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UNIVERSITE MOHAMMED V- SOUISSI
FACULTE DE MEDECINE ET DE PHARMACIE – RABAT
DOYENS HONORAIRES :
1962 – 1969 : Professeur Abdelmalek FARAJ 1969 – 1974 : Professeur Abdellatif BERBICH 1974 – 1981 : Professeur Bachir LAZRAK 1981 – 1989 : Professeur Taieb CHKILI
1989 – 1997 : Professeur Mohamed Tahar ALAOUI 1997 – 2003 : Professeur Abdelmajid BELMAHI 2003 – 2013 : Professeur Najia HAJJAJ - HASSOUNI ADMINISTRATION :
Doyen : Professeur Mohamed ADNAOUI
Vice Doyen chargé des Affaires Académiques et estudiantines Professeur Mohammed AHALLAT
Vice Doyen chargé de la Recherche et de la Coopération Professeur Jamal TAOUFIK
Vice Doyen chargé des Affaires Spécifiques à la Pharmacie Professeur Jamal TAOUFIK
Secrétaire Général : Mr. El Hassane AHALLAT PROFESSEURS :
Mai et Octobre 1981
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajih Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. TAOBANE Hamid* Chirurgie Thoracique Mai et Novembre 1982
Pr. ABROUQ Ali* Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENSOUDA Mohamed Anatomie
Pr. BENOSMAN Abdellatif Chirurgie Thoracique
Pr. LAHBABI Naïma Physiologie
Novembre 1983
Pr. BELLAKHDAR Fouad Neurochirurgie Pr. HAJJAJ Najia ép. HASSOUNI Rhumatologie Décembre 1984
Pr. EL GUEDDARI Brahim El Khalil Radiothérapie Pr. MAAOUNI Abdelaziz Médecine Interne
Pr. MAAZOUZI Ahmed Wajdi Anesthésie -Réanimation Pr. SETTAF Abdellatif Chirurgie
Novembre et Décembre 1985
Pr. BENJELLOUN Halima Cardiologie
Pr. BENSAID Younes Pathologie Chirurgicale Pr. EL ALAOUI Faris Moulay El Mostafa Neurologie
Pr. IRAQI Ghali Pneumo-phtisiologie
Janvier, Février et Décembre 1987
Pr. AJANA Ali Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Houria Gastro-Entérologie Pr. EL YAACOUBI Moradh Traumatologie Orthopédie Pr. ESSAID EL FEYDI Abdellah Gastro-Entérologie
Pr. LACHKAR Hassan Médecine Interne Pr. YAHYAOUI Mohamed Neurologie Décembre 1988
Pr. BENHAMAMOUCH Mohamed Najib Chirurgie Pédiatrique Pr. DAFIRI Rachida Radiologie
Pr. HERMAS Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. TOLOUNE Farida* Médecine Interne
Décembre 1989 Janvier et Novembre 1990
Pr. ADNAOUI Mohamed Médecine Interne Pr. BOUKILI MAKHOUKHI Abdelali* Cardiologie
Pr. CHAD Bouziane Pathologie Chirurgicale Pr. CHKOFF Rachid Pathologie Chirurgicale Pr. HACHIM Mohammed* Médecine-Interne
Pr. KHARBACH Aîcha Gynécologie -Obstétrique Pr. MANSOURI Fatima Anatomie-Pathologique Pr. OUAZZANI Taïbi Mohamed Réda Neurologie
Pr. TAZI Saoud Anas Anesthésie Réanimation Février Avril Juillet et Décembre 1991
Pr. AL HAMANY Zaîtounia Anatomie-Pathologique Pr. AZZOUZI Abderrahim Anesthésie Réanimation
Pr. BAYAHIA Rabéa Néphrologie
Pr. BELKOUCHI Abdelkader Chirurgie Générale Pr. BENABDELLAH Chahrazad Hématologie Pr. BENCHEKROUN Belabbes Abdellatif Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Yahia Pharmacie galénique
Pr. BERRAHO Amina Ophtalmologie
Pr. BEZZAD Rachid Gynécologie Obstétrique Pr. CHABRAOUI Layachi Biochimie et Chimie
Pr. CHERRAH Yahia Pharmacologie
Pr. CHOKAIRI Omar Histologie Embryologie Pr. JANATI Idrissi Mohamed* Chirurgie Générale
Pr. KHATTAB Mohamed Pédiatrie Pr. SOULAYMANI Rachida Pharmacologie Pr. TAOUFIK Jamal Chimie thérapeutique Décembre 1992
Pr. AHALLAT Mohamed Chirurgie Générale Pr. BENSOUDA Adil Anesthésie Réanimation Pr. BOUJIDA Mohamed Najib Radiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Laaziza Gastro-Entérologie Pr. CHRAIBI Chafiq Gynécologie Obstétrique
Pr. DAOUDI Rajae Ophtalmologie
Pr. DEHAYNI Mohamed* Gynécologie Obstétrique Pr. EL OUAHABI Abdessamad Neurochirurgie
Pr. FELLAT Rokaya Cardiologie
Pr. GHAFIR Driss* Médecine Interne
Pr. JIDDANE Mohamed Anatomie
Pr. OUAZZANI TAIBI Med Charaf Eddine Gynécologie Obstétrique Pr. TAGHY Ahmed Chirurgie Générale
Pr. ZOUHDI Mimoun Microbiologie
Mars 1994
Pr. AGNAOU Lahcen Ophtalmologie
Pr. BENCHERIFA Fatiha Ophtalmologie Pr. BENJAAFAR Noureddine Radiothérapie
Pr. BEN RAIS Nozha Biophysique
Pr. CAOUI Malika Biophysique
Pr. CHRAIBI Abdelmjid Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. EL AMRANI Sabah Gynécologie Obstétrique
Pr. EL AOUAD Rajae Immunologie
Pr. EL BARDOUNI Ahmed Traumato-Orthopédie Pr. EL HASSANI My Rachid Radiologie
Pr. EL IDRISSI Lamghari Abdennaceur Médecine Interne Pr. ERROUGANI Abdelkader Chirurgie Générale
Pr. ESSAKALI Malika Immunologie
Pr. ETTAYEBI Fouad Chirurgie Pédiatrique
Pr. HADRI Larbi* Médecine Interne
Pr. HASSAM Badredine Dermatologie Pr. IFRINE Lahssan Chirurgie Générale Pr. JELTHI Ahmed Anatomie Pathologique Pr. MAHFOUD Mustapha Traumatologie – Orthopédie Pr. MOUDENE Ahmed* Traumatologie- Orthopédie Pr. RHRAB Brahim Gynécologie –Obstétrique
Pr. SENOUCI Karima Dermatologie
Mars 1994
Pr. ABDELHAK M’barek Chirurgie – Pédiatrique
Pr. BELAIDI Halima Neurologie
Pr. BRAHMI Rida Slimane Gynécologie Obstétrique Pr. BENTAHILA Abdelali Pédiatrie
Pr. BENYAHIA Mohammed Ali Gynécologie – Obstétrique Pr. BERRADA Mohamed Saleh Traumatologie – Orthopédie
Pr. CHAMI Ilham Radiologie
Pr. CHERKAOUI Lalla Ouafae Ophtalmologie Pr. EL ABBADI Najia Neurochirurgie
Pr. HANINE Ahmed* Radiologie
Pr. JALIL Abdelouahed Chirurgie Générale Pr. LAKHDAR Amina Gynécologie Obstétrique
Pr. MOUANE Nezha Pédiatrie
Mars 1995
Pr. ABOUQUAL Redouane Réanimation Médicale Pr. AMRAOUI Mohamed Chirurgie Générale Pr. BAIDADA Abdelaziz Gynécologie Obstétrique Pr. BARGACH Samir Gynécologie Obstétrique Pr. BEDDOUCHE Amoqrane* Urologie
Pr. CHAARI Jilali* Médecine Interne Pr. DIMOU M’barek* Anesthésie Réanimation Pr. DRISSI KAMILI Med Nordine* Anesthésie Réanimation Pr. EL MESNAOUI Abbes Chirurgie Générale Pr. ESSAKALI HOUSSYNI Leila Oto-Rhino-Laryngologie Pr. FERHATI Driss Gynécologie Obstétrique
Pr. HASSOUNI Fadil Médecine Préventive, Santé Publique et Hygiène
Pr. HDA Abdelhamid* Cardiologie
Pr. IBEN ATTYA ANDALOUSSI Ahmed Urologie
Pr. IBRAHIMY Wafaa Ophtalmologie
Pr. MANSOURI Aziz Radiothérapie
Pr. OUAZZANI CHAHDI Bahia Ophtalmologie Pr. SEFIANI Abdelaziz Génétique
Pr. ZEGGWAGH Amine Ali Réanimation Médicale Décembre 1996
