LES GLYCO-α-AMINONITRILES COMME INTERMÉDIAIRES EN SYNTHESE ORGANIQUE

LES GLYCO--AMINONITRILES COMME

INTERMÉDIAIRES EN SYNTHESE ORGANIQUE

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Albert Nguyen Van Nhien, Cyrille Tomassi, Hélène Ducatel, Christophe Len, Denis Postel*

Laboratoire des Glucides, Université de Picardie-Jules Verne, 33 rue Saint Leu, 80039 Amiens, France.

(Reçu le 15 Janvier 2002, accepté le 28 Février 2003)

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Abstract :Novel spiroheterocyclic glyco-derivatives were prepared starting from ^D-glucose via a glyco--aminocyanation reaction in good yield. The resulting heterocycle derivatives could serve as intermediate for the access to new Sugar Amino Acid derivatives or various glyco-derivatives with a biological interest.

Keywords : glyco--aminonitriles / glyco-aminoacides / spirohydantoïnes / spirouréïdes / spirothiouréïdes.

Résumé: De nouveaux composés hétérocycliques spiraniques dérivés de glucides ont été préparés à partir du D-glucose via une réaction de glyco--aminocyanation avec de bons rendements. Les dérivés hétérocycliques ainsi préparés peuvent servir d’intermédiaire pour accéder à de nouveaux composés de type « Sugar Amino Acid » ou à différents glyco-dérivés d’intérêt biologique.

Mots clés: glyco--aminonitriles / glyco-aminoacides / spirohydantoïnes / spirouréïdes / spirothiouréïdes.

De nombreux dérivés monosaccharidiques possédant une activité biologique présentent un motif hétérocyclique spiranique. Ainsi, l’hydantocidine, connue pour ces propriétés herbicides, présente un motif spirohydantoïne intégrant l’atome de carbone anomère comme C-. La préparation d’analogues de l’hydantocidine a suscité un intérêt considérable en chimie organique durant ces dernières années.[1-4] Steiner a préparé des dérivés 4,6-didésoxy lyxo- et ribo- présentant un motif spirohydantoïne en position C-4 ceci afin d’obtenir des intermédiaires pour la préparation de nouveaux glyco--aminoacides (SAA) à conformation restreinte.[5] Camarasa et al. ont démontré que les nucléosides 3’-spiro-5”-(4”-amino-1”,2”-oxathio-2”,2”-dioxyde) (TSAO) représentaient une classe particulière de nucléoside (NNRTI’s) pouvant inhiber spécifiquement la transcriptase inverse du VIH-1. Les études de relations structure-activité ont souligné l’importance de cet hétérocycle dans le processus de liaison avec l’enzyme [6].

Nous décrivons, ci-après, la synthèse de nouveaux dérivés hétérocycliques spiraniques dérivés du D-glucose présentant en position C-3, un hétérocycle spiranique de type hydantoïne, thiohydantoïne, uréïque et thiouréïque, en utilisant comme intermédiaire clef, le glyco-- aminonitrile correspondant.

Si de nombreux exemples concernant la synthèse d’-aminonitriles, selon la réaction de Strecker, en série saccharidique, décrivent son application à la fonction aldéhyde masquée [7-9],

peu rapportent sa transposition à d’autres positions que le site anomérique [10]. Depuis quelques années, nous nous intéressons à la mise au point de conditions d’aminocyanation stéréosélectives à partir d’uloses ou encore de cétonucléosides diversement protégés [11-13]. Nous avons, ainsi, montré que l’étape déterminante de cette réaction était la formation de l’imine intermédiaire. Les études visant à déterminer les conditions favorisant la formation de cette dernière, nous ont conduit à retenir Ti(OiPr)₄ comme acide de Lewis afin d’activer le carbonyle du cycle glucidique. Dans le cas du 1,2 :5,6-di-O-isopropylidène--D-ribo-hexofuranos-3-ulose (2), les contraintes stériques fortes induites par la présence du groupement acétal en 1,2, ainsi que l’aptitude du titane à se complexer avec les hétéroatomes (N=C et O-2), ont conduit à une addition stéréosélective des ions cyanure sur l’imine intermédiaire via la face . Le 3-amino-3-C-cyano-3-désoxy-1,2 :5,6-di-O-isopropylidène-

-D-allofuranose (4) est ainsi obtenu, sans isoler l’imine intermédiaire 3 avec un rendement de 98%

( Schéma 1).

