Du rôle des leucocytes dans l'absorption de certains médicaments introduits par la voie hypodermique et péritonéale · BabordNum

FACULTÉ DE MÉDECINE ET DE PHARMACIE DE BORDEAUX

ANNÉE 1900-1901 No 2

X> TJ

Dans l'Absorption de certains Médicaments

INTRODUITS PAR

LA VOIE HYPODERMIQUE ET PÉRITONÉALE

THÈSE POUR LE DOCTORAT EN MÉDECINE

présentée et soutenue

publiquement le 16 Novembre 1900

PAR

IVla.r*i©—Lo"u.is-3FlerLO

MONTEL

Né à Constantine (Algérie), le

9; Décembre 1878

Élève du Service de Santé de la Marine Ancien Externe desHôpitaux

MM.ARNOZAN professeur.... Président.

MOUSSOUS professeur....\ RONDOT agrégé

(

^Juges.

BEILLE agrégé )

Examinateurs dela Thèse:

Le Candidat répondra aux questions

qui lui seront faites sur les

diverses parties de

l'Enseignement médical.

BORDEAUX

IMPRIMERIE DU MIDI — PAUL

GASSIGNOL

91 - RUE PORTE-DIJEAUX — 91 1900

Faculté de Médecine et de Pharmacie de Bordeaux

M. DE NABIAS, doyen — M. PITRES, doyenhonoraire.

PROFESSEURS

MM. MICÉ )

DUPUY MOUSSOUS

Professeurs honoraires.

MM.

Clinique interne ^PICOT._PITRES.

DEMONS.

LANELONGUE.

Clinique externe Pathologie et théra-

*peutique générales. YERGELY.

Thérapeutique ARNOZAN.

Médecine opératoire. MASSE.

Clinique d'accouche¬

ments LEFOUR.

Anatomie pathologi¬

que COYNE.

Anatomie CANNIEU

Anatomie générale et

histologie YIAULT.

Physiologie JOLYET.

Hygiène LAYET.

AGRÉGÉS 15 Hi

Médecine

Physique

Chimie

Histoire naturelle ...

Pharmacie

Matière médicale....

Médecine expérimen¬

tale

Clinique ophtalmolo¬

gique

Clinique des maladies chirurgicalesdes en¬

fants

Clinique gynécologique Clinique médicale des maladiesdesenfants Chimiebiologique...

EXERCICE :

MM.

M ORACHU.

BERGONIÉ.

BLAREZ.

GUILLAUD.

FIGUIER.

de NABIAS

FERRÉ.

BADAL.

PIECHAUD.

BOURSIER.

A. MOUSSOUS DENIGÈS.

section de médecine (Pathologieinterneet Médecine légale.) MM. CASSAET.

AUCHi^.

SABRAZÈS.

MM. LE DANTEC.

HOBBS.

sectionde chirurgieet accouchements /MM. DENUCÉ.

\

VILLAR Pathologieexterne) BRAQUEHAYE

(

CHAVANNAZ.

. , ., \MM. CHAMBRELENT Accouchements..

FII^UX.

Anatomie.

section des sciencesanatomiques et physiologiques

1MM. PRINCETEAU | Physiologie MM. PACHON,

■•••) _N. | Histoire naturelle BEILLE.

sectiondes sciences physiques

Physique MM. S1GALAS. | Pharmacie M. BARTHE.

«lO11 IIS COSIPKiÉMEiATA_1RES :

Clinique des maladies cutanées etsyphilitiques MM. DUBREl ILH.

Clinique desmaladies des Aboies urinaires POUSSON.

Maladiesdu larynx, des oreilleset dunez MOURE.

Maladies mentales REGIS.

Pathologieinterne _RONDOT.

Pathologieexterne DENUCE.

Accouchements CHAMBRELENT.

Chimie DUPOUY.

Physiologie PACHON.

Embryologie _N.

Ophtalmologie LAGRANGE.

HydrologieetMinéralogie CARLES.

Pathologie exotique LE DANTLC.

Le Secrétaire de la Faculté: LEMAIRE.

Pardélibération du 5 août1879, la Faculté aarrêté _que les opinions émises dans les Thèsesqui luisontprésentées doivent être considérées commepropres à leurs auteurs,e qu'elle n'entendleurdonnerniapprobation niimprobation.

A LA

MÉMOIRE

DE MA

MÈRE

A LA

MÉMOIRE

DE MA

GRAND'MÈRE

En rappelant leur souvenir, je veux écrire ici les noms aimés de mon frère etde ma sœur, afin que nous soyons unis plusétroitementdans le

culte des deux chères mortes, dont

nous avonsgardé si fidèlementl'em¬

preintephysique etmorale,

Bordeaux,Novembre :goo.

A mon Président de Thèso

MONSIEUR LE

DOCTEUR ARNOZAN

PROFESSEUR DE THÉRAPEUTIQUE A LA

FACULTÉ DE MÉDECINE

DE BORDEAUX

OFFICIER DE L'INSTRUCTION PUBLIQUE

AVANT-PROPOS

Nous avons

écrit, en tête de ce travail, deux noms qui nous

sontchers

entre tous. Mais, arrivé à cette étape dernière de

notre vie

d'étudiant, nous voulons dire à tous ceux qui

nousont

aimé, à tous ceux qui ont contribué à nous rendre

moins

pénible notre isolement, que nous n'oublions pas et

que

le souvenir que nous leur adressons ici ne marque pas

pour nous

le terme de notre dette de reconnaissance. Ils se

. reconnaîtront

ici

ceux

qui, à Paris, nous ont ouvert leur

cœur et leur

foyer et nous ont adouci bien des heures

pénibles; ils ne comptent pas leurs bienfaits et la bonté chez

euxest une

habitude du coeur. Nous n'oublierons pas non

plus

les affections que nous avons laissées à Rocliefort et

celles que nous

allons perdre en quittant Bordeaux. C'est

une tâche bien douce

de rappeler, en ce moment un peu

solennel, le

souvenir de ceux dont l'affection a toujours été

réconfortante, bien

souvent consolante.