Pr. AMIL Touriya* Radiologie
Pr. BELKACEM Rachid Chirurgie Pédiatrie Pr. BOULANOUAR Abdelkrim Ophtalmologie Pr. EL ALAMI EL FARICHA EL Hassan Chirurgie Générale
Pr. GAOUZI Ahmed Pédiatrie
Pr. MAHFOUDI M’barek* Radiologie
Pr. MOHAMMADINE EL Hamid Chirurgie Générale Pr. MOHAMMADI Mohamed Médecine Interne Pr. MOULINE Soumaya Pneumo-phtisiologie
Pr. OUADGHIRI Mohamed Traumatologie-Orthopédie
Pr. OUZEDDOUN Naima Néphrologie
Pr. ZBIR EL Mehdi* Cardiologie Novembre 1997
Pr. ALAMI Mohamed Hassan Gynécologie-Obstétrique Pr. BEN AMAR Abdesselem Chirurgie Générale Pr. BEN SLIMANE Lounis Urologie
Pr. BIROUK Nazha Neurologie
Pr. CHAOUIR Souad* Radiologie
Pr. DERRAZ Said Neurochirurgie
Pr. ERREIMI Naima Pédiatrie
Pr. FELLAT Nadia Cardiologie
Pr. GUEDDARI Fatima Zohra Radiologie
Pr. HAIMEUR Charki* Anesthésie Réanimation Pr. KADDOURI Noureddine Chirurgie Pédiatrique Pr. KOUTANI Abdellatif Urologie
Pr. LAHLOU Mohamed Khalid Chirurgie Générale Pr. MAHRAOUI CHAFIQ Pédiatrie
Pr. NAZI M’barek* Cardiologie
Pr. OUAHABI Hamid* Neurologie
Pr. TAOUFIQ Jallal Psychiatrie
Pr. YOUSFI MALKI Mounia Gynécologie Obstétrique Novembre 1998
Pr. AFIFI RAJAA Gastro-Entérologie
Pr. BENOMAR ALI Neurologie
Pr. BOUGTAB Abdesslam Chirurgie Générale Pr. ER RIHANI Hassan Oncologie Médicale Pr. EZZAITOUNI Fatima Néphrologie
Pr. LAZRAK Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. BENKIRANE Majid* Hématologie
Pr. KHATOURI ALI* Cardiologie
Pr. LABRAIMI Ahmed* Anatomie Pathologique Janvier 2000
Pr. ABID Ahmed* Pneumophtisiologie
Pr. AIT OUMAR Hassan Pédiatrie Pr. BENCHERIF My Zahid Ophtalmologie Pr. BENJELLOUN Dakhama Badr.Sououd Pédiatrie
Pr. BOURKADI Jamal-Eddine Pneumo-phtisiologie
Pr. CHAOUI Zineb Ophtalmologie
Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Al Montacer Chirurgie Générale Pr. ECHARRAB El Mahjoub Chirurgie Générale
Pr. EL FTOUH Mustapha Pneumo-phtisiologie Pr. EL MOSTARCHID Brahim* Neurochirurgie Pr. EL OTMANY Azzedine Chirurgie Générale
Pr. HAMMANI Lahcen Radiologie
Pr. ISMAILI Mohamed Hatim Anesthésie-Réanimation Pr. ISMAILI Hassane* Traumatologie Orthopédie Pr. KRAMI Hayat Ennoufouss Gastro-Entérologie
Pr. MAHMOUDI Abdelkrim* Anesthésie-Réanimation Pr. TACHINANTE Rajae Anesthésie-Réanimation Pr. TAZI MEZALEK Zoubida Médecine Interne
Novembre 2000
Pr. AIDI Saadia Neurologie
Pr. AIT OURHROUI Mohamed Dermatologie Pr. AJANA Fatima Zohra Gastro-Entérologie
Pr. BENAMR Said Chirurgie Générale
Pr. BENCHEKROUN Nabiha Ophtalmologie
Pr. CHERTI Mohammed Cardiologie
Pr. ECH-CHERIF EL KETTANI Selma Anesthésie-Réanimation Pr. EL HASSANI Amine Pédiatrie
Pr. EL IDGHIRI Hassan Oto-Rhino-Laryngologie
Pr. EL KHADER Khalid Urologie
Pr. EL MAGHRAOUI Abdellah* Rhumatologie
Pr. GHARBI Mohamed El Hassan Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. HSSAIDA Rachid* Anesthésie-Réanimation
Pr. LAHLOU Abdou Traumatologie Orthopédie Pr. MAFTAH Mohamed* Neurochirurgie
Pr. MAHASSINI Najat Anatomie Pathologique Pr. MDAGHRI ALAOUI Asmae Pédiatrie
Pr. NASSIH Mohamed* Stomatologie Et Chirurgie Maxillo-Faciale Pr. ROUIMI Abdelhadi Neurologie
Décembre 2001
Pr. ABABOU Adil Anesthésie-Réanimation Pr. BALKHI Hicham* Anesthésie-Réanimation Pr. BELMEKKI Mohammed Ophtalmologie
Pr. BENABDELJLIL Maria Neurologie
Pr. BENAMAR Loubna Néphrologie
Pr. BENAMOR Jouda Pneumo-phtisiologie Pr. BENELBARHDADI Imane Gastro-Entérologie
Pr. BENNANI Rajae Cardiologie
Pr. BENOUACHANE Thami Pédiatrie Pr. BENYOUSSEF Khalil Dermatologie
Pr. BERRADA Rachid Gynécologie Obstétrique
Pr. BOUCHIKHI IDRISSI Med Larbi Anatomie Pr. BOUHOUCH Rachida Cardiologie Pr. BOUMDIN El Hassane* Radiologie
Pr. CHAT Latifa Radiologie
Pr. CHELLAOUI Mounia Radiologie
Pr. DAALI Mustapha* Chirurgie Générale Pr. DRISSI Sidi Mourad* Radiologie
Pr. EL HIJRI Ahmed Anesthésie-Réanimation Pr. EL MAAQILI Moulay Rachid Neuro-Chirurgie
Pr. EL MADHI Tarik Chirurgie-Pédiatrique Pr. EL MOUSSAIF Hamid Ophtalmologie Pr. EL OUNANI Mohamed Chirurgie Générale
Pr. ETTAIR Said Pédiatrie
Pr. GAZZAZ Miloudi* Neuro-Chirurgie Pr. GOURINDA Hassan Chirurgie-Pédiatrique Pr. HRORA Abdelmalek Chirurgie Générale Pr. KABBAJ Saad Anesthésie-Réanimation Pr. KABIRI EL Hassane* Chirurgie Thoracique Pr. LAMRANI Moulay Omar Traumatologie Orthopédie
Pr. LEKEHAL Brahim Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. MAHASSIN Fattouma* Médecine Interne
Pr. MEDARHRI Jalil Chirurgie Générale Pr. MIKDAME Mohammed* Hématologie Clinique Pr. MOHSINE Raouf Chirurgie Générale
Pr. NOUINI Yassine Urologie
Pr. SABBAH Farid Chirurgie Générale
Pr. SEFIANI Yasser Chirurgie Vasculaire Périphérique Pr. TAOUFIQ BENCHEKROUN Soumia Pédiatrie
Décembre 2002
Pr. AL BOUZIDI Abderrahmane* Anatomie Pathologique
Pr. AMEUR Ahmed * Urologie
Pr. AMRI Rachida Cardiologie
Pr. AOURARH Aziz* Gastro-Entérologie Pr. BAMOU Youssef * Biochimie-Chimie
Pr. BELMEJDOUB Ghizlene* Endocrinologie et Maladies Métaboliques Pr. BENZEKRI Laila Dermatologie
Pr. BENZZOUBEIR Nadia* Gastro-Entérologie Pr. BERNOUSSI Zakiya Anatomie Pathologique Pr. BICHRA Mohamed Zakariya Psychiatrie
Pr. CHOHO Abdelkrim * Chirurgie Générale Pr. CHKIRATE Bouchra Pédiatrie
Pr. EL ALAMI EL FELLOUS Sidi Zouhair Chirurgie Pédiatrique Pr. EL BARNOUSSI Leila Gynécologie Obstétrique Pr. EL HAOURI Mohamed * Dermatologie
Pr. EL MANSARI Omar* Chirurgie Générale Pr. ES-SADEL Abdelhamid Chirurgie Générale Pr. FILALI ADIB Abdelhai Gynécologie Obstétrique
Pr. HADDOUR Leila Cardiologie
Pr. HAJJI Zakia Ophtalmologie
Pr. IKEN Ali Urologie
Pr. ISMAEL Farid Traumatologie Orthopédie Pr. JAAFAR Abdeloihab* Traumatologie Orthopédie
Pr. KRIOUILE Yamina Pédiatrie
Pr. LAGHMARI Mina Ophtalmologie
Pr. MABROUK Hfid* Traumatologie Orthopédie Pr. MOUSSAOUI RAHALI Driss* Gynécologie Obstétrique Pr. MOUSTAGHFIR Abdelhamid* Cardiologie
Pr. NAITLHO Abdelhamid* Médecine Interne
Pr. OUJILAL Abdelilah Oto-Rhino-Laryngologie Pr. RACHID Khalid * Traumatologie Orthopédie Pr. RAISS Mohamed Chirurgie Générale
Pr. RGUIBI IDRISSI Sidi Mustapha* Pneumophtisiologie
Pr. RHOU Hakima Néphrologie
Pr. SIAH Samir * Anesthésie Réanimation