O O O

O O HO

O O O

O O O

O O O

O O N H

O O O

NC NH₂ O

b c O

a

1 2 3 4 (98 %)

a) acide oxalique ; H3PO4 ; DCC ; DMSO 0°C ; 5 h ; b) Ti(OiPr)4 ; MeOH-NH3 t amb. ; 5 h c) TMSCN ; 12h

Schéma 1

L’accès à de nouvelles structures hétérocycliques tels les dérivés spirouréïdes et spirothiouréïdes a été entrepris à partir de l’,-diamine correspondante. Cette dernière (5) est obtenue par réduction du composé par LiAlH₄ dans l’éther éthylique avec un rendement de 66 %.

Nous observons également la formation concurrente du 3-amino-3-désoxy-1,2 :5,6-di-O- isopropylidène--D-allofuranose (6) (26%) résultant de l’élimination basocatalysée de CN^- , pour conduire à l’imine 3, suivi de sa réduction. Les dérivés 3-spiro-(1H, 3H-5-dihydro-1,3-diazolidine- 2-oxo)-1,2 :5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (7) et 3-spiro-(1H, 3H-5-dihydro-1,3- diazolidine-2-thia)-1,2 :5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (8) sont obtenus par condensation respectivement des 1,1’-carbonyldiimidazole et 1,1’-thionocarbonyldiimidazole sur la diamine 5, avec des rendements de 50 et 75% ( Schéma 2 ).

O O O

NC NH2

O

O O

O O

H₂C NH2

O O H₂N

O O O

O O HN NH

X

O O O

NH₂ O O

4 5 (66 %)

6 (26 %)

7 : R = O (50 %) 8 : R = S (75 %)

d e

d) LiAlH4– ether éthylique ; 0°C ; 4h e) (X)CIm2 ; toluène ; t amb. ; 5h

Schéma 2

La synthèse de l’hydantoïne9 a été entreprise, dans un premier temps, selon les conditions de Bucherer-Berg à partir de l’ulose 2. Quelles que soient les conditions opératoires utilisées , cette

voie directe ne nous a pas permis d’obtenir le composé recherché. Dans un second temps, nous avons opéré en traitant l’aminonitrile4 par le carbonate d’ammonium en large excès (10 éq.) dans le mélange MeOH-H2O (1/1) à 70°C. Le (3R)-3,3-(1,3-diazaspiro-2,4-dioxo)-1,2 :5,6-di-O- isopropylidène--D-allofuranose (9) est obtenu avec un rendement de 97%. La déprotection partielle de 9 a été réalisée en milieu HCl aqueux 1N pour conduire au dérivé recherché 10 avec un rendement de 60%. La déprotection totale est conduite dans le milieu TFA-H2O (9/1) avec un rendement de 97% en composé 11. La thiohydantoïne 12 a été préparée en traitant l’-aminonitrile 4 par du CS2 en présence de carbonate de potassium avec un rendement modeste (30%) après 4 jours de réaction ( Schéma 3 ).

O O O

NC NH2

O

O O

O O

O O HN NH

O 4

O O

HO HO

O O HN NH

O O O

O O

O O HN NH

S S

O OH

HN NH O

O

OH OH

9 10

11 12

f g

h i

f) (NH4)2CO3; MeOH-H2O ; 70°C g) HCl aq. (1N) ; 0°C ; 25 min. h) TFA-H2O (9/1) ; t amb. ; 1h ; i) CS2 ; K2CO3 ; acétone ; t amb. ; 4 jrs

Schéma 3

En conclusion, les conditions mises au point au laboratoire permettent l’obtention stéréosélective de glyco--aminonitriles qui peuvent servir d’intermédiaires dans la synthèse de nombreux dérivés hétérocycliques spiraniques avec de bons rendements.

Partie expérimentale 1. Généralité :

Les spectres RMN ont été enregistrés sur un spectromètre BRUKER AG 300 MHz en utilisant les conditions standard. Les couplages sont donnés en Hz. Les pouvoirs rotatoires spécifiques ont été mesurés à l’aide d’un micropolarimètre digital JASCO-DIP-970 (Prolabo) en utilisant la raie D du sodium (589 nm). Les points de fusion ont été mesurés sous microscope optique en lumière polarisée à l’aide d’une platine chauffante Mettler FP 82 HT. La séparation et la purification des composés a été effectuée sur colonne de verre remplie de silice MATREX 60 Å. L’élution est réalisée par passage d’un solvant ou d’un mélange binaire de solvant. Le suivi des réactions est assurée par CCM (Merck DC-Autofolien Kiesegel 60 F254). La révélation est effectuée dans une solution d’acide phosphomolybdique ou encore sous lampe UV.

