FLUCONAZOLE / GLIMEPIRIDE

Le fluconzaole (DIFLUCAN^®) est un agent antifongique systémique, apparenté à la famille des imidazolés, utilisable par voie orale et par voie injectable intraveineuse.

Le fluconazole agit en inhibant la biosynthèse de l'ergostérol d'origine fongique. Il est plus spécifique de la synthèse des stérols des champignons que de celle des stérols des mammifères [40].

Le fluconzaole est indiqué dans : [40]

 Les candidoses buccales et œsophagiennes. Il est également efficace pour traiter les candidoses profondes graves, y compris les candidoses urinaires, péritonéales et pulmonaires,

 La méningite cryptococcique,

 La prévention des récurrences de méningite cryptococcique chez les patients atteints du syndrome d'immunodéficience acquise (sida).

Le Glimépiride (AMAREL^®) est un sulfamide hypoglycémiant appartenant à la classe des sulfonylurées. Il est utilisé dans le diabète sucré non-insulino-dépendant. Il agit principalement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans pancréatiques. Comme les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la réponse de ces cellules au stimulus physiologique dû au glucose [41].

Ce médicament est indiqué dans le traitement du diabète sucré non insulino-dépendant (de type 2) chez l'adulte, lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants pour rétablir l'équilibre glycémique [11].

MECANISME DE L’INTERACTION

Le glimépiride est métabolisé par l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP2C9), sur la quelle le fluconazole exerce une forte inhibition [40].

Une hypoglycémie d’importance clinique peut être déclenchée par l’administration concomitante de fluconazole et de la glimépiride (ou d’un autre hypoglycémiant oral de la classe des sulfamides). Le DIFLUCAN^®, en inhibant la CYP2C9, inhibe le métabolisme de l’antidiabétique oral, augmente sa biodisponibilité, sa concentration plasmatique et son temps de demi-vie [41].

D'après les résultats d'une étude publiée d’interaction réalisée in-vivo, l'aire sous la courbe (AUC) du glimépiride est environ doublée en présence de fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9 [41].

NIVEAU DE LA CONTRAINTE:

CONDUITE A TENIR

Prévenir le patient du risque d'hypoglycémie, renforcer l'autosurveillance glycémique et adapter éventuellement la posologie du sulfamide pendant le traitement par le fluconazole.

4.3.4. Interactions médicaments et aliments: le pamplemousse

Le pamplemousse est un fruit riche en vitamine C, en potassium et en antioxydants. Toutefois, il contient également plusieurs substances qui agissent sur le métabolisme de nombreux médicaments et provoquent des effets indésirables graves.

Le jus de pamplemousse est le plus souvent en cause mais d’autres produits à base de pamplemousse sont aussi concernés : confiture, poudre, extraits, zeste, etc.

Des dizaines de médicaments sont concernés par ces interactions (immunosuppresseurs, statines, benzodiazépines, inhibiteurs calciques, indinavir, carbamazépine, etc.), avec une très grande variabilité entre les patients [49].

Diverses hypothèses ont été émises quant aux mécanismes de ces interactions, et font notamment intervenir l’inhibition d’enzymes. Certaines substances comme la bergamottine et la 6,7 dihydroxybergamottine, présentes dans le pamplemousse, inhibent le CYP3A4 provoquant une augmentation de la concentration sanguine de certains médicaments habituellement métabolisés par ces enzymes, et exposent à des surdoses et à des effets indésirables dose-dépendants (qui augmentent avec la dose administrée). Plus rarement, on

observe au contraire une diminution de la concentration sanguine des médicaments, et donc de l’efficacité [49].

Les rares observations publiées en détail font souvent état de troubles graves : rhabdomyolyse (destruction musculaire), insuffisance rénale aiguë, tremblements invalidants, chocs hémorragiques, avec parfois une évolution mortelle [49].

La gravité des quelques observations publiées est à elle seule une bonne raison de ne pas consommer du pamplemousse, notamment du jus de pamplemousse, au cours d’un traitement médicamenteux. Ceci est d’autant plus important quand la marge entre efficacité et dose toxique du médicament est étroite, ou quand le traitement expose à des effets indésirables graves dose-dépendants.

Il n’est pas exclu que d’autres jus, notamment le jus d’orange, exposent également à ces risques d’effets indésirables.

4.4. L’induction enzymatique

Les inducteurs enzymatiques accélèrent le métabolisme de certains médicaments en augmentant l’activité enzymatique, notamment de celle des cytochromes P450, soit en inhibant leurs dégradations (mécanisme mineur), soit en augmentant leurs expressions génétiques (mécanisme majeur) [42].

4.4.1. Mécanisme d’action de l’induction enzymatique :

L'induction de cytochromes P450, impliqués dans les biotransformations de certains médicaments, met en jeu une augmentation de la transcription d'un gène (ADN) en ARNm codant la synthèse de ces cytochromes. Le médicament ou le xénobiotique qui augmente la transcription agit à la manière des hormones à

effet sur des récepteurs nucléaires en faisant intervenir des facteurs transcriptionnels qui interagissent avec l’ADN. Un de ces facteurs est le PPAR (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). Les inducteurs enzymatiques ne sont généralement pas spécifiques d’une isoenzyme donnée, mais ils activent de très nombreux systèmes enzymatiques [27].

4.4.2. Répercussions de l’induction sur le métabolisme des médicaments :

Les conséquences de cette induction enzymatique relèvent le plus fréquemment d’une diminution de la concentration plasmatique du médicament associé ainsi que son efficacité.

L’induction enzymatique est un phénomène progressif, atteignant son maximum en 10 jours (parfois 2 à 3 semaines pour se développer totalement) et disparaissant progressivement dans le même laps de temps à l’arrêt de la substance inductrice [44]. Donc c’est un phénomène non immédiat et réversible.

Il est à souligner que certains inducteurs activent leur propre métabolisme. On parle alors d’ « auto-induction » [43].

Pour que l’induction se fasse, il faut que l’agent inducteur soit administré de manière chronique (il faut alors rechercher la prise d’un inducteur deux semaines avant l’apparition de celle-ci !) et que le médicament soit fortement métabolisé. Un médicament dont le pourcentage de métabolisation est faible, sera donc peu sensible à cet effet [45].

L’induction enzymatique est tout de même parfois utilisée pour ses conséquences bénéfiques. Ainsi par exemple, le phénobarbital a été utilisé dans le traitement des ictères à bilirubine non conjuguée, en raison de son rôle

inducteur sur la glucuronyltransferase, enzyme qui assure la conjugaison de la bilirubine [46, 47].

Les principaux inducteurs enzymatiques sont mentionnés dans le tableau IV :

Tableau IV: Inducteurs des cytochromes P450 et de la Glycoprotéine P [34]

4.4.3. Exemples d’interactions médicamenteuses illustrant l’induction enzymatique :