C'està eux que nous

dovcmsle peu que nous sommes, mais

c'estaussi à nos

maîtres. Nous adressons un merci sincère à

⁹

ceux dont

l'enseignement nous a fait éprouver les sensa¬

tions si fortes et si

solides de la communion intellectuelle :

M. le Dr Baudrimont,

dans le service duquel nous avons

passé une

année féconde; M. le Prof. Féré, qui a mis si

gracieusement

son

laboratoire à notre disposition pour nous

aider dans ce travail. M.

le Prof. Pitres et M. le Prof. Mora-

che dont

l'enseignement restera pour nous la marque de ces

années d'études; M.

le Prof, agrégé Le Dantec, médecin

principal de

la marine, pour ses bons conseils et son si

précieux

enseignement.

Enfin, qu'il noussoitpermisderemercier iciunmaître dont la complaisance

inépuisable,

la causerie

bienveillante

et

claire, la science éclairée nousontguidé dans le coursdenos

études, nous avons nommé M. le Prof.

Arnozan,

à qui

nous devons l'idée de ce travail. Il nous a préparé les émotions saines et fertiles _que cette étude

scientifique

^nous

a fait éprouver.

En

terminant,

^nous disons au revoir à ceux de nos

camarades d'études en cette Faculté auxquels un lien de camaraderie oud'amitié plusétroitnous unit, en souhaitant que les hasards _{de notre carrière nous}

donnent,

_{après de}

longues séparations,

la joie de retrouver des amis.

Bordeaux,

Octobre 1900.

INTRODUCTION

Quand

nous

avons commencé ces recherches nous nous

étionsdonné pour

but de vérifier certaines expériences qui

avaient été faites pour

étudier l'action locale des injections

hypodermiques de calomel. Ces études, faites presque toutes

pardes

chimistes éminents, nous avaient paru trop s'attacher

aucôté

purement chimique de la question. Nous voulions

envisager son

côté vital, pour ainsi dire, et, le microscope à

lamain,saisir,dans

l'intimité des tissus, les transformations

du sel mercurique;

voir de quelle façon il était modifié par

lescellulesvivantes et

quelles réactions il faisait naître dans

ces cellules.

Les auteurs cfui

ont étudié la question au point de vue

chimique,

Blarez, Jeannel, Merget, Balzer sont unanimes à

reconnaître que

le calomel

se

transforme définitivement en

bichlorure de mercureet en mercure

réduit au contact des

sels alcalins et des

principes albuminoïdes de l'organisme.

Cependant, Blarez,

dans

ses

premières expériences, démontre

in vitro que

lorsqu'on fait agir sur le calomel des solutions

de chlorures alcalins à des

températures

ne

dépassant pas

celle du corps

humain, cette influence est absolument nulle

et que les réactions

observées sont uniquement le fait de

l'eau de la dissolution.L'eau toute

seule,

en

effet, pure de tout

mélange, exerce sur le

calomel

une

action décomposante

manifeste qui

produit le dédoublement Hg2Cl

=

HgCl + In¬

action signalée pour la

première fois par Roloff et Vogel.

Avantces auteurs, Mialhe,

Voït et Overbeck avaient dit :

« Les sels mercuriels insolubles deviendraient d'abord du bichlorure qui formerait un

précipité

d'albuminate double susceptible de se dissoudre dans un excès de chlorure de sodium ou d'albumine dans le sang, à l'état de chloro-albu-

minate;

attribuant ainsi unrôleplus importantàl'organisme lui-même, ils ouvraient la voie nouvelle qui donna aux

expérimentateurs l'idée de suivre au

microscope

les modifi¬

cations qui avaient lieu à l'endroit où l'onavait injectélesel mercuriel. De nombreux

syphiligraphes depuis

Scarenzio et Ricordi, promoteurs de la méthode des injections sous- cutanées de calomel, avaient observé les nodules inflamma¬

toires qui seformentau lieu d'injection. Neisser transporta

la question du terrain clinique sur le terrain expérimental : il injecte à des

cobayes

des suspensions de calomel dans de l'huile devaseline, 2 centigrammes environ;

cinq à huit

jours

après,

il incise les foyers et trouve des cristaux de calomel non modifiés; quinze à vingt jours

après,

il recon- naît sous la peau l'existence d'un bourbillon caséeux formé de

leucocytes,

de cellules très granuleuses et de gouttelettes d'huile, les vaisseauxétaient oblitérés_pardes caillots et infil¬

trés de nombreuses granulations noires de mercure réduit.

Buhl et Overbeck ont trouvé dans les

foyers

d'injection du

mercure en fines granulations noirâtres.

Balzer, en 1888, a injecté à plusieurs cobayes des

doses

massives de calomel de 2 centigrammes. Ces animaux ont survécu. En incisant les nodus ainsi formés cinq

à huit

jours

après

l'injection il y a trouvé des cristaux de calomel

non modifiés. Dans les foyers incisés duquinzièmeau

vingt-

cinquième jour, les vaisseaux étaient oblitérés par

des

caillots sanguins et infiltrés de nombreuses granulations

noires de mercure réduit. Dans la même année, Le Ray

dit

n'avoirjamais vul'anatomie pathologique des foyers

d'injec¬

tion mais il ajoute : «D'après les symptômes observés il^nous

est facile de tirer bien des

probabilités;

le sel

mercuriel

détermine une certaine irritation d'où extravasation d'une quantitévariable desérum et

diapéclèse

des globules blancs.»

— 11 ^-

M.