Pr. THIMOU Amal Pédiatrie
Pr. ZENTAR Aziz* Chirurgie Générale Janvier 2004
Pr. ABDELLAH El Hassan Ophtalmologie
Pr. AMRANI Mariam Anatomie Pathologique Pr. BENBOUZID Mohammed Anas Oto-Rhino-Laryngologie Pr. BENKIRANE Ahmed* Gastro-Entérologie Pr. BOUGHALEM Mohamed* Anesthésie Réanimation
Pr. BOULAADAS Malik Stomatologie et Chirurgie Maxillo-faciale Pr. BOURAZZA Ahmed* Neurologie
Pr. CHAGAR Belkacem* Traumatologie Orthopédie Pr. CHERRADI Nadia Anatomie Pathologique Pr. EL FENNI Jamal* Radiologie
Pr. EL HANCHI ZAKI Gynécologie Obstétrique Pr. EL KHORASSANI Mohamed Pédiatrie
Pr. EL YOUNASSI Badreddine* Cardiologie
Pr. HACHI Hafid Chirurgie Générale Pr. JABOUIRIK Fatima Pédiatrie
Pr. KARMANE Abdelouahed Ophtalmologie
Pr. KHABOUZE Samira Gynécologie Obstétrique Pr. KHARMAZ Mohamed Traumatologie Orthopédie Pr. LEZREK Mohammed* Urologie
Pr. MOUGHIL Said Chirurgie Cardio-Vasculaire Pr. SASSENOU ISMAIL* Gastro-Entérologie
Pr. TARIB Abdelilah* Pharmacie Clinique Pr. TIJAMI Fouad Chirurgie Générale Pr. ZARZUR Jamila Cardiologie Janvier 2005
Pr. ABBASSI Abdellah Chirurgie Réparatrice et Plastique Pr. AL KANDRY Sif Eddine* Chirurgie Générale
Pr. ALAOUI Ahmed Essaid Microbiologie Pr. ALLALI Fadoua Rhumatologie Pr. AMAZOUZI Abdellah Ophtalmologie Pr. AZIZ Noureddine* Radiologie Pr. BAHIRI Rachid Rhumatologie
Pr. BARKAT Amina Pédiatrie
Pr. BENHALIMA Hanane Stomatologie et Chirurgie Maxillo Faciale Pr. BENHARBIT Mohamed Ophtalmologie
Pr. BENYASS Aatif Cardiologie
Pr. BERNOUSSI Abdelghani Ophtalmologie Pr. CHARIF CHEFCHAOUNI Mohamed Ophtalmologie Pr. DOUDOUH Abderrahim* Biophysique Pr. EL HAMZAOUI Sakina Microbiologie
Pr. HAJJI Leila Cardiologie
Pr. HESSISSEN Leila Pédiatrie
Pr. JIDAL Mohamed* Radiologie
Pr. KARIM Abdelouahed Ophtalmologie Pr. KENDOUSSI Mohamed* Cardiologie
Pr. LAAROUSSI Mohamed Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. LYAGOUBI Mohammed Parasitologie
Pr. NIAMANE Radouane* Rhumatologie
Pr. RAGALA Abdelhak Gynécologie Obstétrique
Pr. SBIHI Souad Histo-Embryologie Cytogénétique Pr. TNACHERI OUAZZANI Btissam Ophtalmologie
Pr. ZERAIDI Najia Gynécologie Obstétrique Décembre 2005
Pr. CHANI Mohamed Anesthésie Réanimation Avril 2006
Pr. ACHEMLAL Lahsen* Rhumatologie
Pr. AKJOUJ Said* Radiologie
Pr. BELMEKKI Abdelkader* Hématologie
Pr. BENCHEIKH Razika O.R.L
Pr. BIYI Abdelhamid* Biophysique
Pr. BOUHAFS Mohamed El Amine Chirurgie - Pédiatrique
Pr. BOULAHYA Abdellatif* Chirurgie Cardio – Vasculaire Pr. CHENGUETI ANSARI Anas Gynécologie Obstétrique
Pr. ESSAMRI Wafaa Gastro-entérologie Pr. FELLAT Ibtissam Cardiologie
Pr. FAROUDY Mamoun Anesthésie Réanimation Pr. GHADOUANE Mohammed* Urologie
Pr. HARMOUCHE Hicham Médecine Interne Pr. HANAFI Sidi Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. IDRISS LAHLOU Amin Microbiologie
Pr. JROUNDI Laila Radiologie
Pr. KARMOUNI Tariq Urologie
Pr. KILI Amina Pédiatrie
Pr. KISRA Hassan Psychiatrie
Pr. KISRA Mounir Chirurgie – Pédiatrique Pr. LAATIRIS Abdelkader* Pharmacie Galénique Pr. LMIMOUNI Badreddine* Parasitologie
Pr. MANSOURI Hamid* Radiothérapie Pr. OUANASS Abderrazzak Psychiatrie Pr. SAFI Soumaya* Endocrinologie Pr. SEKKAT Fatima Zahra Psychiatrie
Pr. SOUALHI Mouna Pneumo – Phtisiologie
Pr. TELLAL Saida* Biochimie
Pr. ZAHRAOUI Rachida Pneumo – Phtisiologie Octobre 2007
Pr. ABIDI Khalid Réanimation médicale Pr. ACHACHI Leila Pneumo phtisiologie Pr. ACHOUR Abdessamad* Chirurgie générale
Pr. AIT HOUSSA Mahdi* Chirurgie cardio vasculaire Pr. AMHAJJI Larbi* Traumatologie orthopédie
Pr. AMMAR Haddou ORL
Pr. AOUFI Sarra Parasitologie
Pr. BAITE Abdelouahed* Anesthésie réanimation Pr. BALOUCH Lhousaine* Biochimie-chimie Pr. BENZIANE Hamid* Pharmacie clinique Pr. BOUTIMZIANE Nourdine Ophtalmologie Pr. CHARKAOUI Naoual* Pharmacie galénique Pr. EHIRCHIOU Abdelkader* Chirurgie générale Pr. ELABSI Mohamed Chirurgie générale
Pr. EL BEKKALI Youssef* Chirurgie cardio vasculaire Pr. EL MOUSSAOUI Rachid Anesthésie réanimation Pr. EL OMARI Fatima Psychiatrie
Pr. GANA Rachid Neuro chirurgie
Pr. GHARIB Noureddine Chirurgie plastique et réparatrice Pr. HADADI Khalid* Radiothérapie
Pr. ICHOU Mohamed* Oncologie médicale Pr. ISMAILI Nadia Dermatologie
Pr. KEBDANI Tayeb Radiothérapie
Pr. LALAOUI SALIM Jaafar* Anesthésie réanimation Pr. LOUZI Lhoussain* Microbiologie
Pr. MADANI Naoufel Réanimation médicale
Pr. MAHI Mohamed* Radiologie
Pr. MARC Karima Pneumo phtisiologie
Pr. MASRAR Azlarab Hématologie biologique Pr. MOUSSAOUI Abdelmajid Anesthésier réanimation Pr. MOUTAJ Redouane * Parasitologie
Pr. MRABET Mustapha* Médecine préventive santé publique et hygiène
Pr. MRANI Saad* Virologie
Pr. OUZZIF Ez zohra* Biochimie-chimie Pr. RABHI Monsef* Médecine interne Pr. RADOUANE Bouchaib* Radiologie Pr. SEFFAR Myriame Microbiologie Pr. SEKHSOKH Yessine* Microbiologie Pr. SIFAT Hassan* Radiothérapie
Pr. TABERKANET Mustafa* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. TACHFOUTI Samira Ophtalmologie
Pr. TAJDINE Mohammed Tariq* Chirurgie générale
Pr. TANANE Mansour* Traumatologie orthopédie Pr. TLIGUI Houssain Parasitologie
Pr. TOUATI Zakia Cardiologie
Décembre 2008
Pr ZOUBIR Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr TAHIRI My El Hassan* Chirurgie Générale
PROFESSEURS AGREGES :
Mars 2009
Pr. ABOUZAHIR Ali* Médecine interne
Pr. AGDR Aomar* Pédiatre
Pr. AIT ALI Abdelmounaim* Chirurgie Générale Pr. AIT BENHADDOU El hachmia Neurologie
Pr. AKHADDAR Ali* Neuro-chirurgie
Pr. ALLALI Nazik Radiologie
Pr. AMAHZOUNE Brahim* Chirurgie Cardio-vasculaire Pr. AMINE Bouchra Rhumatologie
Pr. AZENDOUR Hicham* Anesthésie Réanimation Pr. BELYAMANI Lahcen* Anesthésie Réanimation
Pr. BJIJOU Younes Anatomie
Pr. BOUHSAIN Sanae* Biochimie-chimie
Pr. BOUI Mohammed* Dermatologie
Pr. BOUNAIM Ahmed* Chirurgie Générale
Pr. CHAKOUR Mohammed * Hématologie biologique
Pr. CHTATA Hassan Toufik* Chirurgie vasculaire périphérique Pr. DOGHMI Kamal* Hématologie clinique
Pr. EL MALKI Hadj Omar Chirurgie Générale Pr. EL OUENNASS Mostapha* Microbiologie Pr. ENNIBI Khalid* Médecine interne