2. Préparation des composés :

2.1. 3-Amino-3-C-cyano-3-désoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (4)

A une solution de 5 g (19.3 mmol) de composé 2 dans 12.4 mL de MeOH, on ajoute 6.9 mL (23.2 mmol) de tétraisopropoxyde de titane et 27.6 mL d’une solution méthanolique en NH₃ 7N.

Après 5 h. de réaction, on additionne 2.57 mL (19.3 mmol) de cyanure de triméthylsilyle. Après

12h. de réaction, on ajoute un minimum d’AcOEt et d’H₂O, puis le milieu réactionnel est évaporé et le brut chromatographié sur gel de silice avec comme éluant un mélange AcOEt-hexane (15/85 ; v/v), on obtient 7.1 g de 4 (Rdt = 98%). Pf = 79-82°C ; [] _D²⁵ 5.2° (c 1.2, CHCl₃). ¹H RMN (CDCl3)  5.84 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 4.68 (d, 1 H, H-2), 4.29 (m, 1 H, H-5, J5,6b 4.4 Hz), 4.10 (dd, 1 H, H-6a, J5,6a 6.2 Hz), ), 3.92 (dd, 1 H, H-6b, J6a,6b 8.9 Hz), 3.59 (d, 1 H, H-4, J4,5 8.9 Hz), 2.02 (s, 2 H, NH2), 1.49 (s, 3 H, CH3), 1.38 (s, 3 H, CH3), 1.29 (s, 6 H, CH3).¹³C RMN (CDCl3) 118.6 (1C, CN), 113.7 (1C, CH₃CCH₃), 110.1 (1C, CH₃CCH₃), 103.9 (1C, C-1), 83.3 (1C, C-2), 81.6 (1C, C-4), 75.0 (1C, C-5), 67.6 (1C, C-6), 62.7 (1C, C-3), 27.1 (1C, CH₃), 26.8 (1C, CH₃), 26.7 (1C, CH3), 25.2 (1C, CH3).

2.2. 3-Amino-3-aminométhylène-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (5)

A une solution de 0.5 g (1.76 mmol) de composé 4 dans 20 mL d'éther éthylique anhydre, on ajoute à froid (bain glacé), 0.13 g (3.52 mmol) de LiAlH4. Après 4h. de réaction, le milieu réactionnel est neutralisé par addition d'eau, puis filtré. Le résidu est évaporé puis chromatographié sur gel de silice. On isole successivement : 52 mg (Rdt = 26%) de 3-amino-3-désoxy-1,2:5,6-di-O- isopropylidène--D-allofuranose (6) avec AcOEt ; 338 mg (Rdt = 66%) de 3-amino-3- aminométhylène-3-désoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (5) avec AcOEt-MeOH (60/40 ; v/v). 3-Amino-3-aminométhylène-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (5): liquide

; [] D30

19.42° (c 1.28 , CHCl3).¹H RMN (CDCl3) 5.54 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.7 Hz), 4.39 (d, 1 H, H- 2), 3.92 (dd, 1 H, H-6, J_6a,6b 8.2 Hz), 3.83 (m, 1 H, H-5, J_5.6b 6.0 Hz), 3.68 (dd, 1 H, H-6a, J_5.6a 4.9 Hz), 3.48 (d, 1 H, H-4, J5.4 9.1 Hz), 2.77 (d, 1 H, HCH2NH2, J CH2NH212.9 Hz), 2.48 (d, 1 H, HCH2NH2), 1.35 (s, 3 H, CH₃), 1.23 (s, 6 H, CH₃), 1.14 (s, 3 H, CH₃). ¹³C RMN (CDCl₃)  111.5 (1C, CH3CCH3), 109.2 (1C, CH3CCH3), 103.5 (1C, C-1), 83.2 (1C, C-2), 81.6 (1C, C-4), 73.1 (1C, C-5), 68.3 (1C, C-6), 63.3 (1C, C-3), 42.1 (1C, CH₂NH₂), 26.5 (1C, CH₃), 25.9 (2C, CH₃), 24.8 (1C, CH₃). 3-Amino-3-désoxy-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (6)¹H RMN (CDCl₃) 5.58 (d, 1 H, H-1, J_1,2 3.6 Hz), 4.38 (dd, 1 H, H-2 J_3,2 4.8 Hz), 3.96 (dd, 1 H, H-5, J_5,6b 6.0 Hz), 3.91 (m, 1 H, H-6b, J6a.6b 11.0 Hz), 3.83 (dd, 1 H, H-6a, J5.6a 5.5 Hz), 3.44 (dd, 1 H, H-4, J5.4 6.0 Hz), 2.96 (dd, 1 H, H-3, J3,4 9.0 Hz), 1.57 (s, 2 H, NH2), 1.37 (s, 3 H, CH3), 1.27 (s, 3 H, CH3), 1.18 (s, 3 H, CH3), 1.16 (s, 3 H, CH3). ¹³C RMN (CDCl3)  111.9 (1C, CH3CCH3), 109.3 (1C, CH3CCH3), 103.9 (1C, C-1), 81.3 (1C, C-4), 81.0 (1C, C-2), 76.9 (1C, C-5), 66.8 (1C, C-6), 58.0 (1C, C-3), 26.5 (1C, CH₃), 26.4 (1C, CH3), 26.1 (1C, CH3), 25.0 (1C, CH3).