Pilliet (1890), à l'examen anatomo-pathologique d'un

nodus

provenant d'une vieille injection sous-cutanée de

calomel,

examen fait pour M. Jullien, constate la présence

dans ce tissu

de vaisseaux veineux et lymphatiques béants

et très

dilatés, d'une zone de tissu conjonctif infiltré, de cel¬

lules

rondes, d'une couche friable de leucocytes à demi mor¬

tifiés;pas

de traces de mercure. Dans une communication

de lamême

année où il rapporte cet examen, M. Jullien dit ^:

«Michèle a pu

retrouver le sublimé à l'état naissant dans la

périphérie du foyer. C'est une action chimique dont l'orga¬

nisme est le

témoin.

»

Cette

proposition ne nous paraît pas exacte et nous avons

montré, après vérification des expériences de nos prédéces¬

seurs, que

l'organisme, loin de rester le témoin muet et

inactif

qu'en fait M. Jullien, coopère, au contraire, de toutes

ses forces aux

transformations essentiellement vitales que

subitlesel

injecté

au

lieu de l'injection.

Dès l'abord,en

effet, il

nous

a paru difficilement explicable

que

l'organisme opposât à l'injection de calomel des phéno¬

mènes

réactionnels si considérables pour assister à une

transformation

chimique dont il resterait pour ainsi dire le

spectateur indifférent. Cette réaction inflammatoire intense

ayant pour

but la formation d'un nodus plus ou moins

purulent

avec

tous les caractères d'un abcès enkysté était-

elleune simple

réaction de nécrose en présence d'un corps

caustique et

dangereux, ou fallait-il y voir une œuvre utile

de l'organisme pour sa

défense ou pour sa protection. Un

examenplus

attentif des faits s'imposait. Observant le liquide

crémeux contenu dans

le nodus kystique d'injection, nous

remarquâmes

d'abord une grande abondance de leucocytes

qui se

rassemblaient de préférence autour des cristaux de

calomel, età cet

endroit paraissaient plus granuleux, plus

noirâtres ;

à

un

plus fort grossissement ils laissaient voir

dans leur

protoplasma des granulations noirâtres de mer¬

cureréduit etdes cristaux

microscopiques de calomel. Ces

observations sont

parfaitement en accord avec les expérien-

o

— 12 —

ces de Neisser constatant la présence de nombreux leuco¬

cytes et l'infiltration mercurielle du tissu, avec ce que dit M. Pilliet sur l'abondance des

leucocytes

et la dilatation inflammatoire des vaisseaux sanguins et

lymphatiques,

avec les suppositions de Le Raysur l'existence d'une inflam¬

mation réelle, mais qu'il n'avaitjamais vue. Cette constata¬

tion, jointe àla lecturedes travaux publiés sur

l'absorption

de certaines substances _par les

leucocytes,

^nous incita à étudier cette particularité

physiologique

sur plusieurs médi¬

caments, et il nous faut

maintenant,

pour rendre plus clair

ce travail, esquisser l'histoire de l'action des

leucocytes

sur les substances injectées dans l'organisme et rappeler les travaux dont _{nous noussommes} aidé et autorisé dans ces

propres recherches.

CHAPITRE PREMIER

HISTORIQUE

Les

globules blancs

ou

leucocytes ont été étudiés pour la

première fois

par

l'anatorniste anglais Ilewson (1770), puis

par Mu

lier (1834), et par Donné (1844) ; jusqu'à cette date on

étudiait les

globules blancs comme des cellules isolées dans

l'organisme

et l'on ignorait s'ils participaient à l'équilibre

général; en un

mot, leurs fonctions physiologiques, à peine

esquissées,

étaient encore bien peu connues.On les désignait

sousdes noms qui

variaient avec les observateurs et tiraient

leurorigine de

propriétés diverses. II faut arriver jusqu'à la

première

moitié de

ce

siècle, vers 1845, pour voir le leucocyte

acquériren

physiologie et en pathologie une importance qui

n'a fait que

s'accroître depuis. C'est avec les idées de

Virchow sur l'importance

de la cellule en pathologie que

les recherches s'orientent dece

côté. En 1846, Warthon Jones

décrivit les mouvements

amiboïdes des globules blancs ; en

1865, Max Schultze

signala dans le sang frais de l'homme

leurs différentesapparences

morphologiques; en 1867, Con-

lieirn découvrit la

diapédèse

; en

1876, Ranvier montre que

les formes dites

polynucléaires n'ont en réalité qu'un seul

noyau,mais

contourné. A cette époque déjà, il apparaît net¬

tement que ces

éléments cellulaires, situés dans un tissu

essentiel quiva

porter la vie dans tout l'organisme, capables

parla diapédèse de se

glisser dans tous les tissus d'un être

vivant, sont doués de

propriétés physiologiques très impor¬

tantes etdoivent

coopérer à la défense de l'organisme. C'est

ce que Metchnikoffvientdémontrer,^en 1892, dansses

leçons

sur la pathologie de l'inflammation. Réunissantles travaux de ses devanciers et y ajoutant les siens _propres, il nous montre le rôle quejouent les globules blancs dans la

répa¬

ration des plaies et dans tous les processus inflammatoires

en général; sur ces donnéesil établit sathéorie de la défense de l'organisme contre l'infection et nous fait voir les glo¬

bules blancs englobant les _corps étrangers introduits dans l'organisme et dangereux pour lui : tels que microbes, moisissures,

champignons

et corps

étrangers

irritants. C'est la

phagocytose.

Dans un travail paru la môme année sur

l'absorption

des corps solides, Cassaët se range du côté de ceux qui veulent voir dans

l'absorption

une manifestation de l'activité_propre du protoplasma cellulaire.

« La plus grande partie de cette

absorption,

dit-il, qui se produit aussi bien sur le péritoine que dans les différents organes(foie, rate, intestin, pancréas,

etc.),

et dans la paroi abdominale, revient aux globules blancs ou cellules migra¬

trices ou

microphages.