Pr. FATHI Khalid Gynécologie obstétrique Pr. HASSIKOU Hasna * Rhumatologie
Pr. KABBAJ Nawal Gastro-entérologie
Pr. KABIRI Meryem Pédiatrie
Pr. KADI Said * Traumatologie orthopédique
Pr. KARBOUBI Lamya Pédiatrie
Pr. L’KASSIMI Hachemi* Microbiologie
Pr. LAMSAOURI Jamal* Chimie Thérapeutique Pr. MARMADE Lahcen Chirurgie Cardio-vasculaire
Pr. MESKINI Toufik Pédiatrie
Pr. MESSAOUDI Nezha * Hématologie biologique Pr. MSSROURI Rahal Chirurgie Générale
Pr. NASSAR Ittimade Radiologie
Pr. OUKERRAJ Latifa Cardiologie
Pr. RHORFI Ismail Abderrahmani * Pneumo-phtisiologie Pr. ZOUHAIR Said* Microbiologie Octobre 2010
Pr. ALILOU Mustapha Anesthésie réanimation Pr. AMEZIANE Taoufiq* Médecine interne Pr. BELAGUID Abdelaziz Physiologie
Pr. BOUAITY Brahim* ORL
Pr. CHADLI Mariama* Microbiologie
Pr. CHEMSI Mohamed* Médecine aéronautique Pr. CHERRADI Ghizlan Cardiologie
Pr. DAMI Abdellah* Biochimie chimie Pr. DARBI Abdellatif* Radiologie
Pr. DENDANE Mohammed Anouar Chirurgie pédiatrique
Pr. EL HAFIDI Naima Pédiatrie
Pr. EL KHARRAS Abdennasser* Radiologie
Pr. EL MAZOUZ Samir Chirurgie plastique et réparatrice
Pr. EL SAYEGH Hachem Urologie
Pr. ERRABIH Ikram Gastro entérologie Pr. LAMALMI Najat Anatomie pathologique Pr. LEZREK Mounir Ophtalmologie
Pr. MALIH Mohamed* Pédiatrie
Pr. MOSADIK Ahlam Anesthésie Réanimation Pr. MOUJAHID Mountassir* Chirurgie générale
Pr. RAISSOUNI Zakaria* Traumatologie Orthopédie Pr. ZOUAIDIA Fouad Anatomie pathologique Mai 2012
Pr. Abdelouahed AMRANI Chirurgie Pédiatrique Pr. ABOUELALAA Khalil* Anesthésie Réanimation Pr. Ahmed JAHID Anatomie Pathologique Pr. BELAIZI Mohamed* Psychiatrie
Pr. BENCHEBBA Drissi* Traumatologie Orthopédique Pr. DRISSI Mohamed* Anesthésie Réanimation Pr. EL KHATTABI Abdessadek* Médecine Interne Pr. EL OUAZZANI Hanane* Pneumophtisiologie Pr. MEHSSANI Jamal* Psychiatrie
Pr. Mouna EL ALAOUI MHAMDI Chirurgie Générale Pr. Mounir ER-RAJI Chirurgie Pédiatrique
Pr. RAISSOUNI Maha* Cardiologie
ENSEIGNANTS SCIENTIFIQUES PROFESSEURS
Pr. ABOUDRAR Saadia Physiologie Pr. ALAMI OUHABI Naima Biochimie
Pr. ALAOUI KATIM Pharmacologie
Pr. ALAOUI SLIMANI Lalla Naïma Histologie-Embryologie
Pr. ANSAR M’hammed Chimie Organique et Pharmacie Chimique Pr. BOUHOUCHE Ahmed Génétique Humaine
Pr. BOUKLOUZE Abdelaziz Applications Pharmaceutiques Pr. BOURJOUANE Mohamed Microbiologie
Pr. CHAHED OUAZZANI Lalla Chadia Biochimie
Pr. DAKKA Taoufiq Physiologie
Pr. DRAOUI Mustapha Chimie Analytique Pr. EL GUESSABI Lahcen Pharmacognosie Pr. ETTAIB Abdelkader Zootechnie Pr. FAOUZI Moulay El Abbes Pharmacologie
Pr. HAMZAOUI Laila Biophysique
Pr. HMAMOUCHI Mohamed Chimie Organique Pr. IBRAHIMI Azeddine Biotechnologie Pr. KHANFRI Jamal Eddine Biologie
Pr. OULAD BOUYAHYA IDRISSI Med Chimie Organique
Pr. REDHA Ahlam Biochimie
Pr. TOUATI Driss Pharmacognosie
Pr. ZAHIDI Ahmed Pharmacologie
Pr. ZELLOU Amina Chimie Organique
Enseignants Militaires* Mise à jour le 02/05/2013
A la mémoire de ma mère
Bien que le chagrin et la peine de t’avoir perdue ne
disparaissent jamais, le souvenir de ton beau sourire et
l’amour infini et inconditionnel que tu répandais apaiseront un
peu ma cicatrice.
Grâce à toi maman, je suis aujourd’hui là, armé de
connaissance et d’humanité et prêt à affronter la vie.
J’espère que tu es fier de moi maman…
J’aurai aimé que tu sois à mes côtés ce jour…
Mais le destin en a décidé autrement…
Je t’aime…
A mon père
Merci papa d’avoir toujours été l’idéal pour moi, merci de
m’avoir donné la passion de la pharmacie.
Merci pour ton intérêt constant envers mes projets et
merci pour les principes et les valeurs que tu m’as transmis et
l’amour infini que tu m’as donné.
A l’amour de ma vie
Ibstissam : tu as été, tu es, et tu seras toujours la
lumière et la passion dans ma vie.
Merci d’être là, à mes cotés, à me soutenir, à
m’encourager.
Merci pour ta patience et ta compréhension dans les
moments les plus difficiles de ma vie.
A mon frère Mohcine et à mes sœurs Fatimazahra,
Assia et Soukaina
Aucune dédicace ne pourrait traduire ma gratitude et ma
profonde reconnaissance et mon amour.
Je vous dédie ce travail comme témoignage de mon respect
et mon amour éternel.
A mes très chers amis
Vous trouverez ici l’expression de mes sentiments les plus
sincères.
Avec tout mon amour, je vous souhaite un avenir
souriant.
A tous ceux qui ont contribué de près ou de loin à
l’élaboration de ce travail.
A toute la famille Kihel et Hamman
J’ai beaucoup de chance de vous avoir à mes cotés, et je
vous souhaite beaucoup de bonheur et de réussite.
Veuillez retrouver en ce travail l’expression de mon
amour, ma gratitude et mon grand attachement.
A tous ceux qui me sont très chers
et que j ai omis de citer
A toutes les personnes malades et qui souffrent
Que Dieu vous garde et vous accorde des jours
A notre maître et Président de thèse
MR M. ZOUHDI
Professeur de MICROBILOGIE
Nous vous remercions pour le grand honneur que vous
nous faites en acceptant de présider cette thèse.
Votre compétence, votre dynamisme, ainsi que vos
qualités humaines et professionnelles exemplaires ont toujours
suscité notre admiration.
Qu’il soit permis, cher maître, de vous exprimer notre
sincère reconnaissance, notre profond respect et notre plus
grande estime.
A notre maître et rapporteur de thèse
Mme S. TELLAL
Professeur de BIOCHIMIE
Vous nous avez fait l’honneur de bien vouloir superviser
ce travail et nous tenons à vous exprimer nos plus vifs
remerciements, tout en espérant être à la hauteur de vos
attentes.
Veuillez trouver ici, cher maître, le témoignage de notre
profonde et sincère reconnaissance.
A notre maître et juge de thèse
Mme. S. EL HAMZAOUI
Professeur DE MICROBIOLOGIE
C’est pour nous un immense plaisir de vous voir siéger
parmi le jury de notre thèse. Nous avons toujours été
impressionnés par vos qualités humaines et professionnelles.
Veuillez agréer, cher maître, nos dévouements et notre
éternelle reconnaissance.
A notre maître et juge de thèse
Mr. A. LAATIRIS
Professeur de PHARMACIE GALENIQUE
Permettez nous de vous remercier pour avoir si gentiment
accepté de faire partie de nos juges.
