Interactions pharmacocinétiques et glycoprotéine P

La glycoprotéine P (Pgp) est un transporteur membranaire qui agit comme une pompe dans les membranes de certaines cellules en expulsant toutes sortes de substrats, dont des médicaments. La Pgp est localisée dans plusieurs tissus, tels que les intestins, les reins, le foie, le système immunitaire, au niveau de la barrière hémato-encéphalique et placentaire et possède une grande variabilité de substrats. Elle est sujette à des variations en fonction, d’une part de son polymorphisme génétique, mais également de son induction ou inhibition par des médicaments ou des xénobiotiques. Elle diminue l’absorption intestinale des médicaments substrats et augmente leur élimination hépatique et rénale. Elle

joue aussi un rôle dans leur distribution, comme au niveau de la barrière hématoméningée où elle s’oppose à leur diffusion dans le cerveau. Lorsque la glycoprotéine P est inhibée, les concentrations plasmatiques des médicaments substrats augmentent du fait d’une augmentation de l’absorption intestinale et d’une diminution de l’élimination rénale ou hépatique. Ceci peut conduire à un surdosage. On observera le phénomène inverse en cas d’induction enzymatique qui aboutira à une diminution des effets du médicament [59].

Parmi les principaux médicaments inhibiteurs de la glycoprotéine P, citons des anti-arythmiques (amiodarone, quinidine, verapamil), des antibiotiques (erythromycine, clarithromycine), des antidépresseurs (paroxétine, sertraline), des antifongiques azolés (itraconazole, kétoconazole), la ciclosporine, le ritonavir, etc. En présence d’un inducteur de la glycoprotéine P : millepertuis, rifampicine ou ritonavir, la concentration plasmatique d’un substrat du transporteur peut être diminuée, en raison d’une absorption intestinale réduite ou d’une clairance rénale ou hépatique augmentée. Il en résulte une diminution des effets du médicament substrat.

L’impact dépend de l’affinité du substrat pour ce transporteur, de la concentration et de la puissance de l’inhibiteur [34].

Remarque : de nombreux médicaments substrats de l’iso-enzyme CYP 3A4

6.1. Exemple illustrant l’inhibition de la glycoprotéine P : DIGOXINE/ AMIODARONE

La digoxine (DIGOXINE NATIVELLE^®) est un glucoside cardiotonique appartenant à la classe des digitaliques. Ses propriétés pharmacologiques sont: [41]

- Une augmentation de la contractilité myocardique (effet inotrope positif),

- Une diminution de la fréquence sinusale,

- Un alentissement de la conduction dans le noeud auriculo-ventriculaire, à l'origine du ralentissement des tachycardies supraventriculaires par réduction du nombre d'influx qui traversent le noeud auriculo-ventriculaire,

- Une augmentation de l'excitabilité de la fibre myocardique aux doses suprathérapeutiques.

Dans l'insuffisance cardiaque, l'augmentation du débit cardiaque est liée à l'effet inotrope et à des effets extracardiaques (diminution du tonus sympathique) conduisant à la réduction de la pré-charge et de la post-charge.

La digoxine est indiquée dans : [11] - L’insuffisance cardiaque,

- Les troubles du rythme supraventriculaire: ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire.

L'amiodarone (CORDARONE^®) est un médicament antiarythmique de classe III selon la classification de Vaughan-Williams. Il possède des propriétés qui rendent compte de son action anti-arythmique : [41]

- Ralentissement de la conduction et prolongement de la période réfractaire (effet homogène sur les cellules myocardiques),

- Effet chronotrope négatif sur les tissus nodaux, - Prolongation du potentiel d’action cardiaque. L’amiodarone est utilisé dans : [11]

 La prévention des récidives des:

- tachycardies ventriculaires menaçant le pronostic vital,

- tachycardies ventriculaires documentées symptomatiques et invalidantes,

- tachycardies supraventriculaires documentées lorsque la nécessité d'un traitement est établie en cas de résistance ou de contre-indication aux autres thérapeutiques,

- fibrillations ventriculaires.

 Le traitement des tachycardies supraventriculaires: Ralentissement ou réduction de la fibrillation auriculaire ou du flutter auriculaire.

MECANISME DE L’INTERACTION

L’amiodarone inhibe fortement l’activité de la Pgp. Associée à la digoxine, substrat de cette protéine, elle entrainera une augmentation de sa biodisponibilité par diminution de sa clairance [34, 41].

L’amiodarone orale augmente les concentrations sériques de la digoxine de 70 % en une journée, ce qui peut atteindre le niveau toxique et les signes de toxicité clinique s’ensuivent [60].

NIVEAU DE LA CONTRAINTE: Précaution d’emploi

CONDUITE A TENIR

Surveillance clinique et E.C.G. et éventuellement, adapter la posologie de la digoxine.

6.2. Exemple illustrant l’induction de la glycoprotéine P : RIVAROXABAN/ RIFAMPICINE

Le rivaroxaban (XARELTO^®) est un inhibiteur direct hautement sélectif du facteur Xa, doté d'une biodisponibilité par voie orale. L'inhibition du facteur Xa interrompt les voies intrinsèque et extrinsèque de la cascade de coagulation sanguine, inhibant ainsi la formation de thrombine et le développement du thrombus. Le rivaroxaban n'inhibe pas la thrombine (facteur II activé) et aucun effet sur les plaquettes n'a été démontré [41].

Ce médicament est indiqué dans la prévention des événements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients adultes bénéficiant d'une intervention chirurgicale programmée de la hanche ou du genou (prothèse totale de hanche ou du genou) [41].

La rifampicine (RIFAMPICINE PHARMA^®) est un antibiotique de la famille des rifamycines dont le mode d'action est la formation d'un complexe stable avec la RNA polymérase des bactéries [41].

La rifampicine est active sur de nombreux germes, mais son usage est habituellement réservé au traitement de la tuberculose, de la lèpre et de quelques autres maladies rares. Il est également utilisé dans une indication très particulière : la prévention ponctuelle des méningites à méningocoques [41].

MECANISME DE L’INTERACTION

D'après les études in vitro, le rivaroxaban est un substrat des protéines de transport glycoprotéine P et BCRP (breast cancer resistance protein, protéine de résistance au cancer du sein) [41]. La Pgp limite l’absorption du rivaroxaban à partir du tractus gastro-intéstinal, et favorise son élimination urinaire et biliaire.

La rifampicine étant un inducteur puissant de ce transporteur, il peut diminuer les concentrations plasmatiques de l’anticoagulant par réduction de son absorption intestinale et accélération de son élimination [34].

L’administration concomitante de rivaroxaban et de rifampicine, a entraîné une diminution d’environ 50 % de l’ASC moyenne du rivaroxaban, associée à une réduction de ses effets pharmacodynamiques [41].

NIVEAU DE LA CONTRAINTE: Précaution d’emploi

CONDUITE A TENIR

Une surveillance biologique nécessaire avec des tests spécifiques pour évaluer les concentrations circulaires du rivaroxaban en cas d’association avec la rifampicine.

III. INTERACTIONS PHARMACODYNAMIQUES