LIVELLI DI REGOLAZIONE DELLA PRESSIONE ARTERIOSA
1. La pressione arteriosa (PA) e’ direttamente proporzionale alla gittata cardiaca (GC) e alla resistenza vascolare periferica (RVP), determinata dalle arteriole precapillari
PA = GC x RVP
2. GC e RVP sono a loro volta sotto il controllo di - Riflessi posturali barorecettoriali
- Meccanismi di adattamento neuroumorali di origine renale
RIFLESSO POSTURALE BARORECETTORIALE
Sottende adattamenti fisiologici, legati a variazioni della postura (supina, seduta, eretta); fisiopatologici, legati a farmaci vasoattivi; patologici, legati a stati ipovolemici di varia natura.
LIVELLI DI INTERVENTO FARMACOLOGICO
1. Ridurre Na e acqua (diminuisce la volemia, quindi GC) : DIURETICI 2. Ridurre le resistenze precapillari, diminuire il tono venulare post-
capillare (aumenta la capacitanza), e diminuire la funzione di pompa cardiaca (sia GC che RVP) : SIMPATICOLITICI
3. Riduzione diretta delle resistenze precapillari ed aumento della capacitanza : VASODILATATORI
4. Bloccare il sistema renina-angiotensina (diminuiscono volemia/GC e tono precapillare(RVP) : ACE INIBITORI, ANTAGONISTI
RECETTORI x ANGIOTENSINA
LIVELLI DI INTERVENTO FARMACOLOGICO
1. CENTRALE
“SIMPATICOLITICI CENTRALI”
Agiscono sui meccanismi di relay del riflesso barorecettoriale
Riducono le resistenze periferiche
riduzione RVP
Deprimono la funzione cardiaca
Aumentano accumulo di sangue nei vasi di capacitanza
riduzione GC
Clonidina
1. ‘E un derivato 2-imidazolinico (come anche guanabenz e guanfacina) . Somministrata per via endovenosa provoca inizialmente una risposta ipertensiva, mediata da costrizione -2b-dipendente. A questo livello la clonidina e’ in realta’ un agonista parziale, giacche’ inibisce gli effetti pressori di altri agonisti.
“SIMPATICOLITICI CENTRALI”
4-5. PERIFERICO
“ANTAGONISTI DEI RECETTORI ADRENERGICI”
Recettori cardiaci
α
Recettori vasaliATENOLOLO BETAXOLOLO
Ma il metabolita attivo ha lunga emivita
β
- B l o c c a n t i n o n s e l e t t i v iPindololo (β
1 = β 2 ) , a c e b u t o l o l o ( β 1 > > > β 2 )Caratterizzati da simultanea attivita’
simpaticomimetica intrinseca (ISA).
Rispetto agli altri -bloccanti, questi si caratterizzano per una minore diminuzione della frequenza o della gittata cardiaca.
Bloccanti-agonisti misti
Labetalolo
Si rende utile per il suo rapporto :
blocco di 3:1 e simultanea azione 2 agonista che consente di minimizzare vasocostrizione- tachicardia e promuovere vasodilatazione nelle emergenze ipertensive (feocromocitoma; cocaina;
ecc).
LIVELLI DI INTERVENTO FARMACOLOGICO
1. Ridurre Na e acqua (diminuisce la volemia, quindi GC) : DIURETICI 2. Ridurre le resistenze precapillari, diminuire il tono venulare post-
capillare (aumenta la capacitanza), e diminuire la funzione di pompa cardiaca (sia GC che RVP) : SIMPATICOLITICI
3. Riduzione diretta delle resistenze precapillari ed aumento della capacitanza : VASODILATATORI
4. Bloccare il sistema renina-angiotensina (diminuiscono volemia/GC e tono precapillare(RVP) : ACE INIBITORI, ANTAGONISTI
RECETTORI x ANGIOTENSINA
FEGATO
Il capostipite e’ rappresentato dal captopril. L’ enalapril e’ un pro -drug che per scissione idrolitica libera enalaprilato, con effetti simili al captopril. Altri farmaci di questo gruppo comprendono lisinopril (un derivato lisinico dell’ enalapril) nonche’
composti a lunga durata d’ azione come quinapril, fosinopril, benazepril e ramipril (tutti pro-drug come l’ enalapril).