Celles-ci se chargent d'une quantité

très variable de corpsétrangers quelquefois minime, souvent énorme et si considérable _que le corps cellulaire

disparaît

enentier derrière le corps étranger. Les _corps solides sont transportés ultérieurement dans toutl'organisme à condi¬

tion qu'ils soient antérieurement absorbés _par les globules blancs. »

Dans le tubedigestif, Cassaët attribue aux globules blancs seuls

l'absorption

des corps solides, ^comme cela a été noté pour les graisses de Zawarykin, Schafer et J. Renaut

(de Lyon).

En somme, cet auteur finit_par conclureque

l'absorption

est exclusivement cellulaire _{et que} les globules blancs ou

leucocytes

y concourent pour une bonne port.

On attribue alors aux

leucocytes

une grande

importance

dans la nutrition générale de l'organisme. AJtmann attribue aux granulations cellulaires les caractères de petits élé-

— 15 —

ments

représentant les unités vivantes les plus menues

dont la

réunion constituerait la cellule, laquelle ne serait

que

le composé d'une infinité d'éléments plus simples. A ces

unités,

auxquelles il avait donné le nom de bioblastes,

Altmann avait

attribué

un

rôle prépondérant dans les pro¬

cessus

cellulaires de nutrition, dans les phénomènes de syn¬

thèse et de

destruction organique, d'oxydation et de réduc¬

tion ; il

avait désigné certaines de ces granulations sous le

nom d'ozonophores ou

convoyeurs d'oxygène.

Portiervient, en

1898, apporter à l'appui de cette thèse des

recherches sur

l'oxydase du

sang

des mammifères et sa

localisation dans le

leucocyte.

Kobert et les élèves de

Dorpat viennent démontrer que

cescellulesabsorbent le

saccharate de fer, fait bien reconnu

grâceà la

réaction micro-chimique du ferrocyanure de potas¬

sium. Ilsattribuent encore aux

leucocytes

un

pouvoir d'ab¬

sorption

vis-à-vis des sels solubles de fer et d'argent.

En

physiologie, l'intervention des globules blancs ou

cellulesmigratrices

et, d'une manière générale, les mouve¬

ments amiboïdes de diverses

cellules, sont actuellement

invoqués pour

expliquer

un

certain nombre d'actes intimes,

par exemple celui de

l'absorption intestinale. L'accord n'est

pas encore fait surce

point entre les diverses théories; mais

en toutcas on s'efforce de voir dans l'acte

intime de l'absorp¬

tion non plus de

simples phénomènes physiques d'osmose,

commele voulait Dutrochet, mais

bien des phénomènes où

entre en jeu l'activité

protoplasmique. Les membranes

vivantesnepeuventêtre

comparées à des membranes inertes.

Pour les uns ce seraient lescellules

épithéliales de l'intestin

qui auraient la propriété

d'émettre,

par

leur surface libre, de

fins et nombreux

pseudopodes, qui

comme

les pseudopodes

del'amibe iraient plonger

dans les produits de la digestion

ety puiser les particules

assimilables

pour

les incorporer

ensuiteet les faire pénétrer,par

leur rétraction, dans le corps

de la cellule épithéliale. Pour

les autres

ce

seraient des glo¬

bulesblancs, des cellulesmigratrices,

qui, s'insinuant entre

- 16 -

les cellulesépithëliales,émettraient leurs

pseudopodes

jus¬

quedans les produitsdedigestion^encontact aveclescellules et seraient ainsi les agents actifs de

l'absorption.

« Quelle que soit celle de ces théorieset de leurs variantes qui doive triompher unjouron voit combien la

physiologie,

aidée des études

microscopiques,

aura à tenir comptedes mouvements amiboïdes du protoplasma ^». Ces idées, émises par Mathias Duval, furent reprises et portéessur le terrainde

l'expérience

en physiologie, mais surtout en pathologie.Ona cherché à se servir des

leucocytes

comme véhicules de certains médica¬

ments, ^ou plutôt on s'est_{aperçu par}déduction que les leuco¬

cytes se chargeaient de diverses substanceset les portaient

aux points lésés, favorisant ainsi par une inflammation défensive et

thérapeutique

la guérison de ces lésions.

Ici trois ordres de travaux doivent nous arrêter ^:

1° Les travaux deBesredka surle rôle des

leucocytes

dans

l'intoxication par une combinaison sulfurée de l'arsenic, danslesquels il se place au point de vue de la défense de l'organisme ^{contre une} substance toxique. Nous verrons qu'on peut en tirer des conséquences au point de vue de

l'absorption

des substances utiles.

2» Les travauxde Landerer sur le traitement de la tuber¬

culose etla cicatrisation des processus tuberculeux _par les injections intra-verneuses de baume du Pérou et de cinna- matede soude.

3° Les communications à l'Académie des Sciences de Stas- sano sur

l'abs.orption

du mercureparles

leucocytes

quinous

• conduiront directementà nos expériences personnelles.

En 1899, M. Besredka publia dans les Annales de VInstitut Pasteur trois mémoiressurl'immunitévis-à-vis des» composés arsenicaux, dont les deux premiers seuls nous intéressent directement.

Dans le premier, intitulé : du rôle des

leucocytes dans

l'intoxication _{par une} combinaison sulfurée de l'arsenic, M. Besredka injecte à descobayes des suspensions de

Bisul¬

fure rouge d'arsenic ^; l'injection sefait dans la cavité

périto-

néale et ilobserve les phénomènessuivants :

— 17 —

lo A dose

mortelle

011

note d'abord une phase d'hypoleu-

cocytose

d'autant plus longue que la dose injectée est plus

forte. Cette

hypoleucocytose est due à une petite quantité du

corps

toxique qui se solubilise; c'est la chimiotaxie néga¬

tive, elle

est caractérisée surtout par la présence des petits

lymphocytes. Puis on constate une phase d'hyperleucocytose

d'autantplus

longue

que

l'animal a été plus éprouvé. Les

leucocytes

s'emparent du trisulfure, on peut le voir dans les

corps

cellulaires. Enfin, à mesure que la mort approche les

leucocytes

deviennent très rares.

