les mutants ADN pol sont beaucoup plus rares. Les quelques souches dont les gènes ont été séquencés présentent des substitutions ponctuelles sur un nucléotide, dans une région conservée, qui induisent une modification d’un acide aminé.

Toutes ces analyses génétiques du support de la résistance des HSV aux antiviraux ont montré :

1. Le polymorphisme du gène TK, plus important pour HSV1 que pour HSV2.

2. La fréquence des mutations de ce gène dont le nombre n’est sans doute pas fini et dont les conséquences sur le pouvoir pathogène, et la

réactivation sont variées. Ceci complique la détection génétique rapide des souches ACV – R et justifie le suivi épidémiologique moléculaire des souches résistantes in vitro et in vivo.

3. La résistance à l’ACV et produits dérivés amène à utiliser des antiviraux ayant un autre mécanisme d’action, en particulier le PFA actif sur l’ADN pol. Il en résulte que les mutations ADN pol peuvent être sélectionnées non seulement par l’ACV (rares) mais aussi par le PFA (fréquentes). Leur analyse génétique est encore débutante [76].

5.3. Facteurs de risque d'acquisition de cette résistance

Les principaux facteurs de risque d'acquisition de cette résistance sont un traitement antérieur par 1' ACV et un déficit profond de l'immunité cellulaire. Les mutants résistants sont présents en quantité peu importante dans une population sauvage et peuvent devenir dominant lors d'un traitement par ACV au long cours, d'autant plus que celui-ci est donné à doses insuffisantes et chez des patients fortement immunodéprimés. Ainsi, les souches résistantes à l'ACV sont isolées en moyenne après 38 jours (10 à 54 jours) de traitement par ACV contre trois jours (1 à 28 jours) pour les souches sensibles à l'ACV [63].