2.3. 3-Spiro-(1H,3H-5-dihydro-1,3-diazolidine-2-oxo)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D- allofuranose (7)

A 1.31 g (4.54 mmol) de composé 5 dissous dans 20 mL de toluène, on ajoute 1.1 g (6.81 mmol) de 1,1'-carbonyldiimidazole. Après 20h. de réaction, le solvant est éliminé sous pression réduite et le brut est chromatographié sur gel de silice avec comme éluant un mélange AcOEt- hexane (35/65 ; v/v) pour conduire à 0.72 g de 3-spiro-(1H,3H-5-dihydro-1,3-diazolidine-2-oxo)- 1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose 7 (Rdt = 50%). solide Pf = 187-192°C ; [] _D²⁶ 83.9°

(c 1.28, MeOH).¹H RMN (CDCl₃) 5.85 (s, 1 H, NH), 5.63 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 5.20 (s, 1 H, NH), 4.33 (d, 1 H, H-2), 4.12 (m, 1 H, H-5, J5.6b 6.1 Hz), 3.98 (dd, 1 H, H-6a J5.6a 5.0 Hz), 3.89 (dd, 1 H, H-6b J6b.6a 8.4 Hz), 3.80 (d, 1 H, H-4, J4,57.5 Hz), 3.58 (d, 1 H, HCH2NH2, J CH2NH29.3 Hz), 3.09 (d, 1 H, H_CH2NH2), 1.47 (s, 3 H, CH₃), 1.35 (s, 6 H, CH₃), 1.25 (s, 3 H, CH₃).

13C RMN (CDCl₃) 162.7 (1C, C=O), 112.9 (1C, CH3CCH₃), 109.7 (1C, CH₃CCH₃), 102.8 (1C, C- 1), 84.0 (1C, C-2), 78.3 (1C, C-4), 73.4 (1C, C-5), 67.4 (1C, C-6), 66.6 (1C, C-3), 44.3 (1C, CH2NH2), 26.5 (1C, CH3), 26.2 (2C, CH3), 25.1 (1C, CH3).

2.4. 3-Spiro-(1H,3H-5-dihydro-1,3-diazolidine-2-thia)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D- allofuranose (8)

A 0.70 g (2.44 mmol) de composé 5 dissous dans 48 mL de toluène, on ajoute 0.72 g (3.66 mmol) de 1,1’-thiocarbonyldiimidazole. Après 5h. de réaction, le solvant est éliminé sous pression réduite et le brut est chromatographié sur gel de silice avec comme éluant un mélange AcOEt- hexane (50/50 ; v/v) pour conduire à 0.60 g de 3-spiro-(1H,3H-5-dihydro-1,3-diazolidine-2-thia)- 1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (8) (Rdt = 75%). solide Pf = 201-203°C ; [] D27

112.5° (c 1.14, CHCl3).¹H RMN (CDCl3) 7.02 (s, 1 H, NH), 6.59 (s, 1 H, NH), 5.71 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.5 Hz), 4.47 (d, 1 H, H-2), 4.18 (m, 1 H, H-5, J5.6b 6.0 Hz), 4.12 (dd, 1 H, H-6b, J6b.6a 9.0 Hz), 3.97 (dd, 1 H, H-6a, J_5.6a 4.3 Hz), 3.94 (d, 1 H, H_CH2NH2, J _CH2NH210.4 Hz), 3.87 (d, 1 H, H-4, J_4,57.8 Hz), 3.44 (d, 1 H, HCH2NH2), 1.55 (s, 3 H, CH3), 1.44 (s, 6 H, CH3), 1.32 (s, 3 H, CH3).