2° Quand

l'animal entre

en

guérison ^on fait les consta¬

tationssuivantes : Déjà un

quart d'heure après l'injection, quand

on

retire

une

goutte d'exsudat, on peut trouver dans

différentschamps

microscopiques

un ou

plusieurs leucocytes

contenant dans leur intérieur une

substance jaune

^rou-

geâtre,

de forme irrégulière,

^sur

la nature de laquelle il est

impossible de

se

méprendre

: ce

sont bel et bien les grains

du trisulfure d'arsenic devenus la proie

des phagocytes

;

à

côtéd'euxon voit une quantité

considérable d'autres grains

réunisenmassesvolumineuses,de mêmecouleur, flottanten liberté dans l'exsudat et frôlant impunément

les petits lym¬

phocytes incapables de

faire acte de phagocytose.

«

On assiste,

ditBesredka, à un de ces

spectacles dont seule la nature

possède le secret. L'exsudat

fourmille de leucocytes; à côté

despolynucléaires, on

voit surtout de beaux macrophages

bien vigoureux, bien mobiles, dont

la plupart sont remplis

des corpuscules ^rouges

de trisulfure;

on

aurait beau

chercherdescorpuscules

libres,

on

n'en trouverait

pas un seul; l'acte phagocytaire

est à

son

apogée, il

ne

peut

pas

être

plus parfait. »

Peu à peule nombre des leucocytes

à corpuscules

rouges diminueet ceux-ci,au bout du

quinzième jour, disparaissent

complètement.

M. Besredkaconclut ainsi, résumantson travail que nous

necitons qu'en partie :

«Les

leucocytes

^sont capables

d'englober les substances

toxiques n'ayant pas subi

d'atténuation humorale.

M. 9

— 18 —

» Le trisulfure d'arsenic est actifen tant qu'il est soluble.

» La solubilisation commencéem vitro sepoursuit in vivo dans la cavité

péritonéale; elle

yest

arrêtée

par l'intervention

des phagocytes,

d'où immunité relative de l'animal

vis-à-vis

du trisulfure en suspensionaqueuse.

» La survie de l'animal se traduit _par

unechimiotaxieposi¬

tive etune phagocytose intense; la mort, surtout lorsqu'elle

survient

rapidement,

^par une

chimiotaxie

négative prolongée

ou définitive et par une phagocytose

insignifiante

ou nulle.

»Ladiminutiondupouvoir fonctionnel desphagocytesrend l'animal moins résistant; le renforcement dusystèmephago- cytaire

accroît

sa

résistance naturelle.

» L'acte

phagocytaire

ne se

borne

pas

à la chimiotaxie

et

à

l'englobement. Le

trisulfure

subitenplus unesorte

de diges¬

tion

intra-phagocytaire qui

se

traduit extérieurement

par sa désagrégation et sa transformation en uncomposé

soluble;

comme tous les

composés

solubles d'arsenic le

trisulfure, après

le passage

à

travers

les leucocytes, s'élimine surtout

par

le système rénal.»

Nousaurons à revenir sur cette dernière conclusion et à chercher si elle tient bien compte de tous les éléments

de la

question.

Dans son deuxième mémoire intitulé : Du rôle des leuco¬

cytes dans

l'intoxication

par un composé

arsenical soluble,

M. Besredka se sert de l'acide arsénieux injecté en

solution,

il observe les mêmes réactionsleucocytaires dans

le

sang qu'avec le trisulfure, quant p Lu survie et à la mort,

mais

pour retrouver le composé arsenical dans les

leucocytes il

dutchercher unmoyen deréunirunegrande massede

leuco¬

cytes, cette substance étant incolore et soluble'; la

centrifu-

gation du sang lui permitde recueillir une certaine

quantité

de leucocytes. On en fit

l'analyse,

eton trouva

de l'arsenic

uniquement dans cette couche, bien quela mpsse du

plasma

et des globules rouges fût beaucoup supérieure

à celle de

leucocytes elles n'encontenaientpas.Cetexpérimentateurapu

réunir aussi de grandes quantités de leucocytes en

détermi-

nantdes

abcès froids chez des lapins

par

l'injection, à huit

ou dix jours

d'intervalle, de cultures mortes de tuber¬

culose.

C'est par

cette dernière expérience

que

nous allons passer

auxtravaux de M.

Landerer;

nous voyons, en

effet, l'arsenic

setransporterau

point lésé

par

l'intermédiaire des leucocy¬

tes; une

autre substance

pourra

agir ainsi, et cela dans un

but

thérapeutique. On peut

se

demander ici si, d'après la der¬

nière conclusion du premier

mémoire cité, tout l'arsenic

s'éliminepar

les urines; si

une

certaine quantité de cet arse¬

nic organique11e va pas

servir, transporté

par

les globules

blancs, àla

nutrition de la

peau

et des productions épider-

miques

dont parle Armand Gautier dans

une

récente com¬

munication à l'Académie des sciences; si les

préparations

pharmaceutiques

d'arsenic

^ne

sont

pas

ainsi répandues à

travers l'organisme pour

servir à

sa

nutrition générale, les

injections sous-cutanées de

cacodylate de soude, récemment

préconisées, pourraient

peut-être servir de base à

une

expé¬

rimentation daiqs^{ce sens.}

Mais si

nous

entamions

ce

sujet,

il faudrait sortir du cadre un peu

général de

ce

travail, et

nous sommes amené maintenant à parler

de Fœuvre de

M. Landererqui, le premier, a

émis des idées précises et ori¬

ginales surla question qui nous occupe.

Ces idées sont réu¬

nies dans son ouvrage sur le

traitement de la tuberculose.

Elles trouvent leurplace ^ici.