En dehors de vos connaissances claires et précises, dont
nous avons bénéficié, vos remarquables qualités humaines et
professionnelles méritent toute admiration et tout respect.
Veuillez trouver ici le témoignage respectueux de notre
reconnaissance et admiration.
Liste des figures
Figure 1 : Phase d’absorption d’un médicament administré par voie orale .. 8 Figure 2 : Représentation simplifiée de l’oxydation d’un médicament par le
cytochrome P450 ... 29 Figure 3 : Proportions relatives des médicaments utilisés en clinique et
métabolisés par chacune des principales isoenzymes P450 ... 32 Figure 4 : Implications physiologiques et physiopathologiques des
cytochromes P450 ... 33 Schéma 5: Action de l'enzyme de conversion dans les métabolismes de
l'angiotensine et de la bradykinine ... 84
Liste des tableaux
Tableau I : Médicaments ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques ... 23 Tableau II : Substrats des cytochromes P450 et de la glycoprotéine P (Pgp) ... 37 Tableau III : Inhibiteurs des cytochromes P450 et de la Glycoprotéine P ... 40 Tableau IV: Inducteurs des cytochromes P450 et de la Glycoprotéine P ... 48
INTRODUCTION ... 1 I.GENERALITES ... 3
1.Définition... 3 2.Classification des interactions médicamenteuses ... 4 2.1. Interactions d’ordre pharmacocinétique : ... 4 2.2. Interactions d’ordre pharmacodynamique: ... 5 2.3. Interactions galéniques ou incompatibilités physico-chimiques : ... 5 3.Niveaux de gravité des interactions médicamenteuses... 6
II.INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES ... 7
1.Rappel pharmacocinétique ... 7 2.Interactions médicamenteuses au niveau de l’absorption gastro-intestinale8 2.1. Diminution de l’absorption digestive d’un médicament par un autre . 9 2.1.1.Complexation ... 10 2.1.2.Modification du pH gastrique ... 12 2.1.3.Accélération excessive du transit intestinal... 13 2.1.4.Destruction de la flore intestinale et perturbation du cycle entéro-hépatique ... 15 2.2.Augmentation de l’absorption digestive d’un médicament par un autre ………..17
2.2.1. Accélération de la vidange gastrique ... 17 2.2.2. Ralentissement du péristaltisme intestinal... 19
3.Interactions médicamenteuses au niveau de la distribution ... 19 3.1.Généralités ... 19 3.2.Facteurs modifiant la distribution... 20 3.2.1.La liaison aux protéines plasmatiques ... 20 3.2.2.Facteurs tissulaires ... 24 3.3.Exemple d’interaction au cours de l’étape de distribution: ... 25 4.Interactions médicamenteuses au niveau de la métabolisation ... 27 1.1.Généralités ... 27 1.1.1.La phase I... 28 1.1.2.La Phase II : conjugaison... 30 1.2.Cytochromes P450 ... 31 1.2.1.Présentation des cytochromes ... 31 4.2.2.Rôles physiologiques des Cytochromes ... 32 4.2.3.Polymorphismes des cytochromes ... 33 4.2.4.Cytochromes P450 et interactions médicamenteuses ... 34 4.2.5.Conséquences cliniques de l’induction et l’inhibition enzymatiques ... 35 4.3.L’inhibition enzymatique ... 38 4.3.1.Mécanismes de l’inhibition enzymatique ... 38 4.3.2.Exemple d’interaction médicamenteuse illustrant l’inhibition enzymatique par compétition ... 41
4.3.3.Exemple d’interaction médicamenteuse illustrant l’inhibition enzymatique par un inhibiteur ... 43 4.3.4.Interactions médicaments et aliments: le pamplemousse ... 45 4.4.L’induction enzymatique ... 46 4.4.1.Mécanisme d’action de l’induction enzymatique ... 46 4.4.2.Répercussions de l’induction sur le métabolisme des médicaments ... 47 4.4.3.Exemples d’interactions médicamenteuses illustrant l’induction enzymatique ... 48 5.Interactions médicamenteuses au niveau de l’étape d’élimination... 52 5.1. Généralités ... 52 5.1.1. Notion de clairance ... 53 5.1.2. Demi-vie d’un médicament ... 53 5.1.3. Elimination rénale ... 54 5.1.4. Elimination biliaire ... 55 5.1.5 Autres voies d’excrétion ... 55 5.2.Interactions médicamenteuses au cours de l’élimination rénale ... 55 5.2.1.Stade de la filtration glomérulaire ... 55 5.2.2.Stade de la sécrétion tubulaire ... 57 5.3.Interactions médicamenteuses au cours de l’élimination hépatique ... 62 6.Interactions pharmacocinétiques et glycoprotéine P ... 64 6.1.Exemple illustrant l’inhibition de la glycoprotéine P ... 66
6.2.Exemple illustrant l’induction de la glycoprotéine P ... 68 III.INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES ... 70 1.Généralités ... 70 2.Synergie ... 71 2.1.Synergie additive ... 71 2.2.Synergie partielle ... 73 2.3.Synergie potentialisatrice ... 75 3.Potentialisation ... 77 4.Antagonisme... 79 4.1.Antagonisme compétitif ... 79 4.2.Antagonisme non compétitif... 82 5.Récapitulatif de quelques associations formellement contre-indiquées .... 86 5.1.Interactions pharmacocinétiques ... 86 5.2.Interactions pharmacocinétiques : ... 87
IV.RISQUES ET CONDUITES A TENIR ... 88
1. Interactions médicamenteuses et manifestations cliniques ... 88 1.1.Impact clinique des interactions médicamenteuses ... 88 1.2.Interactions médicamenteuses et variabilité intra / inter – individuelle ... 89 1.3.Facteurs de risque d’interactions médicamenteuses... 90 1.3.1.Facteurs liés au médicament ... 90 1.3.2.Facteurs liés aux individus ... 91
2.Prévision et détection des interactions médicamenteuses ... 92 2.1.Prévision des interactions médicamenteuses ... 92 2.2.Outils de détection des interactions médicamenteuse ... 93 2.2.1.Sources documentaires ... 94 2.2.2.Systèmes informatisés... 95 2.3.Intérêt et limites des systèmes informatisés ... 96 3.Conduite à tenir devant une interaction médicamenteuse ... 97 3.1.Attitudes thérapeutiques que peut proposer le pharmacien au prescripteur après analyse d’une interaction médicamenteuse ... 98 3.1.1.Suppression de l’interaction: non utilisation de l’association ... 98 3.1.2.Modalités particulières d’emploi du/des médicament(s) ... 99 3.2.Cas particulier des interactions pharmacocinétiques au cours de l’étape de métabolisme ... 100
CONCLUSION ... 101 RESUME
De nos jours où l’espérance de vie croît avec un nombre croissant de patients traités, une bonne compréhension des interactions médicamenteuses est devenue essentielle à la pratique de la médecine et de la pharmacologie.
Les interactions médicamenteuses constituent une source majeure d’échecs thérapeutiques, d’inobservance ou d’accidents potentiellement graves pouvant mettre en jeu le pronostic vital, particulièrement dans les situations de polymédications dangereuses, qui sont souvent responsables de nombreuses manifestations indésirables, dont certaines peuvent être graves et parfois létales. Ces interactions seraient responsables de 0.6% des hospitalisations et de 4.8% chez les personnes âgés [1]. Une étude rétrospective nord-américaine permet d’évaluer la prévalence des interactions médicamenteuses. Leur fréquence est estimée à 2% des événements médicamenteux entraînant un handicap pour le patient [2].
Le pharmacien d’officine a un rôle de conseils incontournable à jouer, tant sur la prévention de ces interactions médicamenteuses par analyse de l’ordonnance et questionnement à chaque fois que cela sera nécessaire sur l’environnement du patient, que sur leurs détections après manifestation d’un effet indésirable révélateur.
Devant ces responsabilités qu’engage le pharmacien au quotidien, il nous a semblé utile de récapituler les principales interactions médicamenteuses en précisant le degré de contrainte, la nature des risques qu’elles engendrent et la conduite à tenir.
I. GENERALITES 1. Définition
On parle d’interaction médicamenteuse quand l’action d’un médicament dans l’organisme est modifiée par un autre médicament. Cette modification peut être recherchée pour favoriser les effets thérapeutiques, mais elle est aussi, dans bien des cas, hasardeuse et entraine une diminution de l’efficacité du traitement voire l’apparition d’effets indésirables. Certaines interactions médicamenteuses ont des conséquences cliniques graves, d’autres n’ont que des effets sans critère de gravité et/ou sont parfois asymptomatiques.
L’origine de l’interaction peut être d’ordre pharmacocinétique, pharmacodynamique ou bien même les deux à la fois. Quel que soit le mécanisme entrant en jeu, les conséquences peuvent être de trois types : [4]
- Antagonisme : l’effet du médicament A est diminué ou supprimé sous l’effet du médicament B ou réciproquement.