Bloccano la for mazione di angiotensina II da angiotensina I. Cosi’ facendo, gli ACE inibitori rimuovono anche il feed -back negtivo sul rilascio di renina aumentando la reninemia nonche’ i livelli circolanti di angiotensina I. Poiche’ la conversione di quest’
ultima ad an giotensina II rimane bloccata dagli ACE inibitori, una certa quota verra’
trasformata in angiotensina III (ad opera di endopeptidasi). Il contributo di questo pathway alternativo agli effetti farmacologici degli ACE inibitori e’ tuttora sconosciuto.
La risposta agli ACE inibitori e’ generalmente buona indipendentemente dai livelli iniziali di renina e dai pur notevoli aumenti compensatori di renina e angiotensina I. Quindi,
l’ impiego di questi farmaci non e’ condizionato dalla possibilita’ di determinare i livelli plasmatici della renina prima e durante il trattamento.
TOSSE
RAZIONALE PER UNA DOPPIA ASSOCIAZIONE
ACE INIBITORI-SARTANI
“DIURETICI” www.slidetube.it
“DIURETICI”
TIAZIDI
Inibiscono il riassorbimento di NaCl a livello del sito luminale delle cellule del tubulo contorto distale (circa il 10-15% dello NaCl presente nel filtrato).
Natriuresi terapeutica
Inibendo il riassorbimento di Na a livello del tubulo distale si diminuisce [Na]i e questo attiva uno scambiatore Na/Ca basolaterale per cui il Na passa dall’ interstizio-sangue nella cellula mentre il Ca fa il passaggio inverso.
Prevenzione della nefrolitiasi associata a stati ipercalcemici (iperparatidoismo, carcinosi, ecc).
Diminuendo il riassorbimento di NaCl a livello del tubulo distale si accentua lo scambio tra Na vs H e K a livello del tubulo collettore. Quindi si avra’ perdita di H e K, con relativa insorgenza di
alcalosi ipokaliemica
“DIURETICI”
“DIURETICI”
TIAZIDI
Inibiscono il riassorbimento di NaCl a livello del sito luminale delle cellule del tubulo contorto distale (circa il 10-15% dello NaCl presente nel filtrato).
Natriuresi terapeutica
Inibendo il riassorbimento di Na a livello del tubulo distale si diminuisce [Na]i e questo attiva uno scambiatore Na/Ca basolaterale per cui il Na passa dall’ interstizio-sangue nella cellula mentre il Ca fa il passaggio inverso.
Prevenzione della nefrolitiasi associata a stati ipercalcemici (iperparatidoismo, carcinosi, ecc).
Diminuendo il riassorbimento di NaCl a livello del tubulo distale si accentua lo scambio tra Na vs H e K a livello del tubulo collettore. Quindi si avra’ perdita di H e K, con relativa insorgenza di
alcalosi ipokaliemica
Iperincrezione di ADH [da cui sete/assunzione di acqua/ riassorbimento di acqua a livello di collettore/diluizione relativa del Na ematico]. Ne puo’ derivare
iponatriemia anche grave
(da compensare riducendo il diuretico e contraendo il consumo di acqua).
Altri effetti collaterali e tossici di comune osservazione
- Le tiazidi riducono la secrezione di insulina (probabilmente attraverso l’ ipopotassiemia) e l’
utilizzazione periferica di glucosio, mentre aumentano la glicogenolisi. Quindi, potra’ aversi iperglicemia, soprattutto in pazienti con (pre)-diabete, e ridotta responsivita’ a ipoglicemizzanti orali.