Après avoir examiné les procédés

employés jusqu'alors

pour le traitement de la tuberculose et les avoir ^reconnus actuellementinsuffisants, M. Landererse propose

d'obtenir

une inflammation aseptique au

point lésé

par

des

moyens

chimiques.

«Amener, dit-il, lesprocessus

tuberculeux à l'état

de cicatrices solides, telle est, en ce

moment, la tâche de la thérapeutique

». Pour celui qui

voit dans l'inflammation

un processus utile, servant à éloigner l'influence

nuisible de

l'excitant inflammatoire, il est à peine

douteux

que

la guéri-

sonspontanée des _processus

tuberculeux

11e

réside précisé¬

mentdans ce défaut des

phénomènes inflammatoires. Il

y a

— 20 —

trop peu de sang et, par suite, trop peu de matériaux pour

qu'une réparation,une cicatrice puissent se produire. Ils'est adressé d'abord à l'iodoforme, dont nous aurons à reparler

au cours de cette

étude,

et qui l'a peu

satisfait.

Il en vint à apprécier le baume du Pérou comme un excellent antituber¬

culeux. A ce sujet, il émet des idées qui présentent pour nous la plus grande importance et que nous devons rappor¬

ter ici : « Faisant abstraction de la porte d'entrée, le plus

souvent inconnue, du poison, nous voyons les foyers tuber¬

culeux prendre naissancepar voie embolique, ousi l'onveut

s'exprimer

autrement par voie métastatique. Le torrent san¬

guin a enlevé les bacilles de l'endroit où ils s'étaientdévelop¬

pés et les ^a portés au point où s'est formée alors la nouvelle localisation, le nouveau foyer tuberculeux. Le torrent san¬

guin ayant

apporté

les bacilles, ne pourrait-il pas aussi por¬

ter les agents curatifs à l'endroitaffecté ?

» C'est cette idéequi m'a conduit aux injections intravei¬

neuses de l'émulsion de baume du Pérou.

» Qn medira : c'est une idée en l'air, les granulations de baume du Pérou n'iront pas trouver justement l'endroitma¬

lade, elles se

déposeront

dans dix autres endroits différents, et peut-être provoqueront-elles une inflammation là où il ne le faudrait nullement. Mais il n'en est pas

ainsi.

Quandnous mêlons au torrent sanguin des éléments solides à l'état d'ex¬

trême division, le sort de ces éléments n'est _pas du

tout

soumis au hasard. Des recherches nombreuses sur cesujet

nous ont permis de savoir ce qu'ils deviennent

(Conheim,

Ponflck, Slaviansky, Rutimeyer et

d'autres).

Chez les

ani¬

maux, à l'état normal, ils se

déposent,

portés leplus

souvent

parles globules blancs du sang, dans le foie, la moelle des

os, etc. Il n'en est pas de même chez les animaux malades: le premier qui, sur ce sujet, nous a donné des renseigne¬

ments du plus haut intérêta été Schuller. Il a trouvé queces éléments corpusculaires (par exemple le

cinabre)

se

dépo¬

sent d'une manière prédominanteaux endroits où aupara¬

vant il s'étaitproduit une inflammation ou une lésion. Ces

- 21 -

observations ont été confirmées pour les bactéries par Rib-

bert,

Ortli, Wissokowitscli. »

Landerer

emploie pour ses expériences une émulsion très

fineet

très stable de baume du Pérou faite avec du jaune

d'œuf, etil

fait

ses

recherches à l'aide de l'appareil de Holm-

gren sur

la grenouille curarisée. Une telle émulsion ayant

été

injectée dans la veine abdominale de la grenouille, on

voit en

examinant la circulation pulmonaire cette circula¬

tions'accélérer.

Mais

on

n'aperçoit, au milieu des globules

rouges

du

sang

qu'un petit nombre de granulations fines et

fortement

réfringentes. Bientôt un autre phénomène captive

l'attention. Avant

l'injection

on

ne voyait qu'un petit nombre

de

globules blancs du sang, et ces globules étaient petits,

sphériques, homogènes, brillants. Après l'injection, leur

n'ombre s'est

rapidement

accru,

ils se montrent mainte¬

nant dix fois, vingt

fois plus nombreux dans les capillaires

dela

grenouille. D'où sont-ils venus si brusquement ? On ne

saittrop. Leur

aspect s'est totalement modifié ; ils sont pres¬

quedeux

fois plus grands qu'auparavant, ils ont ^une forme

plutôt

ovalaire, et ils sont fortement granulés. On dirait

qu'ilsont

rapidement

reçu

en eux les granulations de l'émul-

sion. Au boutde

quelques minutes on ne trouve absolument

plus de

granulations libres. Les globules blancs du sang,

extrêmement abondants,

s'amassent

par

groupes de trois à

huit, derrière un

îlot de parenchyme, devant un capillaire

devenumomentanément plus

étroit, mais ils n'adhèrent pas

ensemble etselaissent

facilement séparer et entraîner par

lesglobules rouges. On

n'observe aucune coagulation met¬

tant obstacle à la circulation du sang,

alors môme qu'on a

répété une seconde

fois L'injection de 1 centimètre cube

d'émulsion.

Il semble donc hors de doute que

les granulations sont

absorbées immédiatementpar

les globules blancs du sang.

Cettemanière de voir concorde

parfaitement avec les expé¬

riencesd'autres observateurs qui se

sont occupés de l'intro¬

duction des éléments

corpusculaires dans la circulation.

— 22 —

Quelles qu'aient été les substances

injectées, granulations

de

cinabre,

globules du lait, etc., ou

bactéries,

elles _ont tou¬

jours

disparu

de la circulation au plus tard au bout _{de quel¬}

ques heures etse sont trouvées ensuited'une _manière prédo¬

minante dans les globules blancs du sang.

Les expériences dont nous parlons furent continuéesavec

l'acide

cinnamique,

extrait du baume du Pérou et

principe

actif de cette

substance,

ainsi que d'autres _résines.