13C RMN (CDCl₃) 183.5 (1C, C=S), 113.2 (1C, CH₃CCH₃), 110.0 (1C, CH₃CCH₃), 102.8 (1C, C- 1), 84.5(1C, C-2), 78.3 (1C, C-4), 73.5 (1C, C-5), 71.1 (1C, C-3), 67.7 (1C, C-6), 48.5 (1C, CH₂NH₂), 26.6 (1C, CH₃), 26.5 (1C, CH₃), 26.2 (1C, CH₃), 25.1 (1C, CH₃).

2.4. 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dioxo)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (9)

0.5 g (1.76 mmol) de composé 4 sont solubilisés dans 10 mL de MeOH. Après addition de 1.7 g (17.6 mmol) de (NH₄)₂CO₃ et 10 mL d’H₂O, le milieu est porté sous agitation à 70°C. Après 2h, le milieu est filtré, le solvant éliminé sous pression réduite et le résidu recristallisé dans l’éther éthylique. Après filtration, on isole 0.56 g (Rdt = 97%) de 3,3-(1,3-diazaspiro-2,4-dioxo)-1,2:5,6-di- O-isopropylidène--D-allofuranose (9). solide Pf = 232-236°C ; [] D26

56.4° (c 0.76, CHCl3). ¹H RMN (CDCl₃) 8.77 (s, 1 H, NH), 6.16 (s, 1 H, NH), 5.91 (d, 1 H, H-1, J_1,2 3.6 Hz), 4.55 (d, 1 H, H-2), 4.17 (ddd, 1 H, H-5, J4,5 9.1 Hz), 4.06 (dd, 1 H, H-6a, J5,6a 3.4 Hz), 3.96 (dd, 1 H, H-6b, J5,6b

3.4 Hz), 3.96 (d, 1 H, H-4), 1.54 (s, 3 H, CH₃), 1.36 (s, 3 H, CH₃), 1.33 (s, 3 H, CH₃), 1.24 (s, 3 H, CH₃). ¹³C RMN (CDCl₃)  172.1 (1C, C=O), 156.2 (1C, C=O), 113.6 (1C, CH3CCH₃), 109.9 (1C, CH₃CCH₃), 104.8 (1C, C-1), 81.5 (1C, C-2), 79.6 (1C, C-4), 74.1 (1C, C-5), 71.2 (1C, C-3), 67.9 (1C, C-6), 26.8 (1C, CH3), 26.6 (1C, CH3), 26.4 (1C, CH3), 24.8 (1C, CH3).

2.5. 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dioxo)-1,2-O-isopropylidène--D-allofuranose (10)

465 mg (1.41 mmol) de composé 9 sont solubilisés dans 23.3 mL d’une solution aqueuse d’HCl (1N) à 0°C. Après 25 min. d’agitation, le milieu est neutralisé par une solution de NaHCO3. Le solvant est évaporé et le résidu est repris par du THF et les sels inorganiques éliminés par filtration. Le filtrat est évaporé pour conduire à 0.21 g (Rdt = 52%) de 3,3-(1,3-diazaspiro-2,4- dioxo)-1,2-O-isopropylidène--D-allofuranose (10). Solide Pf = 228-230°C. ¹H RMN (CD₃OD)  5.89 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 4.87 (s, 4 H, NH, OH), 4.60 (d, 1 H, H-2), 4.18 (m, 1 H, H-4, J4,5 9.1 Hz), 3.72 (m, 2H, H-5, J5,6a 5.5 Hz, H-6b), 3.54 (dd, 1 H, H-6a, J6a,6b 11.7 Hz), 1.57 (s, 3 H, CH3), 1.36 (s, 3 H, CH3). ¹³C RMN (CD3OD)  174.8 (1C, C=O), 158.2 (1C, C=O), 113.4 (1C, CH3CCH3), 105.1 (1C, C-1), 82.4 (1C, C-2), 77.8 (1C, C-4), 72.0 (1C, C-3), 71.7 (1C, C-5), 64.3 (1C, C-6), 26.1 (1C, CH₃), 25.7 (1C, CH₃).