- Synergie : les effets des deux médicaments s’ajoutent totalement ou partiellement.
- Potentialisation : l’effet du médicament A est augmenté sous l’effet du médicament B de telle manière que la somme des effets des deux médicaments soit nettement supérieure à leur simple addition.
En vue d’adopter des attitudes pratiques simples qui minimisent le risque d’interactions délétères, des données de base doivent être connues par le pharmacien d’officine.
2. Classification des interactions médicamenteuses
La classification des interactions médicamenteuses est établie en fonction du mécanisme d’action. On distinguera donc : [4]
- les interactions pharmacocinétiques (effet de l’organisme sur le médicament)
- les interactions pharmacodynamiques (effet du médicament sur les organes cibles)
- les interactions galéniques ou incompatibilités physico-chimiques.
2.1. Interactions d’ordre pharmacocinétique :
Les interactions médicamenteuses de type pharmacocinétique sont définies par la modification du sort d’un médicament dans l’organisme (absorption, métabolisation, distribution, élimination) par un médicament associé. Les interactions pharmacocinétiques se traduisent par une augmentation ou une diminution des concentrations plasmatiques du médicament. Ces modifications sont d’importance variable mais peuvent conduire dans les situations extrêmes à une contre-indication d’association. En termes de mécanismes, les interactions cinétiques mettent principalement en jeu les enzymes impliquées dans le métabolisme du médicament, les transporteurs qui déterminent le passage transcellulaire et les récepteurs nucléaires qui contrôlent l’expression des enzymes et des transporteurs. L’augmentation des concentrations plasmatiques d’un médicament est liée à l’inhibition d’activité enzymatique et/ou de transport membranaire par un médicament associé qualifié d’inhibiteur. La diminution des concentrations plasmatiques reflète l’activation de récepteurs nucléaires par un médicament inducteur entraînant l’augmentation de l’expression des enzymes
métaboliques et des transporteurs. Le processus d’inhibition est rapide (24– 48heures) alors que le processus d’induction est progressif (sept à dix jours pour obtenir l’effet maximal). Certains médicaments (ritonavir, rifampicine) sont à la fois inducteurs et inhibiteurs et peuvent conduire au cours du temps à des variations multiphasiques (augmentation, diminution des concentrations) du médicament associé [3].
2.2. Interactions d’ordre pharmacodynamique:
Une interaction pharmacodynamique est définie par une modification de la réponse pharmacologique. On assiste alors à une synergie, une potentialisation ou à un antagonisme de l’effet du médicament survenant à la suite d’une action directe ou indirecte au niveau des sites d’actions spécifiques, sans modification concomitante des concentrations plasmatiques des produits en cause. Les interactions d’ordre pharmacodynamique sont plus ou moins communes aux substances d’un même groupe thérapeutique. Elles concernent des médicaments ayant des propriétés pharmacodynamiques ou des effets indésirables communs, complémentaires, ou antagonistes vis-à-vis d’un même système physiologique. Ces interactions sont donc relativement prévisibles en fonction des connaissances des principaux effets des médicaments [5, 6].
2.3. Interactions galéniques ou incompatibilités physico-chimiques :
Le terme « incompatibilités physico-chimiques » désigne les réactions chimiques qui peuvent se présenter entre les médicaments in vitro, avant ou lors de leur administration au malade mais aussi entre un médicament et un solvant, un adjuvant (conservateur, tampon, stabilisateur…), un récipient ou un dispositif médical, contrairement au terme « interactions médicamenteuses » qui s’applique aux interférences médicamenteuses qui surviennent in vivo [8].
Types d’incompatibilités : [7]
Les incompatibilités physico-chimiques peuvent être de deux types :
- Physiques (visibles) : Il peut s’agir de la formation d’un précipité, de l’apparition d’une coalescence ou d’une coloration, d’un dégagement gazeux etc. La plupart de ces réactions résultent d’un changement de solubilité d’un produit ou d’une réaction acide-base.
- Chimiques (visibles ou invisibles) : Il s’agit par exemple de réactions d’oxydo-réductions, de changement de pH, de photoréactions, d’hydrolyse etc. Ce type d’incompatibilité peut entraîner la dégradation d’un produit caractérisée par une inactivation d’un principe actif ou la formation d’un composé toxique. Ces changements peuvent être visibles ou non.
Notre travail portera uniquement sur les interactions médicamenteuses à proprement parler.
3. Niveaux de gravité des interactions médicamenteuses
Les interactions médicamenteuses n’ont pas toutes la même dangerosité, leur degré de gravite est défini par quatre niveaux de contrainte : [10]
- La contre-indication : elle revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressée.
- L’association déconseillée : elle doit être le plus souvent évitée sauf après examen approfondi du rapport bénéfice / risque, et impose une surveillance étroite du patient.
- La précaution d’emploi : c'est le cas le plus fréquent. L'association est possible dès lors que sont respectées, notamment en début de traitement, les recommandations simples permettant d'éviter la survenue de l'interaction (adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG, etc.).
- A prendre en compte : le risque d'interaction médicamenteuse existe, et correspond le plus souvent à une addition d'effets indésirables ; aucune recommandation pratique ne peut être proposée. Il revient au médecin d'évaluer l'opportunité de l'association.
II. INTERACTIONS PHARMACOCINETIQUES 1. Rappel pharmacocinétique
Le cheminement d’un médicament dans l’organisme suit en général quatre phases : l’absorption, la distribution, la métabolisation et l’élimination.
En pharmacocinétique, le terme absorption a un sens large car il définit le trajet du médicament du site d’administration à la circulation générale. Par exemple, la phase d’absorption d’un médicament administré par voie orale correspond au franchissement de la barrière intestinale (« absorption » au sens littéral du terme) et au passage hépatique via la veine porte avant diffusion dans la circulation générale (Fig. 1). L’absorption d’un médicament est définie par la biodisponibilité absolue qui est le rapport des expositions obtenues après administration orale et intraveineuse. La biodisponibilité d’un médicament correspond à la fraction qui a rejoint la circulation générale (part disponible pour l’action thérapeutique). La perte éventuelle de médicament qui survient après le franchissement de la membrane intestinale en général par métabolisme dans les
entérocytes et dans les hépatocytes avant diffusion dans la circulation générale est appelé effet de premier passage [3].
Figure 1. Phase d’absorption d’un médicament administré par voie orale [3]
2. Interactions médicamenteuses au niveau de l’absorption gastro-intestinale :
L’absorption digestive d’un médicament est conditionnée par plusieurs facteurs tenant [9] :
A l’alimentation:
La prise alimentaire est susceptible de modifier la vitesse et/ou l’intensité de l’absorption de médicaments. Certains principes actifs sont mieux absorbés lorsqu’ils sont pris en dehors d’un repas alors que d’autres présentent une meilleure biodisponibilité lors d’une prise au cours d’un repas.
A l’organisme:
- Valeur du pH du milieu : pH acide gastrique / pH alcalin intestinal, - Ralentissement ou accélération de la vidange gastrique et/ou du
transit intestinal (causes physiologiques: grossesse, ou pathologiques: diarrhées, constipation, vomissements),
- Etat de la muqueuse intestinale (maladie cœliaque, etc.), - Puissance du débit sanguin mésentérique.
Au médicament lui-même. - Degré de liposolubilité,
- Caractère acide ou basique conditionnant le degré d’ionisation du médicament selon le pH du milieu,
- Concentration libre dans la lumière intestinale, - Poids moléculaire,
- Support galénique (forme à libération prolongée). A une association médicamenteuse
2.1. Diminution de l’absorption digestive d’un médicament par un autre :
Les interactions pharmacocinétiques concernant l’absorption conduisent à une modification de la biodisponibilité d’un médicament, soit par modification de la vitesse d’absorption, soit par modification de la quantité totale absorbée. Elles font intervenir différents mécanismes physico-chimiques [13] :
2.1.1. Complexation
Une substance active peut former avec un médicament co-administré, dans la lumière du tube digestif, un complexe de haut poids moléculaire, qui ne peut pas être résorbé au niveau intestinal et qui est éliminé dans les fèces.
Exemples d’interactions médicamenteuses illustrant la complexation :
a. DOXYCYCLINE / FER
La Doxycycline (DOXYMYCINE®) est un antibiotique de la famille des tétracyclines. Elle inhibe la synthèse protéique des bactéries et augmente l'excrétion sébacée. Elle possède aussi une action inflammatoire et anti-lipasique [11].
La doxycycline est utilisée dans le traitement de diverses maladies infectieuses, notamment respiratoires et génitales. Elle est également utilisée dans le traitement de l'acné [11].
Le Fer est un constituant essentiel de l'organisme, il est nécessaire à la formation de l'hémoglobine et aux processus d'oxydation des tissus vivants.
Sous forme de sulfate ferreux (TARDYFERON®), il est indiqué dans l’anémie par carence martiale et dans le traitement préventif de la carence martiale de la femme enceinte, lorsqu’un apport alimentaire suffisant en fer ne peut être assuré [11].