'

Les injections ont été faites chez des

lapins,

rendus _au préalable

tuberculeux,

qui ont été tués à des

époques

diffé¬

rentes de plus^en plus

éloignées

du début de

l'infection.

_Chez

ces

lapins

on a pu se rendrecompte que la marche de l'affec¬

tion se ralentissait _pour

évoluer,

chez ceux qui ont été tués

en_rison.dernier lieu, vers la cicatrisation des lésions et la gué-

Nous relatons in extenso l'examen

microscopique

du pou¬

mond'unpremier

lapin

tué trente-neufjours aprèsl'infection

et quinzejours après le début du traitement.

« Examen

microscopique.

—

Capillaires

du _poumon forte¬

ment

dilatés,

regorgeant de

leucocytes;

on en trouve aussi en abondance _{dans un} grand _{nombre de}

vaisseaux,

surtout dans les parties centrales_{; en} d'autres

endroits,

_{les parois}

vasculaires et le tissu voisin des vaisseaux sont traversées par des masses de

leucocytes

la

plupart

multinucléaires. On observe une

immigration

des

leucocytes

dans les tubercules

mêmes,

mais elle n'est _pas très _{prononcée. Il faut encore} signaler la faible richesse des

foyers

tuberculeux en tissus

nécrosiques.

Dans le tissu voisin des

foyers

tuberculeuxon

trouve les cloisons alvéolaires traversées _par de nombreux

leucocytes,

qui, en certains

endroits,

cachent presque entiè¬

rement le tissu_; les cloisons alvéolaires paraissent partielle¬

ment gonflées et fortement imbibées de

liquide.

A côté, tissu presque normal. Cette première

période, dénommée

_parLan-

derer

leucocytose

du poumon, précède tous les stades successifs

d'inflammation

_{qui, avec le}

temps,

mènent à la cicatrisation :

période

de

Venkystement, période

de

l'encap-

sulation

et de la pénétration du tissu conjonctif, période de

la

cicatrisation ». Dans tous ces stades successifs 011 peut

suivre

l'action utile des leucocytes qui viennent combattre le

mal,

poussés par cette affinité élective spéciale qu'ils ont

pour

les endroits lésés. « Chez l'homme, les phénomènes

d'infiltration de leucocytes, de formation d'anneaux, de

développement de cellules fusiformes et épithéliales, etc.,

sont

absolument les mêmes que ceux que nous avons appris

àconnaître

chez le lapin. »

Leseffets

physiologiques de l'acide cinnamique tiennent

principalement à ce qu'il possède, ainsi que ses dérivés, la

propriété d'être éminemment chimico-tactique. C'est à cela

que se

rattache sa propriété d'attirer énergiquement les leu¬

cocytes.

Cette leucocytose est caractérisée principalement

par

la présence des polynucléaires.

En résumé, les

leucocytes augmentent de nombre sous

l'influence

chimiotactique du cinnamate de soude et se

transportent de préférence aux endroits lésés où ils provo¬

quentune

inflammation curatrice.

Expériences de M. Stassano. — Nous avons réservé, pour

terminer ce court aperçu

historique, les faits acquis à la

question

par

M. Stassano, non pas qu'ils soient plus nom¬

breuxet plus

utiles à la thèse que nous soutenons que ceux

déjà cités,

mais

parce

que les observations dont ils dérivent

ont étéfaites surle mercure.

Nos expériences, dans lesquel¬

lesnousavons

employé cette substance, gagneront en clarté

à venir

immédiatement après cette étude.

En 1898, M. Stassano

présenta à l'Académie des Sciences

unenote sur l'absorption

du mercure par les leucocytes.

«Quand on observe,

dit-il, à un grossissement de 300 d., la

circulation capillaire

du poumon d'une grenouille empoi¬

sonnée par le

sublimé,

on

remarque que les leucocytes

apparaissent

plus

rugueux,

surtout moins réfringents lors¬

qu'on fait

arriver dans le torrent circulatoire quelques

gouttesd'unesolution

d'iodure de potassium. La centrifuga-

tion du sang

permet de constater que le mercure se localise

— 24 ^—

dans la couche des globules; ce qui avait été déjà signalé

pourl'arsenic par M. Besredka. »

Dans descommunications

ultérieures,

M. Stassano démon¬

tre que lemercure est absorbé surtout _parles _noyaux des globulesblancs. Il le _{prouve en} faisant

l'analyse

des nuclôi-

nes de ces noyaux et àl'aide de différents procédés _pour lesquelsnous renvoyons à

l'original,

^car ils n'ont _pas leur place ici.

Enfin il démontre les affinités et la propriété

d'absorption

ou d'arrêt de l'endothélium _vasculaire

qui trouvent un

appui dans lacommune origine des cellules endothéliales et des

leucocytes

qu'il a déjà démontrés

s'emparer

du sublimé.

La relation in extenso _{de ces} expériences

dépasserait

le cadre de cette étude. _On les trouvera

développées

tout au

long

dansles

Comptes

rendus deVAcadémie des Sciences de 1898, 1899, 1900.

Dans ces trois séries

d'expériences

on voit

l'organisme

luttant _{pour sa}

conservation. Les globules blancs

s'empa-

rant des substances injectées pour les modifier

chimique¬

ment, si elles_sont

dangereuses,

pour les faire servir à la

lutte,

si elles peuvent être utilisées. Ce rôle

thérapeutique

et défensifparait surtout être dévolu aux

leucocytes polynu¬

cléaires et

macrophages.

_{Gomment se fait cette}

incorpora¬

tion cellulaire? A quels phénomènes donne-t-elle _{lieu dans}

l'organisme?

_{Est-elle la même}

pour tous les médicaments ? Peut-on en tirer des - déductions utiles en

thérapeuti¬

que? Ce sont les questions _{que nous avons}

essayé d'éclair- cir, et _{nous avons}

étudié à ce point de vue le calomel,

1 iodoformeet le salicvlate _{de soude. La}

majeure partie de

nosétudes ayant porté surle

calomel,

c'est de ce sel que nous nous

occuperons en premier.