- Possono aumentare i livelli ematici di acido urico inibendone l’ eliminazione tubulare
DIURETICI DELL’ ANSA
Furosemide ed acido etacrinico
Agiscono bloccando il sito per il Cl del cotrasportatore Na/K/2Cl del tratto ascendente dell’ ansa di Henle.
Hanno azione rapida (pochi minuti) e breve (2-3 ore), con la possibile eccezione della torsemide [caratterizzata da emivita e durata d’ azione relativamente piu’ lunghe].
I diuretici di questa classe agiscono a livello del tratto spesso ascendente dell’ ansa di Henle. Anche questo (come il tubulo distale tiazido-sensibile) e’ impermeabile all’ acqua ma assorbe una quantita’ di Na decisamente piu’ elevata (35-40% contro il 10-15%).
Per quanto riguarda il meccanismo molecolare, i diuretici dell’ ansa inibiscono un co-trasportatore Na/K/2Cl. Cosi’ facendo, si blocca un recircolo di K (che inizia con la Na-K ATPasi basolaterale, continua con una retrodiffusione di K, e contribuisce al mantenimento di un potenziale positivo che guida il riassorbimento paracellulare di Mg e Ca). Pertanto, i diuretici dell’ ansa aumentano
l’ eliminazione di Mg (che potenzia gli effetti tossici della digitale) e Ca (che pero’ puo’ essere riassorbito a livello di tubulo distale)
DIURETICI DELL’ ANSA
Furosemide ed acido etacrinico
Agiscono bloccando il sito per il Cl del cotrasportatore Na/K/2Cl del tratto ascendente dell’ ansa di Henle.
Hanno azione rapida (pochi minuti) e breve (2-3 ore), con la possibile eccezione della torsemide [caratterizzata da emivita e durata d’ azione relativamente piu’ lunghe].
I diuretici di questa classe agiscono a livello del tratto spesso ascendente dell’ ansa di Henle. Anche questo (come il tubulo distale tiazido-sensibile) e’ impermeabile all’ acqua ma assorbe una quantita’ di Na decisamente piu’ elevata (35-40% contro il 10-15%).
Per quanto riguarda il meccanismo molecolare, i diuretici dell’ ansa inibiscono un co-trasportatore Na/K/2Cl. Cosi’ facendo, si blocca un recircolo di K (che inizia con la Na-K ATPasi basolaterale, continua con una retrodiffusione di K, e contribuisce al mantenimento di un potenziale positivo che guida il riassorbimento paracellulare di Mg e Ca). Pertanto, i diuretici dell’ ansa aumentano
l’ eliminazione di Mg (che potenzia gli effetti tossici della digitale) e Ca (che pero’ puo’ essere riassorbito a livello di tubulo distale)
Quindi, le differenze tra tiazidi e furosemide ec. possono essere cosi’ sintetizzate:
Le tiazidi sono primariamente natriuretiche e secondariamente kaliuretiche (per meccanismi di scambio a livello di tubulo distale);
i diuretici dell’ ansa sono primariamente sia natriu- che kaliuretici.
Le tiazidi facilitano il riassorbimento di Ca; i diuretici dell’ ansa fanno perdere Mg e –solo in condizioni particolari (es. sotto infusione salina) - anche Ca.
I diuretici dell’ ansa hanno anche azioni importanti azioni emodinamiche di tipo regolatorio
- A livello renale la furosemide stimola la sintesi di PGs che possono stimolare la diuresi interferendo con l’ azione di ADH (PGE2) o inducendo vasodilatazione (PGI2). D’ altra parte, la furosemide puo’ stimolare il rilascio di renina inducendo iponatriemia a livello di recettore di macula densa.
- Diminuisce le resistenze polmonari e la pressione di riempimento ventricolare prima che si manifesti l’ effetto diuretico (cio’ lo rende un farmaco di prima scelta in caso di insufficienza cardiaca acuta con edema polmonare).
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