2.6. 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dioxo)-D-allopyranose (11)

0.36 g (1.09 mmol) de composé 9 sont solubilisés dans 3.3 mL d’un mélange TFA-eau (9/1 ; v/v). Après 1 h. d’agitation à température ambiante, le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu repris par du toluène puis évaporé. Le brut est alors cristallisé dans l’éther éthylique puis filtré. Les cristaux sont lavés par de l’éther éthylique et on isole 0.26 g (Rdt = 97%) de 3,3-(1,3- diazaspiro-2,4-dioxo)-D-allopyranose (11) sous forme d’un mélange d’épimères (/). solide Pf = 230-235°C ; [] D26 43.7° (c 1.0, MeOH). 11 : ¹H RMN (C5D5N) 12.62 (s, 1 H, NH), 8.23 (s, 1 H, NH), 5.84 (d, 1 H, H-1, J_1,2 3.2 Hz), 4.82 (d, 1 H, H-4), 4.75 (ddd, 1 H, H-5, J_4,5 10.3 Hz), 4.66 (d, 1 H, H-2), 4.40 (dd, 2 H, H-6a, H-6b, J5,6a= J5,6b 4.9 Hz).

13C NMR (C5D5N) 178.0 (1C, C=O), 160.6 (1C, C=O), 93.7 (1C, C-1), 74.4 (1C, C-2), 73.4 (1C, C-3), 70.0 (1C, C-5), 68.4 (1C, C-4), 62.7 (1C, C-6). 11 :¹H RMN (C5D5N) 12.62 (s, 1 H, NH), 8.23 (s, 1 H, NH), 5.76 (d, 1 H, H-1, J_1,2 8.2 Hz), 4.88 (d, 1 H, H-4), 4.68 (d, 1 H, H-2), 4.59 (m, 1 H, H-5, J4,5 10.1 Hz), 4.50 (dd, 2 H, H-6a, H-6b, J5,6a= J5,6b 2.1 Hz).¹³C NMR (C5D5N) 178.2 (1C, C=O), 161.0 (1C, C=O), 97.2 (1C, C-1), 78.1 (1C, C-2), 73.5 (1C, C-3), 70.8 (1C, C-5), 69.3 (1C, C-4), 63.0 (1C, C-6).

2.7 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dithia)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (12)

A une solution de 0.5 g (1.8 mmol) du composé 4 dans 2 mL d’acétone, on additionne 0.5 mL d’eau et 0.36 g (2.7 mmol) de K₂CO₃. Le milieu réactionnel est refroidi dans un bain glacé (glace et acétone), dans lequel on ajoute 0.12 mL (2.16 mmol) de CS2. Après 4 jours de réaction, on procède à la filtration du milieu réactionnel. Le solvant est évaporé, et le brut chromatographié sur gel de silice avec comme éluant un mélange AcOEt-hexane (20/80 ; v/v) pour conduire à 0.2 g (Rdt = 32%) de 3,3-(1,3-Diazaspiro-2,4-dithia)-1,2:5,6-di-O-isopropylidène--D-allofuranose (12). Solide Pf = 215-220°C ; [] _D²⁶ 132.3° (c 0.6, acétone).¹H RMN (DMSOd₆) 10.71 (s, 1 H, NH), 5.93 (d, 1 H, H-1, J1,2 3.6 Hz), 4.58 (d, 1 H, H-2), 4.26 (ddd, 1 H, H-5, J5,6b 5.9 Hz), 4.06 (d, 1 H, H-4, J4,5

9.0 Hz), 4.02 (dd, 1 H, H-6b, J_6b,6a 8.9 Hz), 3.79 (dd, 1 H, H-6a, J_5,6a 2.9 Hz), 1.52 (s, 3 H, CH₃), 1.34 (s, 3 H, CH3), 1.29 (s, 3 H, CH3), 1.16 (s, 3 H, CH3). ¹³C RMN (DMSOd6) 204.0 (1C, C=S), 182.5 (1C, C=S), 113.7 (1C, CH₃CCH₃), 109.8 (1C, CH₃CCH₃), 106.0 (1C, C-1), 85.3 (1C, C-2), 84.6 (1C, C-3), 80.1 (1C, C-4), 74.2 (1C, C-5), 68.3 (1C, C-6), 27.6 (1C, CH3), 27.2 (1C, CH3), 27.0 (1C, CH3), 25.9 (1C, CH3).

Références bibliographiques :

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2000, 19, 451-469; b) références citées à l’intérieur.

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