CHAPITRE II

§ I.

—

LE CALOMEL

Nous avons

choisi le calomel comme objet de nos recher¬

ches:

loParceque nous avons

été amené à observer les faits que

nous allons exposeren

étudiant les effets locaux des injec¬

tions

sous-cutanées de cette substance. Par là même nous

étions familiariséavec

l'étude de ce composé du mercure;

2° Parce que

le calomel, depuis les premiers travaux faits

àce sujet

(Scarenzio et Ricordi), est un médicament très em¬

ployé

aujourd'hui par les syphiligraphes et les dermatolo-

gistes.

3° Ses cristaux, assez

faciles à reconnaître pour un œil

exercé,nous

ont permis de suivre plus commodément ses

transformations dans

l'organisme. De plus, ces cristaux,

mettant un temps assez

long à se transformer chimique¬

ment, ont pu

être suivis plus longtemps par l'observateur.

4° Ce corps

ayant été assez bien étudié chimiquement et

ses modifications

chimiques étant connues, nous avions une

tâcheplus

facile.

5° Enfin lestravaux de

M. Stassano venant confirmer nos

études surl'absorption

du mercure par les globules blancs,

nousincitèrentà

étudier le calomel de plus près encore.

Toutes ces

considérations

nous

ont décidé à présenter, en

tète de nos recherches,

celles

que

nous avons faites sur le

calomel comme étant

les plus complètes. Nous avons été

amené aucours de nos

expériences à expérimenter d'autres

— 26 -

médicaments _{tels que} l'iodoforme et le

salicylate

de soude : nous en parlerons en

temps

et lieu.

Classification

des

expériences

sur le calomcl. ^— Les

expé¬

riences _{que nous avons} faites sur cette substance _peuvent être partagées en deux séries.

1° La première contenant les

injections

sous-cutanées de calomel.

2° La seconde ayant en vue les effets du calomel

injecté

dansle péritoine.

Dans la première série _nous

poursuivions _{notre but} pri¬

mitif, qui étaitd'étudier _{les effets locaux des}

injections d'un sel mercuriel insoluble.

Dansla seconde, nous avons étudié de plus près l'action

absorbante

des globules blancs _{pour le}

mercure; et, dans ce

but, nous nous sommesadressé au

péritoine

dans

lequel,

on le sait, on peut examiner les

leucocytes

à l'état d'isole¬

ment, nous

inspirant

en cela des expériences de Besredka

sur l'arsenic.

Enfin, entre,ces deux séries

d'expériences

_{pourrait s'en}

placer une

troisième renfermantles

observations

_{que nous}

avons faites sur le soc

lymphatique'dorsal

de la grenouille.

Elles serviront

simplement

_{de trait d'union}

entre les deux classes

signalées

_{plus haut.}

Technique opératoire.

^— _Nous

n'avons jamais

introduit

le calomel _{sous la peau}

à l'état de poudre

médicamenteuse

sèche. _Ce

procédé, en

effet,

donne _lieu à des concrétions aseptiques ne produisant

presque pas de réaction inflamma¬

toire etpeu propicesaux études _{que nous avions}

en vue.

Ce sel de mercure étant

insoluble,

nous avons cherché à en préparer _des

suspensions finement pulvérisées dans certains

liquides

_{très denses.}

Après

avoir

essayé

de l'huile d

olives,

de l'huile

d'amandes _amères,

_nous

nous sommes arrêté à,1 huile devaseline. La

suspension dans ce liquide

est en effetplus

persistante

et plus

homogène;

enfin, cette

substance,-] _absolument

incolore,

ne nous

permettait pas

d'erreur

au pointde vue des

colorations observées

sous le

— 27 —

microscope. Nous nous sommes

servi pour nos expériences

de

suspensions contenant 1 gr. 50 de calomel pour 15 gram¬

mesd'huile de vasêline et nous

injections,

sous

la peau, à

l'aidedela seringue de Pravaz, une

quantité telle de cette suspension qu'elle contint 0 gr. 02 de calomel, dose non

toxiquepour

les cobayes comme l'avaient observé Neisser et

Balzer. Au bout d'un

certain nombre de jours, sacrifice de

l'animal, incision

du nodus localement formé et examen de

soncontenu au microscope.

Ici

^nous avons

procédé de plu¬

sieurs manières:

1° Examen du contenu

kystique

sans

préparation.

2° Examen du contenu kystique

après coloration.

3° Examen de

préparations anatomo-pathologiques co¬

lorées.

Les leucocytes

ont été fixés

^par

l'alcool-éther en parties

égales ou

bien

par

la chaleur à 110°, colorés par la méthode

d'Ehrlich.

Dansla seconde série de nos expériences,

le calomel était

injecté en

suspension dans l'huile de vaseline à la dose de 1

centigramme

à

un

1/2 centigramme. Cette injection se faisait

dans le

péritoine et les prises de liquide péritonéal étaient

faites aumoyen

d'une pipette effilée,

une

petite boutonnière

ayant

été faite auparavant à la

peau

de l'abdomen. On lais¬

sait le liquide

monter dans le tube effilé et l'on examinait au

microscope la

goutte ainsi recueillie. Le même procédé nous

a servi dans l'examen de la

lymphe de grenouille.

Pour déceler le mercure, sous

différentes formes, dans les

leucocytes, nous nous sommes

servi de l'iodure de potassium

en solution : 0,10 centigrammes

d'iodure dans 10 grammes

d'eau. Nous avions essayé le

sulfure de sodium qui ne nous

a pas donné de

résultat.

Expériences.

^—

Parmi

nos

nombreuses expériences nous

avons choisi les

plus typiques,

ce

sont celles que nous

exposerons ici :