MECANISME DE L’INTERACTION
La prise simultanée de la Doxycycline et du fer, diminue fortement leur absorption dans la lumière intestinale. Un phénomène de chélation de la
Doxycycline par le fer se produit : formation des complexes insolubles non résorbés [12].
NIVEAU DE LA CONTRAINTE: Précaution d’emploi.
CONDUITE A TENIR
Prendre les sels de fer à distance de la Doxycycline (plus de 2 heures, si possible).
b. LEVOTHYROXINE / COLESTYRAMINE
La lévothyroxine (LEVOTHYROX®) est une hormone thyroïdienne. Elle est utilisée dans le traitement substitutif de l’hypothyroïdie ou en cas d’excès de TSH (Thyroid Stimulating Hormone) [11].
La colestyramine (QUESTRAN®) est une résine échangeuse d’ions basiques destinée à fixer les acides biliaires sous forme d’un complexe insoluble, interrompant ainsi leur cycle entéro-hépatique et augmentant leur élimination fécale. La conversion du cholestérol en acides cholique et désoxycholique est intensifiée et le pool de cholestérol chute.
Elle est donc de ce fait indiquée dans l’hypercholestérolémie essentielle [11].
MECANISME DE L’INTERACTION
La colestyramine peut fixer dans l’intestin la lévothyroxine lorsque leur administration est concomitante. Ainsi, elle réduit l’absorption intestinale de cette hormone et par conséquent, elle diminue sa biodisponibilité et donc son activité.
NIVEAU DE L’INTERACTION: Précaution d’emploi.
CONDUITE A TENIR
Il faut prendre le médicament à distance de la colestyramine : 1 à 2 heures avant ou 4 heures après.
Remarque : ce type d’interaction peut parfois être bénéfique. En effet, il arrive de recourir à la colestyramine lors d’une intoxication à la warfarine [14] ou à la digoxine [15].
2.1.2. Modification du pH gastrique
Un médicament qui entraine une modification de l’acidité intragastrique est susceptible de réduire la résorption des substances actives dont l'absorption est dépendante du pH [16].
Exemple d’interaction médicamenteuse illustrant la modification du pH gastrique :
OMEPRAZOLE / NELFINAVIR
L’Oméprazole (MOPRAL®) est un antisécrétoire gastrique, inhibiteur de la pompe à protons. Il réduit la sécrétion chlorhydrique en agissant sur la pompe H+/K+ ATPase de la cellule pariétale gastrique.
Il est indiqué dans le traitement du reflux gastroœsophagien et de l’œsophagite, dans la prévention et le traitement des ulcères gastroduodénaux associés à la prise d'AINS chez les patients à risque ou en cas d'infection par Helicobacter pylori (association à une antibiothérapie) et dans le traitement du syndrome de Zollinger-Ellison [11].
Le Nelfinavir (VIRACEPT®) est un antirétroviral, inhibiteurs de protéase du VIH-1 (Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1). Il est indiqué, en association avec d'autres antirétroviraux, dans le traitement de l'infection par le VIH-1 chez l'adulte, l’adolescent et l’enfant de 3 ans et plus [11].
MECANISME DE L’INTERACTION
L'administration concomitante d'oméprazole (40 mg une fois par jour) a entraîné une diminution de l'exposition moyenne au nelfinavir de 40 % et une diminution de l'exposition moyenne de son métabolite actif M8 de 75-90 % [17].
La concentration plasmatique du nelfinavir diminue en cas de co-administration avec l'oméprazole. Ce dernier entraine une alcalinisation au niveau de l’estomac, ce qui provoque une diminution de l’absorption gastrique du nelfinavir, qui est pH dépendante.
NIVEAU DE LA CONTRAINTE: Association contre-indiquée.
CONDUITE A TENIR
Association contre-indiquée, ne nécessite pas d’adaptation posologique. Il faut veiller à informer les patients séropositifs de la contre-indication et du risque d’échec thérapeutique lors de cette association médicamenteuse.
2.1.3. Accélération excessive du transit intestinal
Un médicament qui accélère le transit intestinal peut réduire la résorption des autres médicaments, en particulier ceux à délitement entérique ralenti [18].
Exemple d’interaction médicamenteuse illustrant l’accélération excessive du transit intestinal:
LACTULOSE / ACENOCOUMAROL
Le lactulose (DUPHALAC®) est un laxatif qui augmente l'hydratation et le volume du contenu colique par effet osmotique. De plus, dans le côlon, la transformation du lactulose en acides organiques abaisse le pH du contenu colique, entraînant ainsi la réduction de l'absorption d'ammoniac.
Duphalac® est indiqué dans le traitement symptomatique de la constipation et de l’encéphalopathie hépatique [11].
L’acénocoumarol (SINTROM®) est un anticoagulant coumarinique oral, il agit comme un antagoniste de la vitamine K. Cet antivitamine K (AVK) inhibe la synthèse hépatique de plusieurs facteurs de coagulation vitamine K-dépendants (facteurs II, VII, IX et X).
L’acénocoumarol est indiqué dans le traitement et la prévention des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires, ainsi que dans la prévention des complications thrombo-emboliques artérielles et veineuses, des cardiopathies emboligènes et dans l’infarctus du myocarde [11].
MECANISME DE L’INTERACTION
Le lactulose diminue la résorption des anticoagulants oraux par accélération du transit intestinal et diminution de leur temps de transit dans l’intestin.
Une étude a démontré que le seul laxatif qui pourrait augmenter significativement le risque hémorragique, en présence d’acénocoumarol, est le lactulose utilisé au long cours [19].
NIVEAU DE LA CONTRAINTE:
Cette association n’est pas mentionnée dans le Vidal. CONDUITE A TENIR
Il serait nécessaire de surveiller l’INR chez les patients traités par AVK et lactulose, en particulier chez les sujets âgés.
2.1.4. Destruction de la flore intestinale et perturbation du cycle entéro-hépatique
Les médicaments qui détruisent la flore intestinale peuvent entrainer la perturbation du cycle entéro-hépatique et de l’absorption d’autres médicaments [18].
Exemple d’interaction médicamenteuse illustrant la destruction de la flore intestinale et perturbation du cycle entéro-hépatique d’autres médicaments :
CEFALEXINE / ETHINYLESTRADIOL
La céfalexine (OREX®) est un antibiotique antibactérien de la famille des bêta-lactamines du groupe des céphalosporines de 1ère génération. Cet antibiotique bactéricide agit par inhibition de la synthèse de la paroi bactérienne.
Ses indications sont limitées aux infections dues aux germes sensibles lorsque ces infections autorisent une antibiothérapie orale et à l'exclusion des localisations méningées, notamment : [11]
les infections ORL : angines documentées à streptocoque A
bêta-hémolytique, sinusites, otites,
les infections respiratoires basses, les surinfections des bronchites aiguës,
les exacerbations des bronchites chroniques,
les pneumopathies communautaires chez des sujets : sans facteur de
risques, sans signe de gravité clinique, en l'absence d'argument faisant craindre une résistance de Streptococcus pneumoniae à la pénicilline, en l'absence d'argument évocateur d'une pneumopathie atypique,
les infections urinaires non compliquées, excepté les prostatites et
pyélonéphrites.
L’éthinylestradiol est un estrogène. Il a un effet trophique sur l'endomètre et une action antigonadotrope. Il est utilisé dans la prise en charge de : [11]
l’hypofertilité,
les préparations cervicales à certains examens gynécologiques. la contraception, en association à des progestatifs.
MECANISME DE L’INTERACTION
Un traitement prolongé par un antibiotique à large spectre, genre céfalexine, peut diminuer l’efficacité d’un contraceptif oral. En effet, l’éthinylestradiol est excrété dans la bile sous forme conjuguée inactive et non absorbable. Les enzymes de la flore intestinale déconjuguent les métabolites et libèrent l’éthinylestradiol pour qu’il soit réabsorbé par l’intestin grêle. Si l’antibiotique détruit la flore intestinale responsable de la déconjugaison de ces métabolites, le cycle entéro-hépatique de l’éthynylestradiol se perturbe, et par conséquent sa concentration plasmatique peut diminuer [21].
NIVEAU DE LA CONTRAINTE:
Cette association n’est pas mentionnée dans le Vidal. CONDUITE A TENIR
Faire attention si apparition de diarrhées chez une femme sous estroprogestatif.
2.2. Augmentation de l’absorption digestive d’un médicament par un autre
2.2.1. Accélération de la vidange gastrique
Un médicament qui accélère la vidange gastrique, peut entrainer une accélération de la résorption d’un autre médicament associé [16, 18].
Exemple d’interaction médicamenteuse illustrant l’accélération de la vidange gastrique :
METOCLOPRAMIDE / DIAZEPAM
Le métoclopramide (PRIMPERAN®) est un antiémétique, accélérateur de la motricité digestive. Il inhibe les centres nerveux de la nausée situés dans le cerveau et accélère la vidange de l'estomac dans le duodénum.
Il est utilisé chez l'adulte, à partir de 18 ans, dans le traitement des nausées et des vomissements, y compris les nausées et vomissements retardés provoqués par une chimiothérapie anticancéreuse [11].
Le diazépam (VALIUM®) appartient à la classe des 1-4 benzodiazépines et a une activité pharmacodynamique qualitativement semblable à celle des autres composés de cette classe :
- anxiolytique, - sédative, - hypnotique,
- anticonvulsivante, - amnésiante.
Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe "récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA", également appelés BZ1 et BZ2 et modulant l'ouverture du canal chlore.
Le valium® est indiqué dans : [11]
Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou
invalidantes.
Prévention et traitement du delirium tremens et des autres
manifestations du sevrage alcoolique.
Chez l'enfant : dans la Prévention des convulsions fébriles à l'occasion
d'une fièvre lorsque la prévention est jugée nécessaire ou en présence de facteurs de risque de récidive.
MECANISME DE L’INTERACTION
Majoration transitoire de l'effet sédatif du diazépam par augmentation de sa vitesse d'absorption induite par le métoclopramide [21].
NIVEAU DE LA CONTRAINTE: Association à prendre en compte.
CONDUITE A TENIR
Cette association peut altérer la vigilance. Il faut avertir les patients de l'augmentation du risque en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.
2.2.2. Ralentissement du péristaltisme intestinal
Un médicament qui ralenti le transit intestinal, peut entrainer une augmentation de la résorption d’un médicament co-prescrit par augmentation du temps de contact de ce médicament avec la muqueuse digestive.
Parmi les médicaments qui diminuent le péristaltisme intestinal on trouve : les opiacés (lopéramide, codéine, tramadol, etc.) ;
les antispasmodiques et les bronchodilatateurs anticholinergiques ; les antitussifs atropiniques ;
les antidépresseurs imipraminiques ; les neuroleptiques phénothiaziniques ; les antihistaminiques H1…
3. Interactions médicamenteuses au niveau de la distribution 3.1. Généralités
La distribution correspond au processus de répartition du médicament dans l’ensemble des tissus et organes.
Pour diffuser dans les différents tissus, le médicament doit passer les membranes plasmiques. La diffusion tissulaire dépend de la capacité du
médicament à franchir les membranes et d’autres facteurs qui seront analysés dans ce paragraphe.
La diffusion et la répartition des médicaments dans l’ensemble des tissus s’expriment par le volume de distribution (Vd). C’est le volume apparent dans lequel semble se répartir la totalité de la dose de médicament pour que sa concentration plasmatique soit égale à celle des tissus. Il définit l’importance de la distribution dans les tissus.
Plus le volume de distribution est grand plus le médicament a un fort tropisme tissulaire. Inversement, un volume de distribution faible signifie une diffusion et une fixation limitées du médicament, qui est retenu dans le sang [20].
3.2. Facteurs modifiant la distribution
3.2.1. La liaison aux protéines plasmatiques
Certaines protéines plasmatiques possèdent la propriété de fixer des substances endogènes mais également les produits exogènes comme les médicaments. Il en résulte la formation d’un complexe [protéine – médicament] menant à la distinction du médicament sous une forme libre et sous forme liée [9] :
Forme libre
C’est la forme où se trouve le principe actif à l’état dissous dans le plasma. Cette fraction de médicament est la seule active. Elle diffuse facilement du sang vers les tissus où elle exerce l’action pharmacologique.
Forme liée
C’est la partie fixé aux protéines plasmatiques. La fraction liée est inactive car le complexe [médicament-protéine] a un poids moléculaire tel qu’il ne peut pas diffuser dans les tissus et retient le médicament dans le compartiment sanguin.
Cette fraction liée se comporte comme une réserve qui permettra de renouveler la fraction libre du principe actif. En effet les deux formes sont en équilibre l’une avec l’autre : au fur et à mesure que la fraction libre atteint son site, une partie de la fraction liée est libérée.
Différentes protéines plasmatiques sont impliquées dans la fixation des médicaments :
L’albumine
L’α1 glycoprotéine ou orosomucoïde Les lipoprotéines
Les γ globulines
L’albumine et l’α1 glycoprotéine sont les deux principales protéines impliquées dans la fixation des médicaments [22].
La fixation aux protéines plasmatiques dépend des caractéristiques acido-basiques des médicaments. Ainsi, l’albumine lie d’une manière prépondérante, à des sites spécifiques, les médicaments acides. Ces sites sont peu nombreux, d’où possibilité d’interactions médicamenteuses. L’α1 glycoprotéine fixe essentiellement les médicaments basique mais avec moins de spécificité, et un
plus grand nombre de sites, ce qui diminue le risque d’interaction. Quant aux lipoprotéines, elles lient uniquement les médicaments lipophiles [22].
Modification de la liaison aux protéines plasmatiques :
Certains médicaments peuvent déplacer, par phénomène de compétition, d’autres médicaments de leur liaison aux protéines plasmatiques, augmentant ainsi la quantité de leur forme libre et donc leur activité. La modification de la liaison aux protéines plasmatiques ne peut avoir lieu qu’entre médicaments possédant le même site de fixation à des degrés d’affinités élevés [23].
Le tableau I présente les médicaments ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques :
Tableau I : Médicaments ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques [11] DCI Classe thérapeutique Pourcentage de fixation Phénylbutazone Anti-inflammatoire non stéroïdien 98-99 % Glibenclamide Glimépiride Glipizide Gliclazide Sulfamides hypoglycémiants 99 % 99 % 98-99 % 94 % Fénofibrate Fibrate 99 % Warfarine Acénocoumarol Fluindione Antivitamines K 97 % 97 % 97 % Furosémide Diurétique 96-98 % Midazolam Hypnotique 98 % Diazépam Chlordiazépoxide Anxiolytiques 95-98 % 97 % Prazosine Alpha-1-bloquant 97 % Nifédipine Inhibiteur calcique 90-95 % Acide valproïque Antiépileptique 93 % Acide salicylique Salicylé 90 % Miconazole Antifongique 90 % Ciclosporine Immunosuppresseur 90 %
3.2.2. Facteurs tissulaires
- Le débit sanguin local :
L’irrigation des tissus est un facteur limitant de la distribution tissulaire des médicaments. Celle-ci est proportionnelle à l’importance de ces débits locaux. Les tissus les plus vascularisés comme le cœur, le rein, le foie, le poumon, les glandes endocrines, reçoivent rapidement une grande quantité de médicaments mais ceux-ci sont également rapidement éliminés en raison du débit sanguin élevé [22].
Le tissu adipeux est peu vascularisé, tout comme les os, les phanères, les dents, les ligaments. Par conséquent, ils représentent un lieu de stockage avec la possibilité d’atteindre, dans ces tissus, des concentrations toxiques si le médicament est utilisé au long cours [22].
- La notion de « barrière » :
Certains organes disposent de structures propres qui limitent la diffusion des médicaments (par exemple la barrière hématoencéphalique, la barrière foeto-placentaire).
- Le phénomène de redistribution :
Un des facteurs essentiels qui règlent la répartition entre le plasma et les tissus est le gradient de concentration. Pour certains médicaments liposolubles, la distribution tissulaire peut être si rapide et intense dans certains organes à fort débit sanguin, que l’on assiste à une inversion du gradient de concentration avec des concentrations plus élevées dans le tissu que dans le plasma. Il en résulte une redistribution de ces médicaments vers le plasma.
- Le stockage par les tissus :
Certains tissus sont capables de fixer et de stocker de manière prolongée certaines substances, exemple des tétracyclines qui sont capables de fixer (chélater) du Ca2+ des dents et des os. Ceci peut altérer la formation des dents chez l’enfant car ces médicaments restent plusieurs semaines dans ces tissus [22].
3.3. Exemple d’interaction au cours de l’étape de distribution: ACENOCOUMAROL/PHENYLBUTAZONE
L’acénocoumarol (SINTROM®) est un anticoagulant coumarinique oral, il agit comme un antagoniste de la vitamine K. Cet antivitamine K (AVK) inhibe la synthèse hépatique de plusieurs facteurs de coagulation vitamine K-dépendants (facteurs II, VII, IX et X).
L’acénocoumarol est indiqué dans le traitement et la prévention des thromboses veineuses et des embolies pulmonaires, ainsi que dans la prévention des complications thrombo-emboliques artérielles et veineuses, des cardiopathies emboligènes et dans l’infarctus du myocarde [11].
Le pourcentage de fixation de l’acénocoumarol à l’albumine plasmatique est de 97% [11].
La phénylbutazone (BUTAZOLIDINE®), est un anti-inflammatoire non stéroïdien appartenant au groupe des pyrazolés. Ses indications sont limitées, chez l'adulte et l'enfant à partir de 15 ans, au : [11]
Traitement symptomatique de courte durée (moins de 7 jours) de poussées aiguës de :
